HUNTINGTONOVA NEMOC A ETICKÉ PROBLÉMY JEJÍ DIAGNOSTIKY

Transkript

1 Left.gif (10785 Midlle.gif (12243 Right.gif (10788 HUNTINGTONOVA NEMOC A ETICKÉ PROBLÉMY JEJÍ DIAGNOSTIKY HUNTINGTON S DISEASE AND ETHICAL PROBLEMS RELATED TO THE DIAGNOSIS Jan Roth1, Jana Židovská2, Tereza Uhrová3, Pavel Doubek3, Eva Havrdová1, Jana Koblihová4, Marek Preiss5, Šárka Růžičková6 1Neurologická klinika 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy, Praha 2Ústav biologie a lékařské genetiky 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy, Praha 3Psychiatrická klinika 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy, Praha 4Ústřední vojenská nemocnice, Praha 5Psychiatrické centrum Praha 6Revmatologický ústav, Praha SOUHRN Huntingtonova nemoc (HN) je autozomálně dominantně dědičné onemocnění, doprovázené progresivní a selektivní neuronální smrtí, především v oblasti nucleus caudatus. HN je způsobena mutací genu na krátkém raménku 4. chromozomu (4p16.3), kde dochází k multiplikaci CAG tripletu. Produktem mutace je aberantní protein huntingtin. Typický počátek HN je ve 4. dekádě, existují však i poměrně vzácné juvenilní formy HN i formy HN s pozdním počátkem. První symptomy mohu být jak hybné, tak psychické (chorea, později dystonie a rigidita, změny chování, poruchy osobnosti, afektivní poruchy, progresivní porucha intelektu vedoucí k demenci). Prevalence HN je přibližně 1 : HN nemoc je neléčitelné onemocnění, ale řadu symptomů lze alespoň přechodně léčebně ovlivnit. Potvrzení klinické diagnózy je prováděno DNA konfirmativním testováním. Pro osoby v riziku HN, které chtějí znát svůj genetický stav, je prováděno presymptomatické DNA testování za použití speciálního protokolu. U osob v riziku do 18 let věku se testování neprovádí. Prenatální testování je možno provést u gravidní ženy, která již byla testována pozitivně, je nemocná HN či její partner je pozitivní nebo nemocný a která chce znát genetický stav svého ještě nenarozeného dítěte. Klíčová slova: Huntingtonova nemoc, CAG triplet, prediktivní testování, osoby v riziku SUMMARY Huntington s Disease (HD) is the autosomal dominantly inherited neurodegenerative disease, where the progressive and selective neural cell death (especially in nucleus caudatus) is present. HD is caused by the increase in the length of a CAG triplet repeat present in a gene located on chromosome 4p16.3. The product of the mutated gene is an abnormal protein - huntingtine. The typical onset of HD appears usually in the 4th decade, juvenile and late-onset cases are rare. First symptoms are motor or mental changes (choreatic dyskinesias, later dystonic or rigid symptoms, personality and behavioral changes, affective disorders, progressive cognitive deficits and later dementia). The prevalence of HD is cca 1: HD is the untreatable disorder, but the severity of many symptoms could be pharmacologically diminished. The confirmation of the clinical diagnosis is established by means of the DNA (confirmative) testing. For healthy people, who are at risk of HD and want to be informed about their genetic status, the presymptomatic DNA testing using the specific protocole is possible. The predictive testing of person at risk under the age of 18 is not allowed. The prenatal DNA testing is used for pregnant women, who (or

