1. číslo. VI. ročník, rok 2000 ÚVODNÍ SLOVO OBSAH REDAKČNÍ RADA. časopis sponzorovaný společností AstraZeneca

Transkript

1 VI. ročník, rok číslo časopis sponzorovaný společností AstraZeneca ÚVODNÍ SLOVO POCHYBNOSTI neboli BARRETTŮV JÍCEN Z POHLEDU SKEPTIKA V poslední době přemýšlím o tom, proč je najednou projevován takový zájem o tzv. Barrettův jícen, o nemoc u nás nepříliš častou, jistě ne s masivním výskytem. Podle některých západních prací stoupá jeho výskyt, a tím i adenokarcinom jícnu. Ale je tomu opravdu tak i u nás? A proč najednou všichni o tomto onemocnění mluvíme, někteří více, jiní méně zasvěceně. Citujeme, a někdy špatně překládáme, různé práce s nevelkými počty nemocných a pokládáme za bernou minci, že předpokládaná prevalence Barrettova jícnu v populaci je 1 % a že u pacientů s refluxní chorobou jícnu je prevalence 12 % (dle některých dokonce 15 %) a že je Barrettův jícen nacházen u 8-20 % pacientů endoskopovaných pro refluxní chorobu jícnu. A proč onemocnění vzniká? Podle některých dohadů je to snad tím, že je používána intenzivní antisekreční léčba a je uvažováno o vlivu regurgitovaného duodenálního obsahu (nebylo již o podobném mechanismu uvažováno u karcinomu žaludku vznikajícím po resekcích?). Ale žaludeční kyselina má v trávicím traktu přece své místo, a kolik pacientů s Barrettovým jícnem má hypersekreci? A pochopitelně se mluví při vzniku, tak jako vždy u téměř každé nemoci, o genetice, a už jen čekám, kdy se objeví perfektně vypracovaná teorie, ve které bude hlavním a jediným etiologickým agens Helicobacter pylori (a tím se oživí již poněkud uvadající zájem o tuto bakterii). Další mé pochybnosti spočívají v oblasti diagnostiky: žádné specifické příznaky, velice subjektivní posuzování vzhledu sliznice, vitální barvení, které často zbarví vše včetně optiky tak, že není vidět nejen změněná sliznice, ale není vidět vůbec nic. Největší skepsi projevuji při četných kvadrantových bioptických odběrech, (pokračování na straně 2) OBSAH Barrettův jícen z pohledu gastroenterologa Barrettův jícen z pohledu patologa Chirurgické taktiky u kolitid Crohnova typu Farmakokinetika glukokortikosteroidů v léčbě nespecifických střevních zánětů REDAKČNÍ RADA Prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc., III. interní klinika FN Masarykovy univerzity, Brno - Bohunice Doc. MUDr. Jan Bureš, CSc., KCVL, II. interní klinika FN, Hradec Králové Doc. MUDr. Milan Lukáš, CSc., IV. interní klinika FN Karlovy Univerzity, Praha MUDr. Radek Kocián, AstraZeneca Czech Republic s.r.o. RNDr. Petr Kozel, AstraZeneca Czech Republic s.r.o.

2 které všichni doporučujeme a o kterých každý jen trochu zkušenější endoskopista ví, že jsou velice obtížné. Odběry v jícnu zhoršuje obvyklá výrazná peristaltika, kterou neutlumí žádné spasmolytikum, krvácení po odběru je masivní a situace se opět stává málo přehlednou. A zde je jeden ze zásadních problémů - biopsie musí být zcela bezpečně odebrány nad gastroezofageální junkcí! A to již nemluvím o obtížnosti tangenciálních odběrů. Dalším úskalím je zkušenost a zaměření patologa a jeho interpretace nálezů. Jako nevýznamný problém se mi nejeví ani tzv. ultrakrátký Barrettův segment, o kterém si spíše myslím, že jde o jakousi poněkud krkolomnou konstrukci - epitely naléhají přímo na sebe a snad vždy, když je biopsie odebírána přímo z junkce - jsou odebrány oba. V tomto případě jsou na tom poněkud lépe běloši, protože se u nich intestinální metaplazie v gastroezofageální junkci vyskytuje jen v 9,5 %, zato u černochů v 11 %. Léčebný postup je jasný. Ale současná léčba není příčinou regrese délky, stupně dysplazie a rozvoje adenokarcinomu. Nadějné se zdály nové techniky (nazývané též experimentální ), ale i ty mají svá úskalí - pod novým dlaždicovým epitelem může perzistovat intestinální metaplazie. A tak mi vyplývá jen jediná jistota, o které nepochybuji: nejúčinnější léčbou Barrettova jícnu je včasná a dlouhodobá léčba refluxní choroby jícnu. Tato léčba musí být tak účinná, že Barrettův jícen vůbec nevznikne. 