Jindřich Lokaj Ústav klinické imunologie a alergologie, LF MU Brno. XVIII. ČASOMIL Biolife s.r.o. Pribylina

Transkript

1 Ženy, muži a imunita aneb odraz sexuálního dimorfismu v imunitě Jindřich Lokaj Ústav klinické imunologie a alergologie, LF MU Brno XVIII. ČASOMIL Biolife s.r.o. Pribylina

2 PŘEDPOKLADY AKTIVITY IMUNITNÍHO SYSTÉMU IMUNOLOGICKÁ KOMPETENCE IMUNOLOGICKÁ ZDATNOST ( FITNESS )

3 IMUNITNÍ SYSTÉM JE SOUČÁSTÍ ORGANISMU nervový systém metabolismus endokrinní systém IMUNITNÍ SYSTÉM epigenetické vlivy

4 L Rozdílné pojímání muže a ženy je hluboce zakořeněno v každé lidské kultuře Bůh stvořil člověka. Jako muže a ženu je stvořil. (Bible, ekumenický překlad, Praha 1985) Cranach ADAM A EVA

5 Males and females may have the same general habits of life, but differ in structure, color, or ornament. Darwin C: On the origin of species by means of natural selection (John Murray, London: 1859)

6 Sexuální dimorfismus Rozdílnost v morfologických, fyziologických, hormonálních, psychických, behaviorálních znacích a vlastnostech mezi mužem a ženou. Projevuje se sexuální dimorfismus také v imunitním systému? Jak významné jsou rozdíly v imunologické reaktivitě žen a mužů?

7 Sex Gender:

8 Personalizovaná (individualizovaná) medicína Model medicíny, kdy pro výběr optimální léčby je zdůrazněno systematické zpracování co nejširšího spektra především laboratorních parametrů konkrétního pacienta : Správná léčba správnému jedinci ve správný čas. Personalizace terapie i specifické prevence (vakcinace) se musí opírat už o rozdíly v pohlaví.

9 P ( D C Š Ženy a muži Ženy a muži v demografických údajích v biomedicínském výzkumu čet lidí na naší planetě podle OSN (2008): Celkem: Mužů: Žen: em: Mužů : Žen: ročenka " afická é republiky úrad Slovenskej republiky (2011) Celkem: Mužů: Žen:

10 V The official journal of the Organization for the Study of Sex Differences l. 1 : 2010

11 Pohlaví má vliv na všechny životní projevy, a tedy i na reakci na choroboplodné činitele. Mnohé nemoci jsou častější u mužů a jiné zase u žen, aniž je příčina tohoto jevu v každém jednotlivém případě dostatečně známá. Robert Hegglin: Differentialdiagnose innerer Krankheiten Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1969

12 Podobně jako je tomu u jiných savců, ženy jsou zdravější a žijí déle než muži. Aspinall R: Longevity and the immune response. Biogerontology 2000; 1: ) ALE 80% pacientů s autoimunitními chorobami jsou ženy, více než 60% pacientů s asthmatem jsou ženy, v celosvětovém měřítku umírají na infekci virem influenzy H5N1 ženy 2-6x častěji S: Endocrinology 2012; 135(6): )

13 % $ #! Vyšší vnímavost mužského pohlaví k infekčním agens je evidentní již od narození: náchylnost k septikemii, meningitidě vyšší incidence tuberkulózy častější a závažnější infekce, vyvolané např. RSV, parainfluenza viry, Staphyloccocus sp., Escherichia coli, Campylobacter sp. Legionella pneumophila. Riziko úmrtí na karcinomy je u mužů 1,6x vyšší &C et al. Nat Rev Immunol 2010; 10: , Cook MB et al: Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2011; 20:

14 Rozdíly v imunologické reaktivitě na základě pohlaví se týkají jak vrozené, tak adaptivní imunity a odrážejí se - ve výskytu vrozených imunodeficiencí - ve výskytu vrozených imunodeficiencí - v prevalenci autoimunitních chorob - v prevalenci a na průběhu alergických chorob - v odlišné odpovědi na vakcíny

15 Poměr muži/ženy u primárních imunodeficiencí je mezi 1,4: 1 a 2: 1; pravděpodobně proto, že mnoho těchto chorob je podmíněno mutacemi genů na chromosomu X. q p

16 .EJH, Gathmann B, van Hout RWNM, dr Vries E et al (E. Hlavackova, P. Ciznar): / - +, * ) ' S The PedPAD study: Boys predominate in the hypogammaglobulinemia registry of the ESID on line database (Clin exp Immunol 2014; 175 (3) ) Byla analyzován data od 2076 z 3191 dětí, které jsou registrovány s diagnózou hypogamaglobulinemie (s vyloučením X-vázaných). Většinu (n=1292, tj 63%) tvořili chlapci. U chlapců bylo též zaznamenáno více komplikací než u dívek (12% vs 5%).