2 their partners) are already been tested for HD and found to be positive and who want to know the genetic status of her child. Key words: Huntington s Disease, CAG triplet, predictive testing, people at risk Základní údaje o Huntingtonově nemoci Huntingtonova nemoc (HN) je autozomálně dominantně dědičné, chronicko-progresivní onemocnění neurodegenerativního rázu. Prevalence HN je přibližně 1 : (Harper, 1992; Kremer, 1994). První ucelený popis HN podal George Huntington v roce 1872 (Huntington, 1872). Lokalizace mutace na 4. chromozomu byla zjištěna v roce 1983 (Gusella, 1983). V roce 1993 byl objasněn charakter mutace expanze trinukleotidu (tripletu) CAG na krátkém raménku 4. chromozomu (4p 16.3) (Huntington s Disease Collaborative Research Group, 1993). Multiplikace CAG tripletu do 35 repeticí není nikdy spojena s onemocněním. Horní hranice normy tripletů neznamená žádné riziko nemoci pro nositele, nicméně při přenosu na potomky může někdy hraniční množství tripletů expandovat (viz níže) a u potomků se může eventuálně objevit HN. K neúplné penetranci (premutaci) dochází při počtu tripletů. Takovýto člověk může, ale nemusí onemocnět. Opět však hrozí expanze tripletů u potomků. Teprve od 40 tripletů výše je tzv. úplná penetrance, která znamená, že nositel mutace onemocní, pokud se dožije věku klinických projevů (Snell, 1993; Kremer, 1994; Andrew, 1993). Spontánní mutace je relativně vzácná (do 3 %), výjimkou však není němá rodinná anamnéza (až v 10 %: smrt předka nositele nemoci před manifestací HN, jiný biologický otec atd.). HN vykazuje některé neobvyklé rysy: (a) gen penetruje až v dospělém věku, (b) homozygoti se fenotypově neliší od heterozygotů (c) tzv. anticipace přenosu při paternální hereditě (tj. pokud je mutovaný gen zděděn od otce), kdy dochází poměrně často v průběhu spermatogeneze (z důvodů nestabilní meiózy) k expanzi počtu tripletů a onemocnění se může manifestovat u potomka dříve než u otce či v případě hraničního počtu tripletů u otce může počet tripletů expandovat nad 40 (Trottier, 1994). V průběhu ovogeneze k expanzi tripletu dochází méně často (Zuhlke, 1993). Významné je také zjištění inverzní korelace mezi počtem CAG tripletů a věkem nástupu klinických příznaků čím více je tripletů, tím časněji nemoc propukne (Andrew, 1993; Snell, 1993). U juvenilních forem nemoci je tedy počet tripletů vysoký (v naprosté většině jde o osoby, které vlohu pro nemoc zdědily po svém otci viz anticipace). Genový produkt mutace je aberantní protein huntingtin (Huntington s Disease Collaborative Research Group, 1993; Saudou, 1998; Li, 2000). Fyziologický, normální huntingtin má vitální, ale ne zcela známou funkci. Mutace je zodpovědná za jeho aberantní polyglutaminovou složku. Je vysoce pravděpodobné, že změněný polyglutamin mění strukturu a tvar proteinu (konformaci), což vede k změnám jeho aktivity. Ta může znamenat ztrátu funkce, toxicitu i vytvoření nové funkce abnormního proteinu. V této souvislosti se hovoří o nastartování programované buněčné smrti (apoptózy). Na podkladě experimentů s transgenní myší zvířecím modelem HN (Mangiarini, 1996) bylo zjištěno, že významnou proapoptotickou roli u HN hraje enzymatický systém kaspáz, který je aktivován právě přítomností aberantního huntingtinu (Saudou, 1998; Li, 2000; Paulson, 2000). Hlavní neuropatologickou změnou u HN je ztráta tzv. středně velkých ostnitých neuronů ( medium-size spiny neurons ) ve striatu, které jako hlavní neurotransmiter produkují kyselinu gamaaminomáselnou (GABA) (Perry, 1973; Spokes, 1980). Z makroskopického hlediska je buněčná ztráta striata tak rozsáhlá, že je atrofie patrná i na CT a MRI obrazu. Mimoto je přítomna i celková atrofie mozku, rozšíření komorového systému, degenerativní změny v kortexu, atrofické změny palida (Vonsattel, 1983). Počáteční symptomy HN mohou být jak neurologické, tak psychiatrické. Jednotlivé neurologické a psychiatrické symptomy jsou shrnuty v tabulkách č. 1 a 2.

