CIRHÓZA JAKO DŮSLEDEK METABOLICKÝCH ONEMOCNĚNÍ JATER

Rozměr: px

Začít zobrazení ze stránky:

Download "CIRHÓZA JAKO DŮSLEDEK METABOLICKÝCH ONEMOCNĚNÍ JATER"

Tereza Jiřina Matoušková
před 8 lety
Počet zobrazení:

1 CIRHÓZA JAKO DŮSLEDEK D METABOLICKÝCH ONEMOCNĚNÍ JATER Milan Jirsa Laboratoř Experimentální Hepatologie IKEM Ústav Klinické Biochemie a Laboratorní Diagnostiky UK 1.LF

2 Monogenní choroby jater dospělého věkuv Hereditární hemochromatóza Wilsonova choroba Deficit alfa1-antitrypsinu Jaterní postižení u cystické fibrózy Jaterní porfyrie Vrozené cholestatické syndromy Familiární cholelitiáza Vrozené žloutenky

Jaterní postižení u cystické fibrózy Jaterní porfyrie

3 WILSONOVA CHOROBA Autosomálně recesívně dědičný deficit ATPasy ATP7B1 Prevalence 1/ / Masívní depozice Cu v játrech, mozku, oku aj. Choroba je důsledkem toxického působení nahromaděné Cu Obsah Cu v játrech a pankreatu je zvýšen 5-30x Příčinou poškození tkání je: 1) disrupce mědí přeplněných lysosomů 2) peroxidace lipidů membrán buněčných organel 3) alterace funkce intracelulárních proteinů

Choroba je důsledkem toxického působení nahromaděné Cu Obsah Cu v játrech a pankreatu je zvýšen 5-30x

4 Průběh: 1. Asymptomatická fáze Klinické příznaky 2. Symptomatická fáze s manifestací v deceniu Klinické formy: 1. Neurologická 2. Jaterní: fulminantní selhání jater chronická aktivní hepatitida jaterní cirhóza 3. Psychiatrická: schizofrenie 4. Vzácné projevy: Coombs-negativní hemolytická anémie, Fanconiho sy, nefrolitiáza, kardiomyopatie, pankreatitida, hypotyreóza, amenorrhoea

Jaterní: fulminantní selhání jater chronická aktivní hepatitida jaterní cirhóza 3.

5 Oční příznaky Wilsonovy choroby Kayserův-Fleischerův prstenec Slunečnicová katarakta

6 Laboratorní hodnoty metabolismu mědi Vyšetření normální hodnoty Wilsonova nemoc S-celková Cu μmol/l <13 μmol/l S-volná Cu < 2 μmol/l > 2 μmol/l S-ceruloplasmin > 0,2 g/l < 0,2 g/l U-odpad Cu < 0,75 μmol/24h > 1,5 μmol/24h Penicilaminový test < 2 (5) μmol/24h > 5 μmol/24h Cu v játrech <50 μg/g sušiny > 250 μg/g Poznámka: vyšetření ceruloplasminu je nespolehlivé, neboť v 5-10% případů Wilsonovy choroby normální ceruloplasmin a u 20% heterozygotů, dětí do 6 měsíců, u dekomp. cirhózy a zvýšených proteinových ztrát je cerulopasmin snížený

μmol/24h Cu v játrech <50 μg/g sušiny > 250 μg/g Poznámka: vyšetření ceruloplasminu je nespolehlivé, neboť v 5-10% případů Wilsonovy

7 Membránový transportér pro měď ATP7B

8 Molekulárn rní patogeneze Wilsonovy choroby

9 Molekulární diagnostika V genu ATP7B popsáno přes 280 mutací Přímá diagnostika prevalentních mutací (His1069Gln, Trp449X, Arg778Gly, 3402delCys) Screening vzácných mutací + cílené sekvenování DNA Nepřímá diagnostika Vyšetření rodiny!!! Léčba D-penicillamin 1-2 g/24h indukční léčba, 1g/24h udržovací léčba Trientin 1-2 g/24 h lékem druhé volby ZnSO mg/24h nejméně vedlejších účinků, nevhodný pro indukční léčbu, dop. v těhotenství

sekvenování DNA Nepřímá diagnostika Vyšetření rodiny!