17 Sekundární imunodeficience: Trauma imunitní odpověď pohlaví Posttraumatická imunosuprese je výraznější u chlapců, ovariektomizovaných a starších žen. Imunitní funkce u žen v reprodukčním věku jsou i po rozsáhlých traumatech a krvácení zachovány. 6MA et al.: Injury 2007; 38(12):

18 7 : M Autoimunitní choroby V současné době je rozeznáváno cca 80 nosologických jednotek. Autoimunitní choroby se vyskytují u 7-10% populace. Mezi nemocnými převažují ženy (78%). U žen jsou autoimunitní choroby pátou nejčastější příčinou smrti. Role of Environment and Sex Differences in the Development of Autoimmune diseases: A Roundtable Meeting Report (J Women s Health 2013; 22(7): ) ; 88MP et al:

19 > = J < AŠterzl: Imunitní systém a jeho fyziologické funkce (Česká imunologická společnost Praha, 1993)

20 B R QO NK Antinukleární protilátky: prevalence a sociodemografické koreláty IHFHE GF E& Rheumatism Volume 64, Issue 7, Y XW U-2327, 26 JUN 2012 DOI: /art.34380

21 ] [ \ [ Z Výskyt autoimunitních chorob podle pohlaví ^ou E et al.: Clinical Immunology 2013; 149,(2):

22 r o a d d n m l a k j i h g f ` e d c a b ` _ { z y x u w v u t s Vliv pohlaví na autoimunitní choroby Asthma bronchiale Manifestace autoimunitních chorob v USA a v Evropě ux-specificgeneticarchitectureofhumandiseases (Nat Rev Genet 2008; 9(12): )

23 ~ } Autoimunitní choroby v těhotenství SLE: častější vzplanutí Sclerosis multiplex: méně relapsů Revmatoidní arthritida: během těhotenství remise, po porodu zhoršení Thyroiditida: po porodu manifestace latentních forem Autoimunitní hepatitis: v posledních dvou trimestrech zlepšení, po porodu zhoršení Myasthenia gravis: klinický průběh různý ƒpa et al: Sexual dimorphism in autoimmune disease Current Molecular Medicine 2009; 9:

24 Alergické choroby se vyskytují u 35% celkové populace a počet pacientů s alergickými chorobami v posledních desetiletích vzrůstá. Alergická rhinitida Asthma bronchiale Atopická dermatitida Potravinová přecitlivělost EUROPEAN ALLERGY WHITE PAPER Allergic Diseases as a Public Health Problem

25 Ž Œ ˆ Ÿ ž œ š Vliv pohlaví na asthma brochiale Asthma bronchiale Manifestace autoimunitních chorob v USA a v Evropě x-specific genetic architecture of human diseases (Nat Rev Genet 2008; 9(12): )

26 Alergické choroby a pohlaví I když jsou imunologické mechanismy, vedoucí k uvolnění mediátorů a následným projevům časné přecitlivělosti, stejné, jasné klinické rozdíly mezi alergickými pacienty mužskými a ženskými jsou evidentní. V dětském věku je riziko alergie větší u chlapců, od dospívání je, pokud se atopických chorob týká, nevýhodou být ženou: asthma bronchiale, alergie na potraviny, anafylaxe jsou u žen častější. Přesto, že existuje nápadný vliv pohlaví na alergické choroby zprostředkované IgE, povědomí veřejnosti o tomto faktu zůstává stále ještě minimální. -Jarolim E, Untersmayr E: Allergy 2008; 63(5): )

27 «ª Imunologická reakce na vakcíny je výraznější u žen Po očkování proti chřipce, žluté zimnici, zarděnkám, spalničkám, VHS 2, vzteklině, variole, dengue je u žen protekční protilátková odpověď dvakrát vyšší než u mužů. Podobné je to i s imunitní reakcí celulární. U žen se častěji vyskytují závažnější vedlejší reakce: bolest v místě vpichu, lokální zánětlivá reakce, zvýšená teplota. Poland GA, Vaccine 2013;31:

28 Příčiny odlišností imunologické reaktivity podle pohlaví Genetické rozdíly (chromosom X a Y) Rozdíly v pohlavních hormonech (estrogeny, progesteron, testosteron) Rozdíly kulturně vytvářené (gender)

29 Chromosom X Je na něm lokalizováno cca 1100 genů, většina se liší od genů na chromosomu Y, kterých je méně než 100. (Na chromosomu Y je tzv. sex-determinující oblast (SRY), kde je kódován vývoj testes a produkce testosteronu. Geny na chromosomu X ovlivňují imunologickou reaktivitu: kódují receptory a asociované proteiny, proteiny, které mají vztah k imunitním reakcím a také proteiny, které se účastní transkripčních a translačních procesů.

30 Mutované geny u primárních imunodeficiencí mohou být nezbytné např. pro mikrobicidní schopnosti fagocytů (CYBB: CGD) nebo diferenciaci lymfocytů (BTK: X-LA)

31 Geny chromosomu X, autosomální geny a pohlavní hormony ovlivňují imunitní reakce individuálně i společně.

32 Estrogenyovlivňují imunologickou kompetenci aktivací receptorů (ER), které jsou přítomny na buňkách T, B, dendritických, NK, makrofázích, neutrofilech.