3 Klinický průběh HN závisí především na věku nemocného. Existují 3 základní klinické formy HN: (a) forma klasická (adultní), počínající obvykle mezi rokem věku (90 % všech případů), (b) forma juvenilní (primární Westphalova varianta, early onset ), počínající do 20. roku věku (asi 5 % všech případů), (c) forma s pozdním počátkem ( late onset ), počínající po 60. roku věku (asi 4 5 % všech případů). Typické rysy jednotlivých forem HN jsou sumarizovány v tabulce 3. Význam laboratorních vyšetření je omezený a spočívá spíše ve vyloučení některých jiných choreatických syndromů, než je HN. Užitečné v diagnostice HN však jsou zobrazovací metody, CT a MRI. V CT obrazu lze planimetricky měřit atrofii caput nuclei caudati, a to již od časných stadií HN (Roth, 2000). Později se vyvíjí i generalizovaná kortikální a periventrikulární atrofie. U juvenilní formy je často patrná i výrazná mozečková atrofie, která se u klasické formy objevuje až v pozdních stadiích nemoci. Na MRI lze také pozorovat v T2 vážených obrazech hyperintenzitu signálu ve striatu, méně často

4 i hypointenzitu. Významnou roli má i neuropsychologické vyšetření, především testování exekutivních funkcí a testy posuzující globální kognitivní výkon. Potvrzení epileptické aktivity má význam především u juvenilní formy, kde se epileptické paroxyzmy či epileptické grafoelementy na EEG objevují velmi často. Progrese základních hybných symptomů a kognitivní poruchy u HN je léčebně neovlivnitelná. Přesto však lze jak farmakologickou, tak non-farmakologickou intervencí alespoň přechodně řadu symptomů zlepšit. Lze také snížit míru stresu pro pečovatele. Moderní a komplexní terapie HN však vyžaduje multidisciplinární tým: neurologa, psychiatra, psychologa, rehabilitačního a sociálního pracovníka, ergoterapeuta, logopeda atd. Ve farmakologické terapii HN se v současnosti uplatňují pouze postupy symptomatické. V terapii choreatických dyskinezí jsou používána antipsychotika. Antipsychotika však mají celou řadu komplikací, a proto bychom je měli nasazovat skutečně indikovaně, tedy v případě, kdy dyskineze invalidizují. Antipsychotika mohou působit nadměrnou sedaci, indukovat vznik polékových dyskinezí (časných i tardivních), působit depresi, snižovat práh epileptické pohotovosti, ovlivňovat endokrinní a metabolické děje a vzácně způsobit vznik neuroleptického maligního syndromu, který byl popsán i u HN. Antipsychotika mají pouze minimální vliv na další neurologické symptomy, jako např. na poruchu chůze, dystonii či dysartrii. Lékem první volby v současnosti je tiaprid, po kterém pozorujeme nejenom zklidnění dyskinezí, ale i zlepšení stability chůze. S úspěchem lze nasadit také sulpirid, který má ve středních dávkách i zřetelný antidepresivní účinek, či pimozid, jenž však často pacienty výrazněji tlumí. Další možností je i haloperidol, který však t.č. není v žádném případě lékem první volby. Je možné vyzkoušet i efekt klozapinu, risperidonu, olanzapinu, quetiapinu, s nimiž však u této nemoci nejsou dlouhodobé a konzistentní zkušenosti. Parkinsonský syndrom u juvenilní formy nemoci: s velkou opatrností lze podávat amantadin či anticholinergní preparáty, které však mohou demaskovat choreu. L-DOPA a agonisté dopaminu jsou obvykle neúčinné, navíc mohou provokovat rozvoj psychotické epizody. Antipsychotika stav hybnosti horší, pro četnost psychotických příznaků, respektive epizod psychózy u juvenilní formy