1 Na závěr pokus o parafrázi básně Christiana Morgensterna Vzdech 2 přezvanou na Barrett : Po nočním ledě jel na bruslích Barrett A snil o diagnóze pln žalu. Zánětlivý svit plál na jícnových zdech, Blyštěly budovy slizničních valů. Barrett na výzkumníky vzpomínal, Rozpálen stanul chvíli. Vtom se však led pod ním rozehřál - Utonul - víckrát ho nespatřili. prim. MUDr. Karel Lukáš, CSc. LITERATURA 1. Lukáš, K. Barrettův jícen z pohledu gastroenterologa. Novinky z gastroenterologie. 2000, 1, Morgenstern, Ch. (překlad Josef Hiršal). Beránek Měsíc. Praha, SNKLU, 1965, 33. 2

3 Barrettův jícen z pohledu gastroenterologa prim. MUDr. Karel Lukáš, CSc. IV. interní klinika Gastroenterologické centrum VFN a 1. LF UK, Praha Barrettův jícen (BJ) je komplikací dlouhotrvající refluxní choroby jícnu (RCHJ). Místo původní definice Barrettovy (náhrada dlaždicového epitelu jícnu epitelem cylindrickým), 1 je nyní používáno vymezení jiné, které BJ definuje jako náhradu čili metaplazii dlaždicového epitelu sliznice jícnu epitelem cylindrickým, který má alespoň v některých úsecích intestinální charakter. 35 Jedná se o získaný stav, ke kterému dochází při dlouhodobém poškozování jícnové sliznice. Patogenní stimulus, který je příčinou metaplazie je dosud předmětem výzkumu. Obvykle je BJ nacházen u pacientů, kteří jsou vyšetřováni endoskopicky pro RCHJ, která vzniká na bázi defektního dolního jícnového svěrače a za přispění hiátové hernie. Pochopitelně ne u všech pacientů s RCHJ se rozvine BJ. Není jasné, proč u některých nemocných k rozvoji dojde. K jeho vývoji zřejmě nestačí jen samotný žaludeční obsah. Nyní se předpokládá i účast alkalického duodenálního obsahu. 5 Pacienti s BJ mají větší expozici jícnu kyselinou, ale i signifikantně vyšší koncentraci žlučových kyselin, proto je usuzováno, že příčinou slizničního poškození může být synergismus kyseliny a žluče. 11 Za důležité pro vznik BJ jsou považovány: frekventní a dlouhotrvající období kyselého refluxu, kouření, excesivní požívání alkoholu, 32 abnormální tvorba kyseliny, snížený tlak dolního jícnového svěrače, porucha motility. Ale odhalit faktory, které BJ způsobují, se zatím nepodařilo. 15 Intestinální metaplazie je považována za hlavního předchůdce lézí, z nichž vzniká adenokarcinom. 31 V letech byly komplikace BJ převážně ve vztahu k působení kyseliny, tedy docházelo k zánětu, ulceracím, strikturám. V té době bylo jen několik zpráv o adenokarcinomech, které většina autorů považovala za karcinomy žaludku, které se vplížily nahoru do jícnu. Od sedmdesátých let, kdy je k dispozici účinná antisekreční léčba, jsou komplikace způsobené kyselinou méně časté a maligní komplikace častější. Je dokonce vyslovováno podezření, že alterace žaludečního ph supresí kyseliny vyvolává stav příznivý pro rozvoj BJ a jeho maligních komplikací. Od r přesvědčivě stoupá výskyt BJ a adenokarcinomu jícnu. Zdá se, že žlučové kyseliny solubilizované v žaludeční šťávě působí při supresi kyseliny, jako mutageny. 11 Je uvažováno i o genetické predispozici, protože refluxní symptomy jsou signifikantně častější u rodičů a sourozenců pacientů s adenokarcinomem a BJ než u manželů. 30 Za možné rizikové faktory pro BJ jsou pokládány: začátek symptomatologie v mladém věku, dlouhé trvání symptomů, větší tíže nočních příznaků, větší výskyt komplikací RCHJ (striktura, vřed, krvácení). 