Populační genetika II. Radka Reifová

Transkript

1 Populační genetika II Radka Reifová

2 Opakování z minula Za předpokladu neutrality Genetická diverzita v rámci druhu θ = 4N e μ Genetická divergence mezi druhy D = 2μt

3 Proč se substituční rychlost liší u různých druhů? Druhy s menší velikostí těla mají větší substituční rychlost.

4 Intenzita metabolismu Mutační rychlost a tím pádem substituční rychlost je ovlivněná rychlostí metabolismu. Při vyšší rychlosti metabolismu, vyšší oxidativní stres. Druhy s malou velikostí mají rychlejší substituční rychlost. Vysvětlí proč teplokrevní mají vyšší substituční rychlost než studenokrevní.

5 Délka života Dlouhověké druhy si vyvinuly mechanismy, jak se bránit mutačnímu stresu. Mají účinnější DNA reparační mechanismy. Mohou se tak dožít vysokého věku. vysoký metabolismus dlouhověcí nízký metabolismus krátkověcí Velryba grónská

6 Teorie téměř neutrální evoluce neutrální mutace působí na ně drift škodlivé / výhodné mutace působí na ně zejména selekce mírně škodlivé / výhodné mutace působí na ně drift i selekce Tomoko Ohta (Téměř) neutrální mutace: 2s < 1 2N e V malých populacích se chovají spíše neutrálně, ve velkých spíše jako výhodné či škodlivé.

7 Téměř neutrální teorie evoluce předpovídá rychlejší substituční rychlost v malých populacích V malých populacích se fixuje více mutací než ve velkých (fixují se zde mírně škodlivé mutace). Rychlost molekulární evoluce není zcela nezávislá ne N e!

8 Rychlejší evoluce pohlavních chromosomů Platí i pro části genomu s nižší N e. Rychlejší evoluce pohlavních chromosomů či mtdna ve srovnání s autosomy. autosome X chromosome

9 Selekce mutace škodlivé neutrální výhodné negativní selekce genetický drift pozitivní selekce

10 Přírodní výběr (selekce) Hnací silou biologické evoluce Vede k vytváření účelných vlastností organismů (adaptace). náhodné mutace selekce dědičnost Charles Darwin adaptace Biologická zdatnost (fitnes) Vyjadřuje schopnost jedince přenést své geny do dalších generací (tj. přežít a rozmnožit se)

11 Relativní fitnes (w) Populačně genetické modely selekce Relativní rozdíly ve fitnes mezi jednotlivými genotypy. Genotyp s maximální fitnes, w = 1. Genotyp s minimální fitnes (letální), w = 0. Selekční koeficient (s) Udává pokles ve fitnes genotypu Letální mutace, s = 1. Neutrální mutace, s = 0. Koeficient dominance (h) Udává míru dominance mezi alelami. h = 0 či 1 úplná dominance. 0 < h < 1 neúplná dominance. AA Aa aa w = hs 1 - s

12 Negativní selekce proti recesivní mutaci Vede ke snížení frekvence škodlivé recesivní alely. Nedojde však k jejímu vymizení z populace. Recesivní alela je chráněna proti vymizení z populace tím, že je při nízké frekvenci ukryta v heterozygotech. Lidské choroby často způsobeny recesivními mutacemi (např. cystická fibróza, fenylketonurie atd.)

13 Negativní selekce proti dominantní mutaci Vede k úplnému vymizení dominantní alely A z populace. Letální dominantní choroby jsou vzácnější než recesivní. Většinou se projevují v pozdějším reprodukčním věku, tzn. neovlivňují fitnes nositele (př. Huntingtonova choroba).

14 Pozitivní selekce ve prospěch dominantní, recesivní a neúplně dominantní mutace Haldaneovo síto. Většina výhodných mutací v populaci je dominantní. Snadněji se zafixují.

15 Doba fixace výhodné mutace Mnohem rychlejší ve srovnání s dobou fixace neutrální mutace. t = 2ln(2N e )/s generací t = 4N e generací

16 Příklad: Jaká bude doba fixace neutrální mutace v lidské populaci? Generační doba 25 let. N e t = 4N e generací t = generací t = = let Jaká bude doba fixace výhodné mutace (s = 5%) v lidské populaci? t = 2ln(2N e )/s generací t = (2. 9,9) / 0.05 = 396 generací t = = let

17 Allele frequency Selekce proti heterozygotům (underdominance) Vede fixaci jedné či druhé alely dle frekvence alel v populaci a fitness homozygotních fenotypů. Generation

18 Selekce ve prospěch heterozygotů (overdominance) V populaci se dlouhodobě udržují obě alely. Pokud fitnes homozygotů AA a aa je stejná, v populaci se udržuje stejná frekvence obou alel (za této situace je v populaci nejvíc heterozygotů).