33 ± Hladiny pohlavních steroidů v plasmě ²C et al: Sex-specific genetic architecture of human diseases (Nat Rev Genet 2008; 9(12): )

34 ³Fish EN: The X-files in immunity, Nature Rev Immunology 2008; 8: )

35 µ Fáze menstruačního cyklu, hladina pohlavních steroidů, ovlivnění buněk vrozené imunity v genitálním traktu žen ¹LM et al:mucosal Immunology 2013; 6:

36 Â Á ¼ À ¾½ ¼» º Hormonální změny v těhotenství ovlivňují lymfocyty T Ã»The Lancet Infectious Diseases 2010; 10 (5):

37 Ä Estrogeny: prozánětlivé a protizánětlivé účinky Æ Åaub RH: Endocrine Rev 2007; 28(5):

38 Ç Vliv 17!-estradiolu na tvorbu cytokinů É Èaub R H Endocrine Reviews 2007;28:

39 Ø Ù Ö Õ Ïbetween reproductive status in a woman and incidence rate (extent of Ô Ó Ò Ñ Ð ÏÎ Í Ì Ë Ê autoimmune phenomena) in a given autoimmune disease. ÚR H Endocrine Reviews 2007;28: by Endocrine Society

40 Estrogeny regulují dělení kmenových buněk (Nakada D et al: Oestrogen increases haematopoietic stem-cell self-renewal in females and during pregnancy (Nature 2014; 505: )

41 Androgeny, podobně jako estrogeny, ovlivňují imunologickou reaktivitu aktivací receptorů, které jsou přítomny v cytoplasmě i jádru buněk imunitního systému. Vedle signalizace genomické byly popsány i dráhy negenomické.

42 Þ Ý Ü Û Testosteron má účinek protizánětlivý Testosteron snižuje hladinu prozánětlivých molekul - leptinu, CRP, IL-1RA, GM-CSF, IL-5. Zánětlivý profil koreluje s hladinou fosforylovaných proteinů STAT3. à ßCJ et al: The effect of testosterone replacement on endogenous inflammatory cytokines and lipid profiles in hypogonadal men (J Clin Endocrinol Metabol 2004; 89(7): )

43 å ã ä â á Testosteron má účinek imunosupresivní Autoři identifikovali shluk genů které se účastní biosyntézy lipidů. Testosteron zvyšuje jejich expresi. Důsledkem byla snížená tvorba neutralizačních protilátek proti viru chřipky. Výraznější protilátková odpověď žen byla provázena také vyššími hladinami proinflamačních molekul - leptinu, CRP,IL-1RA, GM-CSF, IL-5. æd et al: Systems analysis of sex diferences reveals an immunosuppressive role for testosterone in the response to influenza vaccination (PNAS 2014, doi/ /pnas )

44 ë, microbes, and disease. Male puberty leads to changes in the gut microbiota that reinforce testosterone production, which is protective against the development of T and B cell functions linked to autoimmune disease. è ê é è ç ìb Flak et al. Science 2013;339: Published by AAAS

45 Personalizovaná vakcinologie Imunologická odpověď na vakcíny je v lidské populaci heterogenní a interindividuálně variabilní. Očekává se přínos od vakcinomiky a systémové biologie, které umožní poznat signaturní profily a navrhnout biomarkery, odhalující odpovídavost na vakcíny. Ve většině případů ženy reagují na vakcinaci výraznější tvorbou protilátek, rozdíly v celulární imunologické reakci jsou zatím kontroverzní.

46 Rowley MJ, Mackay IR: Measurement of antibody-producing capacity in man. I. The normal response to flagellin from Salmonella adelaide (Clin exp Immunol 1969; 5: )

47 õ ï ô ò ó ñð í ïî Rozdíly v imunologické reaktivitě při vakcinacizávislost na pohlaví öîthe Lancet Infectious Diseases 2010; 10 (5):

48 ü û ú ù ø Imunologická reakce na vakcíny je výraznější u žen Po očkování proti chřipce, žluté zimnici, zarděnkám, spalničkám, VHS 2, vzteklině, variole, dengue je u žen protekční protilátková odpověď dvakrát vyšší než u mužů. Podobné je to i s imunitní reakcí celulární. U žen se častěji vyskytují závažnější vedlejší reakce: bolest v místě vpichu, lokální zánětlivá reakce, zvýšená teplota. Ani při ochranném očkování neplatí stejná velikost padne všem! ýpoland GA, Vaccine 2013;31:

49 Proč nemůže žena být spíš jako muž? profesor Jindřich Hradský přemítá nad Lízou Ďulínkovou My Fair Lady ze Zelňáku þ. B. Show: Pygmalion

50 Tož proč: Tož taky proto, že má inó imunitu! ÿv kuloárech při My Fair Lady ze Zelňáku).

51 Yang Yin a Yang jsou na sobě závislé; jedno nemůže existovat bez druhého. (I Ching, cca 700 BC)