15,30 Je nutno připomenout, že mnoho pacientů s BJ nemá žádnou refluxní symptomatologii. 15 Délka trvání RCHJ a erozivní refluxní ezofagitidy (RE) jsou spojeny se zvýšeným rizikem BJ. 30 Onemocnění se vyskytuje ve vyšším věku a je známo, že tito nemocní mají zmenšenou citlivost jícnu ke kyselé perfuzi a starší nemocní s BJ mají negativní perfuzní test. 20 Navíc starší pacienti mají delší 3 čas počáteční percepce symptomů a nižší symptomovou intenzitu než mladí pacienti. 15 Role apoptózy u RCHJ není zatím zcela jasná. Zvýšená apoptóza u pacientů s RE může být způsobena refluxem indukovaného poškození volnými radikály a růstovou stimulací sliznice a může být protekcí proti zvýšené proliferaci. Nízká apoptóza, která následuje po antirefluxní chirurgii ukazuje, že chirurgický výkon je účinný v prevenci refluxem indukované buněčné proliferace. Navzdory zvýšené produkci volných radikálů a duodenogastrickému refluxu je apoptóza u BJ nízká. 33 Předpokládá se, že prevalence BJ v populaci je 1 %. U pacientů s RCHJ (což je % populace) je prevalence 12 %. Vysoké procento nepoznaných BJ je dáno tím, že nemoc není příčinou žádných symptomů. 23 BJ je nacházen u 8-20 % pacientů, kteří jsou endoskopováni pro RCHJ. 16 Ale ne všichni nemocní s RCHJ jsou vyšetřeni endoskopicky. Od r dochází v západních zemích k epidemiologickým změnám ve výskytu tumorů jícnu: incidence adenokarcinomu stoupá, incidence dlaždicového karcinomu zůstává stabilní. Incidence adenokarcinomu v USA v r stoupla 3x ve srovnání s r Mortalita se zvyšuje v posledních 25 letech, např. v Nizozemí 3x ve srovnání let 1970 a Odhaduje se, že přibližně 75 % adenokarcinomů jícnu pochází z BJ, který je delší než 2-3 cm a zbylých 25 % z BJ s krátkým segmentem. 34

4 BJ nemá vlastní typickou symptomatologii, nutno na možnost jeho výskytu vůbec pomyslet! Diagnóza BJ je závislá na endoskopickém vyšetření s biopsií abnormálního epitelu. Někdy je jasně viditelný přechod mezi dlaždicovým a Barrettovým epitelem a zkušený endoskopista má údajně tento rozdíl poznat, což je obvykle nesnadné u krátkého segmentu BJ. Jakékoliv podezření na BJ vyžaduje odběry biopsií. 32 Histologicky jsou zjišťovány různé typy cylindrického epitelu. V BJ bývá pozorována dysplazie cylindrického epitelu, tj. strukturální a cytologické nepravidelnosti. Přítomnost dysplazie zvyšuje riziko vzniku adenokarcinomu, proto je BJ zahrnován mezi prekancerózy. 35 V endoskopické diagnostice BJ je někdy používáno vitální barvení (Lugolův roztok, methylénová modř, toluidinová modř, indigo karmín), 8) které zvýrazní změny při přítomnosti metaplastického epitelu. Za zlatý standard pro diagnózu BJ je považována endoskopie kombinovaná s biopsií. 8,10,12,13 BJ je klasifikován následovně: 1. Ultrakrátký Barrettův segment, který nelze prakticky dle makroskopické extenze rozlišit. Cylindrický epitel přiléhá k dlaždicovému. Prevalence intestinální metaplazie v gastroezofageální junkci je 9,5 % u bělochů a 11 % u černochů Krátký Barrettův segment - změny v úseku do 3 cm nad linií Z, cirkumferentní nebo v jazycích. Makroskopická prevalence v USA (u bělochů) je 16,6 %. 25 Komplikace BJ, jako ulcerace, striktury, vysoký stupeň dysplazie a adenokarcinom se u krátkého segmentu nevyskytují často Dlouhý Barrettův segment - změny v úseku delším než 3 cm nad linií Z, tedy klasický BJ. 4. Maligní degenerace; dysplazie je markerem pro maligní změny v Barrettově epitelu. Stupeň dysplazie je endoskopicky nerozlišitelný. Dysplazie je klasifikována histologicky na nízký nebo vysoký stupeň. Není shoda v léčbě pacientů s BJ, 2,3, 16,18,27 nejčastěji je doporučována terapie vysokými dávkami inhibitorů protonové pumpy (PPI). Při těchto dávkách (více než 40 mg omeprazolu) dochází, dle některých studií, k parciální regresi metaplazie. 