19 Rezistence vůči malárii Mutace v hemoglobinu mohou způsobit resistenci vůči malárii. Srpkovitá anémie. Způsobena recesivní mutací. Recesivní homozygoti nepřežijí. Heterozytoti jsou v pořádku, navíc jsou imunní proti malárii. Proto častý výskyt této choroby v tropické Africe. Srpkovitá anémie Distribuce malárie

20 Selekce udržující polymorfismus v populaci (balancing selekce) Selekce ve prospěch heterozygotů Frekvenčně závislá selekce Křivka obecná (Loxia curvirostra) zobák překřížený na obě strany k otevírání levotočivých a pravotočivých šišek Cichlida (Perissodus microlepsis) tlamu natočenou napravo či nalevo podle toho, ze které strany ožírá šupiny ryb

21 Frekvenčně závislá selekce udržuje poměr pohlaví 1:1

22 Genetický draft (genetic hitchhiking) Evoluční osudy genů ležících na stejném chromosomu nejsou nezávislé. Vzájemně se ovlivňují. Změna ve frekvenci alely v populaci díky genetické vazbě s jinou alelou (výhodnou či nevýhodnou).

23 snížení genetické variability v okolí výhodné mutace. Selekční vymetení (selective sweep)

24 Selekce na pozadí (background selection) Odstranění alel z populace díky genetické vazbě s nevýhodnou mutací. Vede ke snížení genetické variability, není však tak výrazné, jako u selekčního vymetení.

25 Vazebná nerovnováha (linkage disequilibrium) Vyjadřuje skutečnost, že se určité kombinace alel ve dvou či více lokusech v populaci vyskytují častěji či méně často než by odpovídalo jejich náhodné kombinaci. A A a B b a A b A A B b a B B a A b a B b a b B A A a B a B A b A A b B a B B a A b a B b a b b haplotypy AB. 25% ab. 25% ab. 25% Ab. 25% VAZEBNÁ ROVNOVÁHA AB. 40% ab. 40% ab. 10% Ab. 10% VAZEBNÁ NEROVNOVÁHA

26 Vazebná nerovnováha (D) D = pozorované očekávané frekvence haplotypů Očekávané frekvence kombinace alel (tj. náhodné kombinace) jsou dané pouze frekvencí alel v populaci. haplotyp očekávané frekvence AB ab Ab f A f B f a f b f A f b 8% 48% 32% f A frekvence alely A f a frekvence alely a f B frekvence alely B f b frekvence alely b 40% 60% 20% 80% ab f a f B 12% D = 0 D > 0 či D < 0 vazebná rovnováha vazebná nerovnováha

27 Vazebná nerovnováha (D) Míra vazebné nerovnováhy závisí nepřímoúměrně na míře rekombinace (r) a efektivní velikosti poulace (N e ). Vazebná nerovnováha způsobená vzájemnou vazbou genů po čase v populaci vymizí. D = 1 4N e r Populační rekombinační rychlost

28 Detekce nedávné pozitivní selekce (selective sweep) Založené na hledání průvodních jevů selective sweep - snížení genetické variability - zvýšení vazebné nerovnováhy vznik výhodné mutace neúplný selective sweep úplný selective sweep

29 Laktázová persistence V lidské populaci vzniklo nezávisle několik mutací v LCT genu (kóduje laktázu), které umožňují trávit mléko i v dospělostí. Souvisí s rozšířením pastevectví. Výskyt laktázové perzistence s = ~1,4-15% (jeden z nejsilněji selektovaných lokusů v lidském genomu). Evropská populace Asijská populace

30 Recentní lidské adaptace Rozšíření člověka (H. sapiens) z Afriky (před cca 60 tis. lety). Adaptace na nové biotopy, nové podnebí zejména v severských zeměpisných šířkách, nové patogeny. Přechod od lovecko-sběračské společnosti na usedlý zemědělský způsob života (před cca 12 tis. lety). Změny ve stravování Zvýšení populační denzity zvýšené vystavení parazitům a patogenům.

31 Adaptivní introgrese: Co jsme zdědili od neandrtálců? Neafrická lidská populace 2-4% genomu původem od neandrtálců. V Tibetské populaci mutace v genu EPAS1 usnadňuje život ve vysokých nadmořských výškách. Původem z neandrtálců. U inuitů fixované alely genů WARS2 a TBX15 původem z Denisovanů. Hrají roli v adaptaci na chladné podnebí (vytváření adipocytů a tepla). Adaptivní introgrese se také týká genů ovlivňujících kvalitu a zbarvení kůže a srsti a dále genů imunitního systému. Některé alely získané od neandrtálců způsobují choroby (např. obezitu, deprese).