se jim však často nelze vyhnout. Tehdy je nutné zcela jednoznačně preferovat atypické antipsychotikum s minimem vedlejších účinků. Kachexie, dysfagie: rozvoj ztráty tělesné hmotnosti je vždy u HN alarmující příznak, kterému je nutno se pokusit čelit. Především je nutné podávat vysokokalorickou stravu, až kalorií denně. Dysfagii lze čelit podáváním malých dávek prokinetik. Deprese u HN není často rozpoznána a obvykle není vůbec léčena. Přitom mají antidepresiva u této nemoci vysokou účinnost. V současnosti jsou antidepresivy první volby selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), např. citalopram, fluoxetin či sertralin, který navíc výrazně snižuje iritabilitu a psychomotorický neklid. Progresí nemoci depresivních stavů ubývá. Pokud jsou u pacienta přítomny známky bipolární afektivní poruchy (což není vzácností), je vhodná tymoprofylaxe. Nedoporučuje se však podávat lithium, kde může dojít k intoxikaci (častá dehydratace pacientů), vhodnější je podávat valproát či karbamazepin. Psychotické příznaky jsou indikací k okamžitému nasazení antipsychotik. Sedativní účinek antipsychotik sice nastupuje rychle, nicméně vlastní antipsychotický účinek se objevuje v latenci až několika týdnů. Výběr vhodného antipsychotika závisí především na zkušenosti lékaře. Neexistuje žádné jednotné schéma a postupy se řídí běžnou psychiatrickou praxí. Lze říci, že např. tiaprid tlumí agresivitu a agitovanost, není však příliš účinný v dlouhodobém podávání. Sulpirid má zřetelný antidepresivní efekt a lze jej tedy s výhodou použít u psychotických příznaků, které se vyskytují spolu s příznaky afektivními. Obdobně účinkuje i doxepin. S klozapinem, olanzapinem, risperidonem a quetiapinem je u HN zatím málo zkušeností. Kognitivní deficity, demence: na tyto symptomy neexistují žádné léčebné postupy, dávající naději zpomalit či zastavit jejich progresi. Rozvoj nesoběstačnosti a závislosti na péči okolí: sociální a rehabilitační podpora mají zásadní roli v pomoci pacientům a jejich rodinným příslušníkům. Pro lékaře zabývající se HN je zapotřebí znát a zprostředkovat rodině postiženého člověka kontakty především na provozovatele sociálních služeb. II. Diagnostický postup a jeho úskalí Problematika genetického testování u HN netkví v technické náročnosti, ale především ve správnosti jeho indikace. Genetický test totiž potvrzuje pouze a jen přítomnost mutace pozitivita testu při absenci symptomů neznamená diagnózu, ale pouze přítomnost vlohy pro nemoc. Při pozitivní rodinné

5 anamnéze a absenci příznaků či přítomnosti pouze neurčitých příznaků je tedy obligatorní genetická konzultace, nikoliv vlastní test (Židovská, 1998; Židovská, 2000). Genetický test lze teoreticky provést v několika modelových situacích: (a) Diagnostický konfirmační test Provádí se v případě důvodného klinického podezření na HN (charakteristické klinické příznaky a pozitivní rodinná anamnéza) (Židovská, 1998; Židovská, 2000; Růžičková, 2000). Test klinickou diagnózu potvrdí či vyloučí, a to s jistotou téměř 100 %. Test lze provést i při nejasné rodinné anamnéze nebo při atypických symptomech, kdy však z klinického hlediska je možnost diagnózy HN pravděpodobná. Pacient vždy musí být informován, že je odebírána krev na provedení genetického testu k vyloučení či potvrzení HN, musí s provedením testu souhlasit a svůj souhlas písmeně potvrdit. Výjimku lze provést pouze v případě poškození kognitivního