26 Ale ani při této léčbě nebylo prokázáno snížení rizika vzniku karcinomu. 9,21 Dlouhodobá léčba BJ (6 let) 20 mg omeprazolu na den není příčinou regrese v délce segmentu BJ, ale vede u více než poloviny nemocných k částečné reepitelizaci ve formě dlaždicového epitelu. 10,12 Chirurgická léčba je alternativou konzervativní medikamentózní léčby. Je při ní zapotřebí vzít v úvahu věk, biologický stav a zaměstnání nemocného. Metodou první volby při chirurgické léčbě je laparoskopická plastika. Není prokázáno snížení progrese BJ, i po operaci musí být pacient dispenzarizován. 35 Ani konzervativní ani chirurgická léčba neeliminuje Barrettův epitel (co do délky, stupně dysplazie a rozvoje adenokarcinomu). Z tzv. experimentální endoskopické léčby je užívána: endoskopická mukosektomie, 19 argon plasma koagulace, termální léčba při užití laseru, který destruuje povrchový epitel (ablací nebo koagulací) nebo léčba pomocí multipolární elektrokoagulace; 28 v kombinaci s antirefluxní léčbou byla prokázána i restaurace dlaždicového epitelu. 4,29 Ale pod nově vyvinutým 4 dlaždicovým epitelem může perzistovat intestinální metaplazie. 8 Jinou formou laserové léčby je fotodynamická léčba založená na akumulaci exogenně podaného nebo endogenně produkovaného fotosenzitivního porfyrinu. Při použití laseru dochází k fotochemické reakci, jejímž výsledkem je destrukce Barrettova epitelu. Jako teoreticky nejúčinnější léčba BJ se jeví včasná a dlouhodobá terapie RCHJ, která předchází komplikacím, a tím i vzniku BJ. Časná detekce adenokarcinomu při endoskopickém sledování u známého BJ zlepšuje přežívání. 13 Nejčastěji je doporučován následující protokol pro sledování: odběr 4 bioptických vzorků, z každého kvadrantu po jednom, dále odběr v každých 2 cm v průběhu viditelné Barrettovy sliznice, vždy s dalším vzorkem z abnormálně vyhlížející oblasti sliznice. 35 Takto doporučované odběry jsou pochopitelně velmi obtížné, vzhledem k následnému krvácení, probíhajícím peristaltickým vlnám i obtížnému odběru tangenciálních biopsií. Není lepší test k identifikaci rizikových pacientů se známým BJ, než endoskopie s biopsiemi a histologickým vyšetřením zkušeným patologem. Dispenzarizace je nutná jako prevence rozvoje adenokarcinomu. Každý sledovaný pacient by měl mít vypracován individuální program, kde by byl vzat v úvahu jeho věk, pohlaví, kouření, požívání alkoholu, doba trvání potíží, délka Barrettova epitelu a stupeň dysplazie. Přístup při sledování a léčbě různých forem BJ se poněkud liší: 24 A. BJ bez dysplazie medikamentózní antisekreční léčba musí být dostatečně intenzivní a trvalá. Endoskopická kontrola po dvou letech. Endoskopické sledování je doporučováno každé

5 2-3 roky, 2,3,16,17,18,27 protože dysplazie vysokého stupně nebo adenokarcinom se nerozvinou do dvou let po zjištění, že se jedná o BJ. 15 B. BJ s nepřesně definovaným stupněm dysplazie nutno zopakovat endoskopické vyšetření po 8-12 týdnech intenzivní supresivní léčby (např. 40 mg omeprazolu/den). C. BJ s nízkým stupněm dysplazie antirefluxní léčba (ať konzervativní nebo chirurgická) a endoskopické kontroly po 6-12 měsících. D. BJ s vysokým stupněm dysplazie kontrola nálezu druhým patologem. Dále pak jsou dvě možnosti, buď 1. každých 3-6 měsíců mnohočetné endoskopické biopsie (k rozlišení vysokého stupně dysplazie od časného adenokarcinomu), 22 nebo 2. ezofagektomie, nebo slizniční ablace u rizikového pacienta. 35 I v tomto případě jsou před výkonem prováděny četné endoskopické biopsie. 6 Ale není možné uvažovat takto paušálně, protože ezofagektomie je závažný výkon, a je nutný individuální přístup (komorbidita, histologický nález a zvážení alternativní léčby). 