32 Adaptivní introgrese Mezidruhová introgrese genů podmiňujících Mullerovské mimikry u motýlů rodu Heliconius The Heliconius Genome Consorcium. Nature. 2012

33 Tajima s D test Založen na frekvenčních spektrech mutací Frekvenční spektrum pro neutrální mutace v populaci je nejvíce vzácných alel a nejméně častých alel. 33

34 Tajima s D test Srovnání hodnot dvou odhadů genetické diverzity, θ a π Tajima s D = (π - θ)/sd (π - θ) Pro neutrální sekvence: θ = π. D = 0. Při nadbytku vzácných alel θ > π. D < 0. (pozitivní a negativní selekce) Při nadbytku středně četných alel π > θ. D > 0. (balancing selekce)

35 Balancing selekce Udržuje velkou rozmanitost lidských obličejů Sheeman and Nachman Nature.

36 Evoluce genovou duplikací

37 Vznik trichromatického vidění u lidoopů a úzkonosých opic pomocí genové duplikace

38 Adaptivní evoluce genovou duplikací Salivary amylase gene (AMY1) Kóduje slinnou amylázu. Štěpení škrobu. Jeden z nejvariabilnějších genů co do počtu kopií v lidském genomu. Populace s vysokým množstvím škrobu v potravě (tj. živící se především zemědělstvím) mají více kopií AMY1 genu Perry et al. 2007, Nature Genetics

39 Počet kopií genu pro amylázu (AMY2B) souvisí s typem potravy i u domestikovaných psů Reiter et al. 2016

40 Neodarwinismus a teorie sobeckého genu Genocentrický pohled na evoluci. Soupeří při něm jednotlivé varianty genů (alely), o to, která se více rozšíří v populaci. Dokáže vysvětlit jevy, které se jen těžko vysvětlí klasický Darwinismus.

41 Příbuzenský altruismus exklusivní zdatnost zdatnost jedince inklusivní zdatnost zdatnost jedince a jeho příbuzných dle koeficientu příbuznosti

42 Koeficient příbuznosti Matka/otec vs. dcera/syn: 1/2 (50%)

43 Koeficient příbuznosti Prarodič vs. vnouče: 1/2. 1/2 = 1/4

44 Koeficient příbuznosti Sourozenci: (1/2) 2 + (1/2) 2 = 1/2

45 Koeficient příbuznosti Nevlastní sourozenci: (1/2) 2 = 1/4

46 Koeficient příbuznosti Teta/strýc vs. neteř/synovec: 2. (1/2) 3 = 1/4

47 Evoluční tahy Meiotický tah Do gamet se při meióze dostává přednostně jedna alela. Aa A a 1 : 1 10 : 1 1 : 10

48 Samičí meiotický tah Jedna alela přednostně vytlačena do pólové buňky Kejklířka skvrnitá (Mimulus guttatus)

49 Samčí meiotický tah (gametický tah) likvidace spermií nesoucích určitou alelu

50 t-haplotyp Inverze na chromosomu 17 U nás až 13% myší domácích Samci drive až 90%

51 Meiotický tah častější v oblastech se sníženou rekombinací Inverze Pohlavní chromosomy Rekombinace jako obrana před sobeckými elementy

52 Syntetický meiotický tah Využívá se k regulaci populací různých přenašečů nemocí např. komárů Pomocí meiotického tahu se v populaci velice rychle rozšíří geny, které dokáží snížit životaschopnost či fertilitu komárů. Rozšíření mutace způsobující rezistenci komárů vůči malárii

53 Molekulární tah Genová konverze Dochází ke změně sekvence jedné alely podle alely druhé. Může k ní docházet i mezi paralogními geny. Aa A a A A 5 3 3

54 Ke genové konverze může docházet při rekombinaci

55

56 Hardy-Weinbergův zákon Příklad: Usvědčení podezřelého z vraždy Genotyp podezřelého je identický s genotypem DNA zanechané na místě zločinu. Lze podezřelého na základě tohoto genetického testu usvědčit z vraždy? Lokus Genotyp A,B A,B A,A

57 Usvědčení podezřelého z vraždy 1. Musíme znát frekvence alel v populaci A A A B B Pomocí HW odhadneme frekvence genotypů v populaci 1 A,B 2 x ( x ) = (6.89%) 2 A,B 2 x ( x ) = (8.41%) 3 A,A 2 x ( x ) = (0.84%) 3. Vypočítáme pravděpodobnost výskytu genotypu ve třech lokusech v populaci x x = (0.0049%, 1/20408)