stavu pacienta takového stupně, že znemožňuje spolupráci. Vlastní odběr, cca 10 ml krve, se provádí do zkumavky obsahující EDTA (kyselina edetová). (b) Prediktivní test (presymptomatický a prenatální) Provádí se u osob v riziku HN (presymptomatický test), tj. potomků či vnuků postižené osoby, kteří si přejí znát, zda zdědili mutaci, či nikoliv. Dále ji lze provádět z amniocentézy nebo biopsie choriových klků v průběhu gravidity ženy nemocné HN či pozitivně testované ženy (či ženy nemocného nebo pozitivně testovaného partnera), která si přeje znát genetický status svého ještě nenarozeného dítěte (prenatální test). Presymptomatický test a problémy osob v riziku nemoci Možností provedení testu u osob v riziku této nemoci se zcela rozevřely nůžky mezi stanovením diagnózy a možnostmi terapie. Vznikly tak závažné etické problémy: HN je doposud zcela nevyléčitelné onemocnění devastujícího rázu a dědičného charakteru, které se obvykle projeví na vrcholu produktivního věku. V důsledku nemoci je člověk postupně vyřazen ze sociálního a pracovního života, trpí celou řadou svízelných zdravotních obtíží, jak hybných, tak psychických, nemoc zkracuje délku jeho života a riziko vzniku nemoci předává svým potomkům. Na jedné straně provedení testu a sdělení výsledku ukončí jeho nejistotu a umožní lépe se rozhodovat o své budoucnosti (uzavření manželství, plánování rodičovství, hodnocení možností finančního zabezpečení atd.), na druhé straně však při pozitivitě výsledku ztrácí naději na zdravý život, je konfrontován s mnoha nepříznivými psychosociálními dopady na svou existenci. V neposlední řadě stojí i pravděpodobnost předání vlohy nemoci svým potomkům. Každý člověk v riziku HN, rozhodující se o provedení testu, a tedy zjištění přítomnosti či absence mutace, je ve velmi těžké situaci a za své rozhodnutí nese plnou zodpovědnost. Proto není prováděno presymptomatické testování u nezletilých (mladších 18 let) (International Huntington Association, 1994). HN je vlastně modelem etických dilemat dědičných onemocnění s nástupem v dospělosti (Wiggins, 1992): 1. Člověk má právo vědět i právo nevědět nikdo by neměl ovlivňovat žadatele. 2. Člověk má právo narodit se, ale existuje i právo narodit se zdravý? 3. Nemocný HN nebo pozitivně testovaný člověk, který se rozhoduje o početí potomka či o osudu těhotenství, by popřením práva na život plodu nesoucího mutaci zároveň negoval vlastní právo na život a zpochybňoval jeho hodnotu. Tento aspekt je zřejmě významným momentem značně nízké akceptace prenatální diagnostiky a zanedbatelného procenta ukončení těhotenství s pozitivním nálezem mutace u plodu. 4. Člověk narozený s vlohou pro nemoc onemocní až v dospělosti, má tedy před sebou spoustu let zdraví a výkonnosti. Navíc, pokrok v lékařských vědách skýtá velkou naději, že dnes narození lidé s vlohou pro HN se mohou dožít terapeutického řešení. Motivací žadatele o provedení testu je obvykle touha po sdělení negativního výsledku, tj. že není nositelem mutace. Velmi často také žadatel není dostatečně informován o charakteru nemoci, především o její nevyléčitelnosti a devastujícím rázu. Proto je doporučován tzv. protokolární postup, který žadateli umožní získat potřebné informace a čas na jejich zpracování do konečného rozhodnutí. Toto doporučení bylo vytvořeno Světovou neurologickou federací a Mezinárodní asociací na pomoc při HN (International Huntington Association, 1994).