32,35 SOUHRN BJ je komplikací dlouhotrvající RCHJ. BJ je prekancerózou s vysokým rizikem rozvoje adenokarcinomu. Incidence jícnového adenokarcinomu stoupá. Neoplastická transformace Barrettovy sliznice je sice důležitou, ale poměrně vzácnou komplikací RCHJ. Není známa exaktní patofyziologie, proto není možná prevence. BJ nemá vlastní symptomatologii a je nutno na tuto diagnózu vůbec pomyslet. Diagnóza je stanovena histologickým vyšetřením bioptických vzorků z terminálního jícnu. BJ je definován jako náhrada čili metaplazie dlaždicového epitelu sliznice jícnu epitelem cylindrickým, který má alespoň v některých úsecích intestinální charakter. Jako teoreticky nejúčinnější léčba BJ se jeví včasná a dlouhodobá léčba RCHJ, která předchází komplikacím, a tím i vzniku BJ. Antirefluxní léčba nemá výrazný vliv na vymizení Barrettova epitelu. Není lepší test k identifikaci rizikových pacientů se známým BJ, než endoskopie s biopsiemi a histologickým vyšetřením zkušeným patologem. Dispenzarizace je nutná jako prevence rozvoje adenokarcinomu. LITERATURA 1. Barrett, NR. Chronic peptic ulcer of the oesophagus and oesophagitis. Br J Surg. 1950, 38, Beck, IT. Guidelines of the previous consensus conference and recent developments. Can J Gastroenterol. 1997, 11 (suppl B), 21B - 27B. 3. Beck, IT., Champion, MC., Lemire, S. et al. The Second Canadian Consensus Conference on the Management of Patients with Gastroesophageal Reflux Disease. Can J Gastroenterol. 1997, 11 (suppl B), 7B - 20B. 4. Berenson, MM., Johnson, TD., Markowitz, NR., Buchi, KN., Samowitz, TS. Restoration of squamous mucosa after ablation of Barrett s epithelium. Gastroenterology. 1993, 104, Byrne, JP., Atwood, SE. Duodenogastric reflux and cancer. Hepatogastroenterol. 1999, 46, 25, Cameron, AJ., Carpenter, HA. Barrett s oesophagus, high grade dysplasia and early adenocarcinoma. Comparison of endoscopic biopsy and surgical pathology findings. Gut. 1996, 38, S1, T Canto, MI. Vital staining and Barrett s esophagus. 5 Gastrointest. Endoscopy, 49, 1999, 3, S12 - S Castell, DO. Barrett s esophagus: continuing questions and controversy. Gastrointest Endoscopy. 1999, 49, 3, S5 - S8. 9. Castell, DO, Katzka, DA. Barrett s esophagus: continuing questions and controversy. Gastrointest Endoscopy. 1999, 49, 3, (Part 2), S5 - S Cooper, BT. et al. Continuous treatment with omeprazole 20 mg daily for up to 6 years in Barrett s oesophagus. Aliment Pharmacol Ther. 1998, 12, DeMeester, TR., Peters, JH., Bremner, CG., Chandrasoma, P. Biology of gastroesophageal reflux disease. Annu Rev Med. 1999, 50, Dent, J., Brun, J., Fendrick, AM. et al. An evidence-based appraisal of reflux disease management - the Genval Workshop Report. Gut. 1998, 44, (suppl 2), S1 - S DeVault, KR., Castell, DO. Update Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Gastroesophageal Reflux Disease. Amer J Gastroenterol. 1999, 94, 6, Donahue, D., Navab, F. Significance of Short-Segment Barrett s Esophagus. J Clin Gastroenterol. 1997, 25, Falk, GW. Reflux Disease and Barrett s Esophagus. Endoscopy. 1999, 31, 1, S9 - S Falk, GW., Richter, JE. Reflux Disease and Barrett s Esophagus. Endoscopy. 1996, 28, Falk, GW. Endoscopic surveillance of Barrett s esophagus: risk stratification and cancer risk. Gastrointest Endoscopy. 1999, 49, 3, S29 - S Fennerty, MB. Perspectives on endoscopic eradication of Barrett s esophagus. Gastrointest Endoscopy. 1999, 49, 3, S24 - S Fleischer De Wang, GQ., Dawsey, SM., Tio, TL., Kidwell, JA., Zhoe, B. Endoscopic therapy for esophageal dysplasia and early esophageal cancer in Linxian, China.