10 Normální metabolismus železa

11 Molekulární mechanismus střevní resorpce nehemového železa HFE HFE

12 Normální bilance železa Denní příjem mg24h Denní resorpce 7-10% příjmu 1 mg/24h dospělí muži a ženy po menopauze 1,5-2 mg/24h ženy v reprodukčním věku 3 mg/24h těhotné ženy Fe 2+ lépe než Fe 3+, resorpci podporují redukující látky (vitamin C) Resorpci blokují ligandy vytvéřející nerozpustné komplexy Ztráty kůží 0,25-0,30 mg/24h Deskvamací a potem Ztráty močí 0,10-0,12 mg/24h Ztráty stolicí 0,65-0,80 mg/24h Z toho biliární exkrecí 0,25-0,30 mg/24h Deskvamace ostatních epitelií 0,10-0,30 mg/24h

Resorpci blokují ligandy vytvéřející nerozpustné komplexy Ztráty kůží 0,25-0,30 mg/24h Deskvamací a potem Ztráty močí

13 HFE HEMOCHROMATÓZA Autosomálně recesívně dědičná Frekvence heterozygotů v Evropské populaci 5-10% Prevalence zvýšené saturace transferinu asi 1:400 Manifestní chorobu rozvine 1% homozygotů (prevalence 1:30 000) Masivní depozice Fe v játrech, pankreatu, kůži, myokardu, hypofýze aj. Obsah Fe v játrech a pankreatu je zvýšen x, v myokardu 5-25x Choroba je důsledkem toxického působení nahromaděného Fe, příčinou poškození tkání je: 1) disrupce železem přeplněných lysosomů 2) peroxidace lipidů membrán buněčných organel 3) stimulace syntézy kolagenu

14 Klinické příznaky Průběh: 1. Asymptomatická fáze 2. Symptomatická fáze s manifestací v deceniu Klinické formy: 1. Jaterní: od mírné hepatomegalie s normálními jaterními testy po Laennecovu cirhózu s častým HCC 2. Diabetes mellitus 3. Hnědá pigmentace kůže ( bronzový diabetes ) 4. Kardiomyopatie s městnavým srdečním selháním 5. Pituitární hypogonadismus 6. Artropatie připomínající progresivní polyartritídu

Jaterní: od mírné hepatomegalie s normálními jaterními testy po Laennecovu cirhózu s častým HCC 2.

15 Laboratorní hodnoty metabolismu železa Vyšetření normální hodnota hemochromatóza S-Fe 6 26 μmol/l μmol/l TIBC μmol/l μmol/l Saturace transferrinu % % S-ferritin muži ng/ml ng/ml ženy 7 70(150) ng/ml ng/ml Desferroxaminový test < 2 mg/24h 9 23 mg/24h Železo v játrech μg/g suš μg/g sušiny

S-ferritin muži 40 450 ng/ml 400 6000 ng/ml ženy 7 70(150) ng/ml 250 6000 ng/ml

16 Molekulární diagnostika Přímá diagnostika prevalentní mutace Cys282Tyr v genu HFE Sporný význam: méně prevalentní mutace His63Asp Vyšetření rodiny!!! Non-HFE hemochromatóza Juvenilní hemochromatóza z deficitu hemojuvelinu (gen HJV, typ 2A) Juvenilní hemochromatóza z deficitu hepcidinu (gen HAMP, typ 2B) Mutace v genu TfR2 (typ 3) Ferroportinová nemoc z deficitu ferroportinu (gen SLC40A1, typ 4) Digenní formy

!! Non-HFE hemochromatóza Juvenilní hemochromatóza z deficitu hemojuvelinu (gen HJV, typ 2A) Juvenilní

17 Ferroportin (IREG1) disease Normální metabolismus Fe HFE hemochromatóza Defekt ferroportinu/ireg1

18 DEFICIT alfa 1 -ANTITRYPSINU Autosomálně recesívně dědičný deficit serinové proteázy AAT (dříve Pi protease inhibitor), gen SERPINA1 AAT inhibuje elastázu neutrofilů a dalších sérových proteáz Prevalence deficitu AAT 1:5000 Klinické formy: plicní a jaterní Laboratorně: pokles hladiny AAT pod 0,4 g/l u homozygotů ELFO: normální alela M (var. M1A, M1V, M2, M3 a M4), nejčastější patologické alely P, S, Z Jaterní chorobu vyolává retence variant P a M(Malton) AAT v hepatocytech ve formě PAS+ granul Diagnostika: ELFO + molekulárně genetické vyšetření

pokles hladiny AAT pod 0,4 g/l u homozygotů ELFO: normální alela M (var.

