Cholestáza. jako komplikace septického stavu. IV. Interní klinika a. VFN a 1. LF UK v Praze

Transkript

1 Cholestáza jako komplikace septického stavu Libor VítekV IV. Interní klinika a Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky VFN a 1. LF UK v Praze

2 Získané ICS ICS, kde jsou vnějším podnětem ovlivněny transportní systémy pro žlučové lipidy a pigmenty na úrovni hepatocytu Jde o relativně častá onemocnění a klinické stavy, jejichž mechanismus je poměrně složitý a v řadě detailů ještě není zcela objasněn Jedná se zejména o působení estrogenů, bakteriálního endotoxinu, alkoholu, virové infekce, cholestatické účinky organických jedů i dalších xenobiotik

3 Z Sepsí vyvolaná cholestáza patří do širší skupiny cholestatických syndromů, jejichž společným jmenovatelem je aktivace imunitního systému a tato onemocění označujeme pojmem zánětlivá cholestáza (inflammatory cholestasis). Patří sem nejen již zmíněná sepsí vyvolaná cholestáza, ale také cholestáza doprovázející virové hepatitidy, alkoholickou hepatitidu a některé polékové hepatitidy. Na vzniku cholestázy u septických pacientů se může podílet i ischemické poškození jater či rozvoj progresivní sklerotizující cholangitidy, sepse může vést i rozvoji syndromu mizejících žlučovodů (vanishing bile duct syndrome). Ačkoli se na ni tolik nemyslí, je sepse dokonce druhou nejčastější příčinou cholestázy u hospitalizovaných nemocných hned po maligních obstrukcích žlučového systému.

4 Patogeneze zánětem vyvolané cholestázy Upraveno podle Trauner et al

5 Patogeneze zánětem vyvolané cholestázy

6 LPS a exprese jaterních transportérů Upraveno podle Trauner et al

7 Z ICS, kde jsou vnějším podnětem ovlivněny transportní

8 Jaterní transport organických aniontů

9 Faktory ovlivňuj ující transport organických aniontů ŽK, prozánětlivé cytokiny, oxidační stres, retinoidy, různé léky a hormony, atd. ovlivňují expresi jaterních přenašečů (Physiol Rev 2003) Regulace jaterních přenašečů pomocí nukleárních receptorů (skupina ligandy aktivovaných transkripčních faktorů) Nejdůležitější: farnesoid X receptor (FXR), pregnan X receptor (PXR) a konstitutivní androsteronový receptor (CAR) FXR - ic. senzor pro ŽK, zvyšuje expresi BSEP (JBC 2001). Přes tzv. SHP (short heterodimer partner) se navíc podílí na snížení exprese NTCP při cholestáze (Gastro 2001) FXR také reguluje expresi Mrp2 (JBC 2002) a působením na 7α-hydroxylázu reguluje syntézu žlučových kyselin (JBC 2000) PXR stimuluje stejně jako FXR expresi Mrp2, dále Oatp2 transportující žlučové soli a organické anionty, a rovněž 3α-hydroxylázu, která se podílí na hydroxylaci ŽK (PNAS 2001) CAR se účastní regulace exprese jaterních transportérů Mrp2 a Mrp3 a regulace UGT1A1 (Science 2001)

10 Nukleárn rní receptory a transport organických aniontů

11 Intrahepatáln lní cholestáza při i sepsi I Poprvé popsána již v r (S Med Surg J 1837) Prevalence 1 aža 34% Nejčast astěji doprovází pneumonie, pyelonefritidy, endokarditidy a intraaabdomináln lní infekce Cholestáza většinou způsobena bakteriáln lními toxiny G-G bakterií, které indukují IL-1, IL-6, TNFα snižuj ují spolu s prozánětlivými cytokiny expresi MRP2 (Am J Physiol 1995), podobný efekt cytokinů i na expresi Ntcp (Gastro 1996) a Bsep (Hepatology 1998) zvýšuj ují expresi adhezních molekul na sinusoidáln lním pólu hepatocytů,, což vede k infiltraci portáln lních polí zánětlivými buňkami (J Surg Res 1993) indukují NO syntázu a produkci reaktivních dusíkatých látek l (Gastro 2003)

12 Intrahepatáln lní cholestáza při i sepsi II Cholestáza na základz kladě endotoxémie může e vzniknout i bez příznaků zjevné sepse při p i translokaci střevn evních baktéri rií do tenkého střeva (Hepatology 1989) Z důvodd vodů relativně selektivní inhibice MRP2 se u pacientů v sepsi setkáváme s různě těžkou konjugovanou hyperbilirubinémi mií, často bez známek pruritu a s ALP < 3- násobek normy. Transaminázy bývají často v normě,, mortalita však bývá vysoká (Rev Infect Dis 1985) Konjugovaná zatímco smíš íšená doprovází hyperbilirubinémie systémov mové také u Weilovy hyperbilirubinémie s elevací projevy legionářsk ské nemoci či i břišního b tyfu choroby, transamináz toxoplazmózy zy,, malárie,

13 Intrahepatáln lní cholestáza při i sepsi III Disproporciáln lní elevace konjugovaného bilirubinu vzhledem k ALP a transaminázám by měla m být vždy v považov ována jako varující znak systémov mové infekce, a to dokonce i při p i absenci jiných systémových známek infekce, jako jsou horečka, leukocytóza, elevace CRP, apod. (Clin Liv Dis 2004)

14 Virové hepatitidy U akutních infekcí viry hepatitidy je cholestáza zastižena v histologickém m obrazu velmi často (pokud je provedena jaterní biopsie), méněm často, avšak ak stále poměrn rně frekventně je cholestáza s protrahovaným ikterem a pruritem dominantním m klinickým symptomem akutních infekcí viry hepatitidy. Protrahovaná cholestáza v souvislosti s infekcí virem hepatitidy A i B, i u cytomegalové hepatitidy. Asi u 20% pacientů po transplantaci jater pro chronickou hepatitidu B dochází k rozvoji cholestatické hepatitidy v transplantovaných játrech j v důsledku přímého p cytopatického účinku nekontrolované replikace a antigenní produkce viru hepatitidy B.

15 Alkoholická hepatitida Podobná etiologie cholestázy jako u sepse Alkoholická hepatitis je doprovázena endotoxémi mií v portáln lním m i systémov movém řečišti velmi často střevn evní etiologie (Hepatology 1981) Aktivace Kupferových buněk k alkoholem je příčinou p zvýšen ené produkce prozánětlivých cytokin Alkohol můžm ůže e také přímo inhibovat bazolateráln lní transportéry ry ŽK (Clin Liv Dis 1999) cytokinů (Hepatology 1994) Pentoxifylin,, inhibitor syntézy TNFα,, je perspektivním lékem alkoholické hepatitidy (Gastro 2000),, podobně jako léčba anti-tnf TNFα protilátkami tkami (J Hepatol 2003)

16 Kasuistika 1 ICS, kde jsou vnějším podnětem ovlivněny transportní

17 Kasuistika 2 ICS, kde jsou vnějším podnětem ovlivněny transportní

18 Závěr Získané syndromy IHC jsou po etiopatogenetické stránce velmi heterogenní skupinou onemocnění Jejich etiologie je velmi různorodr znorodá a diferenciáln lní diagnostika někdy n obtížná S prudkým rozvojem molekulárn rně biologických metod lze očeko ekávat posun v diagnostice i terapii těchto t onemocnění