6 Implications for the United States. Gastrointest Endoscopy. 1997, 45, AB Grade, A., Pulliam, G., Johnson, C. et al. Reduced chemoreceptor sensitivity in patients with Barrett s esophagus may be related to age and not to the presence of Barrett s epithelium. Am J Gastroenterol. 1997, 92, Lambert, R. Current practice and future perspectives in the management of gastrooesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther. 1997, 11, Levine, DS., Haggitt, RC., Blount, PL., Rabinovitch, PS., Rusch, VW., Reid, BJ. An endoscopic biopsy protocol can differentiate high-grade dysplasia from early adenocarcinoma in Barrett s esophagus. Gastroenterology. 1993, 105, Menke-Pluymers, MB., Hop, WC., Dees, J., van Blankenstein, M., Tilanus, HW. Risk factors for the development of an adenocarcinoma in columnar-lined (Barrett) esophagus. The Rotterdam Esophageal Tumor Study Group. Cancer. 1993, 72, Morales, TG., Sampliner, RE. Barrett s Esophagus. Arch Intern Med. 1999, 159, Nandurkar, S., Talley, NJ. Barrett s Esophagus: The Long and Short of It Amer J Gastroenterol. 1999, 94, 1, Peters, FTM., Ganesh, S., Kuipers, EJ. et al. Endoscopic regression of Barrett s oesophagus during omeprazole treatment: a randomised double blind study. Gut. 1999, 45, 4, Provenzale, D., Kemp, JA., Arora, S., Wong, JB. A guide for surveillance of patients with Barrett s esophagus. Am J Gastroenterol. 1994, 89, Sampliner, RE. Barrett s esophagus: electrocoagulation. Gastrointest Endoscopy. 1999, 49, 3, S17 - S Sampliner, RE., Hixson, LJ., Fennerty, B., Garewal, HS. Regression of Barrett s esophagus by laser ablation in an anacid environment. Dig Dis Sci. 1993, 38, Sharma, P., Sampliner, RE. Barrett s esophagus. Curr Opinion Gastroenterol. 1998, 14, Tytgat, GN. Barrett s esophagus: It is all that bad?. Can J Gastroenterol. 1999, 13, 5, Van Den Boogert, J., Van Hillegersberg, R., De Bruin, RWF., Tilanus, HW., Siersema, PD. Barrett s Oesophagus: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. Scand J Gastroenterol. 1998, 33, Wetscher, GJ., Schwelberger, H., Unger, A. et al. Reflux-induced Apoptosis of the Esophageal Mucosa Is Inhibited in Barrett s Epithelium. Am J Surg. 1998, 176, Wright, TA., Gray, MR., Morris, AI., Gilmore, IT., Ellis, A., Smart, HL. et al. Cost effectiveness of detecting Barrett s cancer. Gut. 1996, 39, Závěry Pracovní skupiny České gastroenterologické společnosti pro problematiku refluxní choroby jícnu (v tisku). 6

7 Barrettův jícen z pohledu patologa doc. MUDr. Václav Mandys, CSc. Hlavův I. patologicko-anatomický ústav 1. LF UK a VFN, Praha Ústav experimentální medicíny AV ČR, Praha Barrettův jícen je v současné době většinou definován přítomností metaplastického cylindrického epitelu intestinálního typu v distálním úseku jícnu, a to bez ohledu na rozsah uvedených změn. 1,2,3 Z této definice vyplývá, že diagnózu Barrettova jícnu je možné stanovit pouze na základě mikroskopického vyšetření sliznice, která byla jednoznačně odebrána z jícnu. 4 Mikroskopické určení přítomnosti cylindrického epitelu intestinálního typu ve vyšetřovaných bioptických vzorcích (Obrázek 1) není pro zkušeného patologa problémem. Navíc k přesnějšímu určení typu cylindrického epitelu je možné použít některé speciální histologické metody. Nejčastěji se uplatňuje barvení alciánovou modří, která specificky obarví hlen v pohárkových buňkách, tj. elementech, jejichž přítomnost je pro mikroskopickou diagnózu Barrettova jícnu rozhodující. 5,6,7 (Obrázek 2). Obrázek 1 Barrettův jícen. Specializovaný cylindrický epitel (intestinální metaplasie) tvořící sliznici distálního úseku jícnu. Hematoxylin a eosin. 63x Klíčový moment pro správné rozpoznání Barrettova jícnu tedy představuje endoskopický odběr vzorků. 8 Zdánlivě jednoduchý požadavek, že vzorky sliznice musí pocházet jednoznačně z jícnu, může být v některých případech komplikován potížemi s přesným určením gastroesofageálního přechodu. Anatomický přechod žaludku do jícnu se nemusí vždy shodovat s tzv. Z linií, tj. hranicí mezi dlaždicovým epitelem jícnu a cylindrickým epitelem žaludečním. 6 Situaci může komplikovat i okolnost, že značná část nemocných s Barrettovým jícnem má zároveň hiátovou hernii. 