Přínos molekulární genetiky pro diagnostiku a terapii malignit GIT v posledních 10 letech

Transkript

1 Přínos molekulární genetiky pro diagnostiku a terapii malignit GIT v posledních 10 letech Minárik M. Centrum aplikované genomiky solidních nádorů (CEGES), Genomac výzkumný ústav, Praha XXIV. JARNÍ SETKÁNÍ LOKET března POSTGRADUÁLNÍ KURZ SPOLEČNOSTI PRO GASTROINTESTINÁLNÍ ONKOLOGII Hrad Loket u Karlových Varů

2 Nejčastěji vyšetřované typy molekulárních markerů Molekulární marker: Alterace v genové sekvenci, změny hladin exprese nebo struktury proteinů vedoucí k nekontrolovatelnému buněčnému dělení a růstu Genové mutace bodové (in/del), ztráty alel (LOH) Chromozomální mutace genové amplifikace, fúze Poruchy metylace DNA Poruchy exprese RNA (mrna, mirna)

3 Příležitosti Vznik a průběh pro využití onkologického molekulárních onemocnění technik Zdravý jedinec Primární nádor Operace Adjuvantní léčba Predispozice Screening Neoadjuvantní léčba Operace Metastázy Operace Relaps/rekurence Paliativní léčba Adjuvantní léčba Adjuvantní léčba

4 Vyšetřování predispozic hereditárních syndromů X Autosomálně dominantní = stačí postižení jednoho z rodičů = postižena polovina všech jeho potomků Nemoci mladého věku (<40)

5 Familiární adenomová polypóza Hereditární syndromy Detekce zárodečných mutací mutace genu APC mutace genu MUTYH (MAP) Nesrážlivá krev

6 Hereditární nepolypózní kolorektální karcinom (Lynchův syndrom) Mutace genů MSH2, MLH1... (a dalších) Nádorová tkáň Nesrážlivá krev Mikrosatelitová nestabilita Mutace v genu

7 Hereditární syndromy - žaludek Hereditární difúzní karcinom žaludku -mutace v genu CDH1 -riziko nádoru žaludku je 67% (muži) a 83% (ženy) -pravidelné gastroskopie, gastrektomie Blair at al. 2006

8 Molekulární screening nádorových onemocnění CT/MR/UZ + biopsie Invazivita Diagnostické molekulární markery Kolorektální karcinom - Epi procolon - Cologuard

9 Molekulární screening kolorektálního karcinomu Epi procolon Cologuard Metylace SEPTIN9 Real-time PCR Metylace NDRG4, BMP3 Mutace KRAS Real-time PCR (QuARTS )

10 Molekulární screening kolorektálního karcinomu Epi procolon Cologuard Typ testu Citlivost 71% 92% Specificita 81% 87%

11 Molekulární klasifikace nádorových onemocnění Určení nádorových subtypů Volba cílené léčby Odhad prognózy

12 Cílená biologická léčba Metastatický kolorektální karcinom RAS - mutace

13 Cílená biologická léčba Karcinom žaludku Her2 amplifikace Gómez-Martin C et al. J Clin Pathol 2012;65:

14 Gastrointestinální stromální tumory

15 Gastrointestinální stromální tumory c-kit mutace

16 Molekulární klasifikace nádorových onemocnění Kolorektální karcinom KRAS+ NRAS+ CIN CIMP BRAF+ MSI Neg. Molekulární histologie

17 Molekulární klasifikace nádorových onemocnění Karcinom žaludku Molekulární histologie AJ Bass et al. Nature 000, 1-8 (2014)

18 Molekulární klasifikace nádorových onemocnění Karcinom žaludku Molekulární histologie Minarikova et al. ASCO GI 2014 poster P1649

19 Sledování úspěšnosti léčby Zpřesnění radikality chirurgické léčby Přítomnost ctdna před- a po- operaci Sledování progrese onemocnění Kvantifikace hladin ctdna Minimální residuální choroba Detekce rezistence Kolorektální karcinom - klonální expanze RAS (anti EGFR terapie)

20 Sledování úspěšnosti léčby R2 resekce jaterních metastáz Levy M, Benesova L, Lipska L, Belsanova B, Minarikova P, Veprekova G, Zavoral M, Minarik Anticancer Research, 2012, 32,

21 Získaná rezistence na léčbu Anti-EGFR biologická léčba (erbitux) Klonální expanze KRAS mut KRAS wt

22 Eduardo Vilar & Josep Tabernero, Nature, 486, Získaná rezistence na léčbu

23 Aplikace vyšetření molekulárních markerů Odhalení predispozice u hereditárních syndromů Časná diagnostika malignit Predikce léčebné odpovědi Odhad prognózy

24 RNDr. Lucie Benešová, Ph.D. Bc.Barbora Belšánová Mgr. Tereza Hálková Ing. Lucie Fantová Andrea Krajčová Kateřina Kramperová Lucie Náhunková Spolupracující klinická pracoviště Interní klinika 1.LF UK a ÚVN, Praha Chirurgická klinika 2.LF UK a ÚVN, Praha Chirurgická klinika LF UK, FN v Plzni II. Interní gastroenterologická klinika, FN Hradec Králové Klinika transplantační chirurgie IKEM, Praha Chirurgická klinika 1.LF UK, FTNsP, Praha Klinika pneumologie a ftizeologie, FN Plzeň Masarykův onkologický ústav, Brno