6 Důležité otázky probírané v průběhu protokolu: 1. Vím, co chci vědět? 2. Proč to chci vědět? 3. Proč to chci vědět právě teď? 4. Co chci a co mohu změnit v závislosti na výsled- ku testu? 5. Kdo mně pomůže? 6. Co je pro a co proti provedení testu? Postup při presymptomatickém testování v současnosti v České republice Doba protokolárního postupu trvá přibližně týdnů. Žadatel vstoupí do prvního rozhovoru s klinickým genetikem specialistou, který mu vysvětlí všechny základní aspekty nemoci a problematiku provedení testu. V intervalu mezi vstupním rozhovorem a další genetickou konzultací absolvuje neurologické vyšetření u lékaře specialisty, který mimo neurologické vyšetření, jež má vyloučit či potvrdit eventuální iniciální symptomy choroby, také informuje žadatele o nemoci a odpovídá na jeho dotazy. Následuje genetická konzultace, po které se doporučuje absolvovat psychiatrické vyšetření (opět k vyloučení symptomů nemoci a k hodnocení duševního stavu v průběhu rozhodování). V následující době by měl žadatel absolvovat psychologické vyšetření. Při další genetické konzultaci, opět za 3 4 týdny hodnotí genetik společně se žadatelem jeho motivace, výhody a nevýhody provedení testu atd. Pokud žadatel absolvuje celý protokol a své rozhodnutí nezmění, dostaví se k závěrečnému rozhovoru, po kterém podepíše informovaný souhlas a následuje odběr krve. Za přibližně 2 3 týdny se dostaví ke sdělení výsledků. Vhodný je doprovod rodinného příslušníka. Po sdělení pozitivního výsledku zůstává genetik nadále ve styku s testovanou osobou a její rodinou a předá jim kontakt na svépomocnou organizaci. Podpora rodiny při HN HN je vždy ohrožení celé rodiny, která je konfrontovaná neustále s touto devastující chorobou a vlastním rizikem dalších příslušníků (Roth, 2001). Péče o nemocného, snižující se sociální status, nedostatek finančních prostředků, omezující se volný čas rodinných příslušníků, stres a pocity viny a hněvu, to vše vyžaduje kvalifikovanou sociální a psychologickou podporu. Často je nutné i farmakologicky zasáhnout (deprese či anxieta pečovatelů i osob v riziku). Právě z těchto i jiných důvodů vznikají svépomocné podpůrné organizace na celém světě. I u nás existuje Společnost pro pomoc při Huntingtonově chorobě. Jako hlavní cíle si klade všestrannou podporu a pomoc pacientům a jejich rodinám, zlepšení informovanosti rodin, odborníků a veřejnosti, zlepšení péče o pacienty a rodiny a vybudování potřebných služeb. Kontaktní adresy: Společnost pro pomoc při Huntingtonově chorobě v České Republice MUDr. Jana Židovská, CSc. Ústav biologie a lékařské genetiky Karlovo náměstí Praha 2 tel huntington@braillnet.cz International Huntington Association Callunahof Harfsen The Netherlands tel fax iha@huntington-assoc.com

7 doc. MUDr. Jan Roth, CSc. Neurologická klinika 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy Kateřinská Praha 2 Literatura Andrew SE, Goldberg YP, Kremer B, Telenius H, Theilmann J, Adam S, Starr E, Squiteieri F, Lin B, Kalchman MA, Granam RK, Hayden MR. The relationship between trinucleotide (CAG) repeat length and clinical features of Huntington s disease. Nature Genet 1993;4: Gusella JF, Wexler NS, Conneally PM, Naylor SL, Anderson MA, Tauzi RE, Watkins PC, Ottina K, Wallace MR, Sakaguchi AY. A polymorphic DNA marker genetically linked to Huntington s disease. Nature 1983;306: Harper PS. The epidemiology of Huntington s disease. Hum Genet 1992;89: Huntington G. On chorea. Med Surg Reporter 1872;26: Huntington s Disease Collaborative Research Group: A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington s disease chromosomes. Cell 1993;72: International Huntington Association and the World Federation of Neurology Research Group on Huntington s Chorea. Guidelines for the molecular genetics predictive test in Huntington s disease. J Med Genet 1994 Jul;31(7): Kremer B, Goldberg P, Andrew SE, Theilmann J, Telenius H, Zeisler J, Squitieri F, Lin B, Basset A, Almqvist E, Bird TD, Hayden MR. A worldwide study of the Huntington s disease mutation: the sensitivity and specificity of measuring CAG repeats. New Eng J Med 1994;330: Li SH, Lam S, Cheng AL, Li XJ. Intranuclear huntingtin increases the expression of caspase-1 and induces apoptosis. Hum Molec Genet 2000;9(19): Mangiarini L, Sathasivam K, Seller M, Cozens B, Harper A, Hetherington C, Lawton M, Trottier Y, Lehrach H, Davies SW, Bates GP. Exon 1 of the HD gene with an expanded CAG repeat is sufficient to cause a progressive neurological phenotype in transgenic mice. Cell 1996;87(3): Paulson HL, Bonini NM, Roth KA. Polyglutamine disease and neuronal cell death. Proc Nat Acad Sci 2000;97: Perry TL, Hansen S, Kloster M. Huntington s chorea: deficiency of gamma-aminobutyric acid in brain. New Engl J Med 1973;288: Roth J, Havrdová E, Růžička E. Atrophy of caudate nucleus in Huntington s disease measured by means of computed tomography. J Neurol 2000;415: Roth J, Havrdová E, Židovská J. Chorea. In: Růžička E, Roth J, Kaňovský P. Extrapyramidová onemocnění II: Dyskinetické syndromy. Praha: Galén (v tisku). Roth J, Uhrová T, Doubek P et al. The impact of Huntington s Disease on caregivers: the Czech experience. Europ Psychiatry 2000;suppl. 2: Růžičková Š, Židovská J. Molekulární genetika Huntingtonovy choroby. Psychiatrie 2000;suppl. 1:58 63.

8 Saudou F, Finkbeiner S, Devys D, Greenberg ME. Huntingtin acts in the nucleus to induce apoptosis but death does not correlate with the formation of intranuclear inclusions. Cell 1998;95: Snell RG, MacMillan JC, Cheadle JP, Fenton I, Lazarou LP, Davies P, Mac Donald ME, Gussella JF, Harper PS, Shaw DJ. Relationship between trinucleotide repeat expansion and phenotypic variation in Huntington s disease. Nature Genet 1993;4: Spokes EGS. Neurochemical alterations in Huntington s Chorea. A study of post-mortem brain tissue. Brain 1980;103: Trottier Y, Biancalana V, Mandel JL. Instability of CAG repeats in Huntington s disease: relation to parental transmission and age of onset. J Med Genet 1994;31: Vonsattel JP, Meyers RH, Stevens TJ, Ferrante RJ, Bird ED, Richardson EP. Neuropathological classification of Huntington s disease. J Neuropathol and Exp Neurol 1985;44: Wiggins S, Whyte P, Huggins M, Adam S, Theilmann J, Bloch M, Sheps SB, Schechter MT, Hayden MR, Ives E, Welch JP, Fuller A, Miller S, Dufrasne S, Andermann E, Roy M, McLeod P, Hunter A, Meschino W. The psychological consequences of predictive testing for Huntington s disease. New Eng J Med 1992;327: Zuhlke C, Riess O, Bockel B, Lange H, Thies U. Mitotic stability and meiotic variability of the (CAG)n repeat in the Huntington disease gene. Hum Molec Genet 1993;2: Židovská J, Růžičková Š, Vojtíšková M, Havrdová E, Roth J, Kapras J. DNA analýza genu Huntingtonovy choroby v české populaci. Psychiatrie 1998;2: Židovská J, Růžičková Š. Genetické aspekty Huntingtonovy choroby. Psychiatrie 2000;4(suppl. 1): Left.gif (10785 Midlle.gif (12243 Right.gif (10788