9,10 Navíc ani přesné určení struktury, označované jako žaludeční kardie, nemusí být tak jednoznačné, jak bývá uváděno v klasických histologických pracích. Kardie je tradičně popisována jako nejproximálnější oblast žaludku, bezprostředně navazující na jícen, oddělující dlaždicový epitel jícnu od sliznice žaludečního fundu. Za normálních podmínek jsou ve sliznici kardie přítomny světlé žlázky tvořené buňkami produkujícími hlen, tedy žlázky obdobného typu jako v antrální oblasti. Hlavní funkcí tohoto typu sliznice je pufrování žaludečního obsahu, který může pronikat zpět do jícnu. Tuto ideální představu poněkud narušila práce Oberga a spolupracovníků, 4 kteří zjistili sliznici se žlázkami odpovídajícími kardii v gastroesofageální oblasti pouze u 73,7 % nemocných s refluxní chorobou jícnu, u 26,3 % nemocných byla v této oblasti sliznice se žlázkami korporálními. Uvedené zjištění vedlo k úvahám, zda klasická sliznice žaludeční kardie se žlázkami 7 produkujícími hlen není sama o sobě metaplastická. Navíc není dosud zcela objasněna otázka, do jaké míry může epitel typu žaludeční kardie zasahovat do terminálního úseku jícnu a do jaké míry je tento nález patologický. V této souvislosti jsou připomínány i staré nálezy Haywardovy, 11 který již v roce 1961 popsal v terminálních 1-2 cm jícnu sliznici stejného charakteru jako je v kardii. Uvedené nejasnosti jsou zřejmě jedním z hlavních důvodů, proč nález sliznice charakteru žaludeční kardie v terminálním jícnu neopravňuje k diagnóze Barrettova jícnu 12 a proč rozhodujícím kritériem pro tuto diagnózu je nález intestinální metaplasie, tedy změna jednoznačně patologická. 5 Názory na rozsah změn odpovídajících Barrettovu jícnu se rovněž v průběhu posledních let měnily a i tato problematika je v současné době intenzivně diskutována. Původní kritérium, že Barrettův jícen je možné diagnostikovat tehdy, jestliže úseky cylindrického epitelu přesahují terminální 3 cm jícnu, se změnilo v tom smyslu, že k diagnóze Barrettova jícnu je postačující nález intestinální metaplasie kdekoliv v terminálním jícnu. Pokud je rozsah změn do 3 cm nad žaludkem, označuje se stav jako krátký segment Barrettova jícnu. 3,6,12,13 Intestinální metaplasie v oblasti gastroesofageálního přechodu je někdy označována jako ultrakrátký segment Barrettova jícnu. Uvedené změny ve sliznici terminálního jícnu jsou poměrně často kombinovány se zánětlivými změnami, popřípadě i s intestinální metaplasií v kardii.

8 Obrázek 2 Pohárkové buňky v metaplastické sliznici Barrettova jícnu. Alciánová modř. 32x, 160x Obrázek 3 Těžká dysplasie v Barrettově jícnu. Výrazné strukturální a cytologické nepravidelnosti v metaplastické sliznici. Hematoxylin a eosin. 32x, 160x Význam této koincidence nebyl dosud zcela jednoznačně určen. Zatímco někteří navrhují zahrnout všechny případy Barrettova jícnu, intestinální metaplasie v gastroesofageální junkci a v proximálním úseku žaludku do jedné skupiny označované jako specializovaný cylindrický epitel v oblasti gastroesofageálního spojení, 14 shoduje se většina odborníků v názoru, že z klinického hlediska je důležité odlišení intestinální metaplasie ve sliznici jícnu od intestinální metaplasie v kardii, nebo i v linii gastroesofageálního přechodu. 3,7,15,16 Jako hlavní důvod, proč by se tyto procesy měly odlišovat, je uváděna skutečnost, že v Barrettově jícnu zřejmě častěji vzniká adenokarcinom, kdežto souvislost intestinální metaplasie v kardii se vznikem karcinomu nebyla dosud jednoznačněji prokázána, i když je někdy zmiňována. 1 Klinický význam Barrettova jícnu spočívá v komplikacích, které jsou představovány jednak slizničními erozemi nebo hlubšími peptickými ulceracemi v terminálním jícnu s následným jizvením a případným vznikem striktury, jednak nádorovou transformací metaplastického cylindrického epitelu, která vede ke vzniku adenokarcinomu. 4,17,18 Podle dnešních představ je nádorová transformace epitelu vícestupňovým procesem, jehož podkladem je poškození DNA doprovázené významnými poruchami buněčných regulací. Následkem těchto buněčných alterací jsou především změny proliferace a diferenciace buněk. Studie proliferační aktivity cylindrického epitelu Barrettova jícnu pomocí imunohistochemické detekce proteinů zúčastněných v buněčné proliferaci (Ki-67, PCNA, cyklin D1) prokázala, že proliferace buněk se zvyšuje se stupněm strukturálních a cytologických nepravidelností. 19,20,21,22 Iniciální morfologické změny související s nádorovou transformací buněk jsou označovány termínem dysplasie. V Barrettově jícnu je nález dysplasie považován za varovný signál pro vznik adenokarcinomu. Nálezy z opakovaných biopsií z Barrettova jícnu prokázaly, že existuje posloupnost: lehká dysplasie - těžká dysplasie - karcinom. Lehká dysplasie (low-grade) je charakterizována mírnými nepravidelnostmi architektoniky žlázových struktur tvořených cylindrickým epitelem a mírnými cytologickými nepravidelnostmi. Pro těžkou dysplasii (high grade) jsou příznačné výrazné nepravidelnosti architektoniky žlázových struktur a výrazné cytologické nepravidelnosti (Obrázek 3). Epitelové buňky ztrácejí polaritu, jejich jádra jsou větší, mají hrubší chromatinovou kresbu, jsou polymorfnější a jejich lokalizace v buňkách je značně variabilní. Jsou přítomna větší a nápadnější jadérka. Buňky vykazují zvýšenou basofilii 8