19 JATERNÍ LÉZE U CYSTICKÉ FIBRÓZY Autosomálně recesívně dědičný deficit chloridového kanálu CFTR Prevalence 1 : % postižených vyvine jaterní lézi, 10% biliární cirhózu Jaterní postižení je důsledkem inspisace žluče V genu CFTR popsáno na 1500 mutací, viz elektronická databáze Prevalentní mutace delf508 (proto-evropská), CFTRdel21kb (Slovanská) a G551D G551D (Keltská) Nejprve se vyšetřuje panel prevalentních mutací, poté analýza celého genu

20 BIOSYNTÉZA HEMU A JATERNÍ PORFYRIE Vyšet etření moči: ALA PBG celk. porf. PCT norm. norm. zvýšené

21 INTRAHEPATÁLN LNÍ CHOLESTÁZA Hepatocelulárn rní: Poruchy sekrece žlučových lipidů Poruchy biosyntézy žlučových kyselin Polékové cholestázy Duktulárn rní: Malformace duktální ploténky Primární záněty (PBC, PSC) Vrozené poruchy cholangiocytů (FHCA, ILVASC)

22 Složen ení žluče K. CHENODEOXYCHOLOVÁ 24,5% K. DEOXYCHOLOV CHOLOVÁ 14% K. LITOCHOLOV CHOLOVÁ 4% K. URSODEOXYCHOLOVÁ 2% PROTEINY 4,5% BILIRUBIN 0,5% CHOLESTEROL 4% 4 K. CHOLOVÁ 25% FOSFOLIPIDY 21,5% Podle Carey MC, Cahalane MJ: Enterohepatic circulation. In: Arias IM, Jakoby WB, Popper H, Schachter D, Schafritz DA, editors. The liver: biology and pathobiology. Raven Press New York 1988,

23 Molekulárn rní mechanismus sekrece žluče Upraveno dle Oude Elferink RPJ, et al., FASEB J., 1997; 11,

24 Familiárn rní cholestázy s nízkou n aktivitou GGT gen/protein ATP8B1/FIC1 ABCB11/BSEP Enzymy dráhy syntézy žlučových kyselin BAAT/Bile acid CoA amino acid acyltransferase VPS33B/Yeast homologue of Vacuolar Protein Sorting 33B choroba vyvolaná jeho defektem PFIC1 = progresívní familiární intrahepatální cholestáza 1. typu, dříve Bylerova choroba Grónská familiární cholestáza BRIC1 = benigní rekurentní intrahepatální cholestáza PFIC2 BRIC2 Obrovskobuněčná neonatální hepatitida FHCA = Familiální hypercholanémie ARC = Arthrogryposis-renal dysfunction-cholestasis

25 Familiárn rní cholestáza s vysokou aktivitou GGT gen/protein ABCB4/MDR3 TJP2/Tight junction protein 2 CLDN1/Claudin 1 PFIC3 choroba vyvolaná jeho defektem Cholestatická cirhóza dospělých Intrahepatální pozdně těhotenská cholestáza (ICP) Familiární cholesterolová cholelitiáza (syndrom LPAC) Familiární poléková cholestáza (CIC) Sekundární sklerozující cholangitida??? Familiární hypercholanémie Ichthyosa - leukocytární vakuolizace - sklerozující cholangitida

26 ? Máte v péči nemocné s chronickou cholestázou či s vysokou (>100μmol/l) hyperbilirubinémií nejasné etiologie? Nabízíme možnost jejich genetického vyšetření. Kontakt: Milan Jirsa Laboratoř experimentální hepatologie IKEM Milan.Jirsa@medicon.cz

Podobné dokumenty

MOLEKULÁRNÍ DIAGNOSTIKA METABOLICKÝCH NEMOCÍ JATER

MOLEKULÁRNÍ DIAGNOSTIKA METABOLICKÝCH NEMOCÍ JATER Milan Jirsa Laboratoř Experimentální Hepatologie IKEM Ústav Lékařské Biochemie a Laboratorní Diagnostiky UK 1.LF Monogenní metabolické nemoci jater Wilsonova