9 cytoplasmy, výrazně je redukována tvorba hlenu, epitel s těžkou dysplasií vykazuje i větší počet mitóz. 17,18 Ložiska dysplastického epitelu mají nejčastěji plošný charakter. Vzácněji mohou tato ložiska prominovat do lumen jícnu jako polypózní léze. Odlišení této tzv. polypoidní dysplasie od adenomu může být v některých případech obtížné až nemožné. 23 Od těžké dysplasie existují plynulé přechody k tzv. carcinoma in situ, tj. změnám, které cytologicky prakticky odpovídají karcinomu, nicméně bez známek infiltrativního růstu. Vzhledem k tomu, že jednoznačné odlišení těžké dysplasie od carcinoma in situ je v mnoha případech nemožné a že může docházet k nejasnostem v používání termínů carcinoma in situ a intramukózní karcinom, je v současné době doporučováno termín carcinoma in situ nepoužívat a všechny tyto změny zahrnovat do skupiny těžké dysplasie. 18 Správná interpretace dysplastických změn specializovaného cylindrického epitelu je mimořádně obtížná. To se projevuje poměrně značnou variabilitou diagnostických závěrů od různých patologů. 17,24 Přitom nález těžké dysplasie v Barrettově jícnu může mít pro nemocného závažné následky. Z tohoto důvodu je doporučováno ve všech případech, kdy je diagnostikována těžká dysplasie, tzv. druhé čtení histologických preparátů zkušeným patologem, superspecializovaným v gastroenterologické problematice. 18 Vzhledem k uvedeným problémům diagnostiky dysplastických změn v Barrettově jícnu jsou v současné době hledány další možnosti posouzení stupně neoplastické transformace cylindrického epitelu. K nejvíce sledovaným markerům patří protein p53, jehož exprese se významně zvyšuje v dysplastickém epitelu a zejména v karcinomech. 21,25,26 Alterace genu p53 není však pro dysplastické změny a karcinom v Barrettově jícnu specifická, ale vyskytuje se i u řady dalších nádorů v jiných primárních lokalizacích. Zvýšená exprese proteinu p53 tedy většinou odráží pouze skutečnost, že došlo k mutaci příslušného genu, jejímž následkem je produkce mutovaného, tedy nefunkčního proteinu. Nejzávažnější komplikací Barrettova jícnu je bezesporu adenokarcinom, i když jeho incidence není pravděpodobně tak vysoká, jak bylo uváděno ještě před několika lety. 27,28 Převážná většina adenokarcinomů vznikajících na podkladě Barrettova jícnu je lokalizována v distálním jícnu, přibližně 50 % z nich prorůstá i do oblasti kardie. Makroskopický vzhled nádorů je dosti variabilní a odpovídá vzhledu karcinomů v jiných úsecích trávicí trubice. Existují tedy formy polypózní, exulcerované (miskovité), difuzní stenózující, výjimečně může být karcinom multifokální. Velikost nádorů je rovněž značně variabilní - od několika mm po 8 až 10 cm v průměru. Mikroskopická stavba nádorů odpovídá nejčastěji tubulárnímu karcinomu (Obrázek 4), vzácněji se vyskytují karcinomy solidní, popřípadě silně hlenotvorné disociované karcinomy z buněk tvaru pečetního prstene. Některé nádory mohou mít v různých úsecích různou histologickou stavbu. Bioptické vyšetření endoskopicky odebraných vzorků umožňuje pouze stanovení diagnózy karcinomu, určení jeho histologického typu a stupně diferenciace v odebraných vzorcích. Z prognostického hlediska je však mimořádně důležitá přesná znalost rozsahu šíření nádoru do stěny jícnu (hloubky invaze), zjištění angioinvaze a stavu lymfatických uzlin. Toto hodnocení progrese nádoru (tzv. staging) je možné pouze v resekovaných nádorech. Velkým problémem adenokarcinomů vznikajících na podkladě Barrettova jícnu zůstává jejich pozdní detekce. Ve % resekovaných karcinomů je přítomna invaze do tunica muscularis propria, nebo dokonce až do adventicie. Obrázek 4 Diferencovaný tubulární adenokarcinom v Barrettově jícnu, prorůstající do submukózy. Hematoxylin a eosin. 32x, 160x Angioinvaze bývá zjišťována v cca 50 % nádorů, metastázy v lymfatických uzlinách jsou přítomny u 30 až 70 % nemocných. Těmto údajům odpovídá i velmi špatná prognóza karcinomů vznikajících v Barrettově jícnu, méně než 15 % nemocných přežívá pět let. 17 9