PREVENCE A TERAPIE SEKUNDÁRNÍ OSTEOPORÓZY

Transkript

1 PREVENCE A TERAPIE SEKUNDÁRNÍ OSTEOPORÓZY PREVENTION AND THERAPY OF SECONDARY OSTEOPOROSIS J. FEBER, J. JANDA I. dětská klinika, Fakultní nemocnice v Motole, Univerzita Karlova, 2. lékařská fakulta, Praha ABSTRAKT Kostní nemoc a sekundární osteoporóza jsou častými jevy u pacientů s chronickou formou glomerulopatie, vaskulopatie, u pacientů v chronické renální insuficienci, po transplantaci ledvin a jiných. Tito pacienti navíc většinou vyžadují prolongovanou terapii kortikoidy, což kostní chorobu značně zhoršuje a vede k sekundární osteoporóze. Otázka adekvátní a optimální prevence a terapie kostní choroby zůstává stále otevřená. Základním prvkem prevence zůstává minimalizace dávky kortikoidů, a/nebo jejich obdenní podávání. Adekvátní přívod a event. suplementace kalcia lze paušálně doporučit všem pacientům s dlouhodobou kortikoterapií. Otázka podávání vitaminu D je velmi kontroverzní, stále probíhají rozsáhlé debaty a studie na téma způsobu aplikace, volby preparátu, dávky, frekvence podávání atd. Kromě vitaminu D je k dispozici řada jiných preparátů k prevenci a terapii sekundární osteoporózy, z nichž na předním místě stojí bifosfonáty, které se stále více dostávají na přední místo v prevenci i terapii. Jejich použití v pediatrii je však zatím velmi limitované, zejména v důsledku absence kontrolovaných klinických studií. Kromě jiných možných preparátů použitelných v prevenci a terapii sekundární osteoporózy (thiazidová diuretika, kalcitonin, pohlavní hormony, parathormon, vitamin K2) je v popředí zájmu genetika a zejména vyšetření polymorfismu receptorů pro vitamin D. Zdá se, že některé formy kostní nemoci, nebo přinejmenším tíže nemoci jsou závislé na genetické konstituci jedince. Vyšetření haplotypu daného jedince by teoreticky umožnilo předpovědět rozsah kostní nemoci a individualizovat terapii. Klíčová slova: kostní nemoc, sekundární osteoporóza, prevence, terapie ABSTRACT Bone disease and secondary osteoporosis are frequent conditions in patients with chronic glomerulopathy, vasculopathy, in patients in chronic renal insufficiency, after renal transplantation, and other types of patients. Moreover, these patient usually require prolonged corticoid therapy, which makes bone disease considerably worse, and results in secondary osteoporosis. The question of adequate and optimal prevention and treatment of bone disease remains to be answered. The mainstay of prevention is minimization of corticoid doses, and/or their administration every other day. Adequate calcium intake and, possibly, its supplementation can be generally recommended to all patients receiving long-term corticoid therapy. The issue of vitamin D administration is a controversial one, with heated debates and extensive trials under way regarding the mode of administration, choice of drug, dose, frequency of administration, etc. Apart from vitamin D, a variety of other products are available for the prevention and treatment of secondary osteoporosis; of these, a prominent place is taken is bisphosphonates playing an increasingly important role in prevention and treatment. However, their use in pediatrics continues to be very limited, especially so because of the lack of controlled clinical trials. Besides alternative products to be used in the prevention and treatment of secondary osteoporosis (thiazide diuretics, calcitonin, sex hormones, parathyroid hormone, vitamin K2), attention has focused on

2 genetics and, particularly, investigation of the polymorphism of vitamin D receptors. Some forms of bone disease or, at least, severity of the disease seem to be related to the individual s genetic make-up. Determination of the affected individual s haplotype should theoretically make it possible to predict the extent of bone disease and to individualize therapy. Key words: bone disease, secondary osteoporosis, prevention, therapy ÚVOD U pacientů s chronickou glomerulopatií (nefrotický syndrom, chronická glomerulonefritida, aj.) a u pacientů po transplantaci ledviny (TxL) je často přítomna porucha kostního metabolismu v důsledku základního onemocnění, vzniká tzv. kostní nemoc (Sanchez et al., 1999). Navíc u těchto pacientů je často indikována dlouhodobá terapie kortikosteroidy, které jsou podávány per os a/nebo ve formě i. v. bolusů v poměrně vysokých dávkách, což vede k významnému kumulativnímu efektu. Kromě jiných vedlejších účinků kortikoterapie, jako jsou cushingoidní habitus, obezita a porucha růstu, je u řady těchto pacientů diagnostikována sekundární osteoporóza. Pokud je tato neléčena, může vést k deformitám až frakturám končetin a páteře a invalidizaci pacienta (Yun et al., 1996). U dětí jsou tyto nežádoucí účinky navíc spojeny s poruchou růstu (Fine, 1993). Kostní nemoc je tedy většinou důsledkem primárního onemocnění, ale terapie kortikosteroidy kostní nemoc ještě více zhoršuje. KORTIKOIDY A KOSTNÍ METABOLISMUS Kortikoidy mají řadu vedlejších účinků na metabolismus kostí. Významně redukují novotvorbu kostí a zvyšují resorpci kostí (Canalis, 1996). Snížení novotvorby kostí je způsobeno přímým tlumícím vlivem kortikoidů na osteoblasty (Lukert et al., 1990) a útlumem produkce insulin-like growth faktoru (IGF-1) (Adler et al., 1994) a testosteronu (MacAdams et al., 1986). Snížená novotvorba kostí je spojena s poklesem apozice minerálů do kostí a snížením biochemických markerů kostní tvorby (sérový osteokalcin). Glukokortikoidy rovněž zvyšují kostní resorpci (Bressot et al., 1979). Tento jev nastává v důsledku přímého působení kortikoidů na osteoklasty, snížené sekrece androgenů a estrogenů, zvýšené sekrece parathormonu. Navíc kortikoidy snižují resorpci vápníku ve střevě, což je efekt, který není způsoben inhibicí sekrece kalcitriolu (1,25-dihydroxyvitaminu D) (Hahn et al., 1981), ale podávání kalcitriolu tuto poruchu normalizuje (Dykman et al., 1984). Glukokortikoidy zvyšují vylučování vápníku ledvinami zvýšením kostní resorpce a přímým efektem na ledviny (Suzuki et al., 1983). Exkrece indikátoru kostní resorpce (hydroxyprolin) je rovněž zvýšená (Morrison et al., 1992). KLINICKÉ ASPEKTY KORTIKOIDY - INDUKOVANÉ OSTEOPORÓZY Protože kortikoidy výrazně tlumí novotvorbu kostí a současně zvyšují resorpci kostí, objevuje se výrazný úbytek kostní tkáně během kortikoterapie (Reid et al., 1990). Prospektivní longitudinální studie prokázala významný úbytek kostní tkáně v počátečních fázích kortikoterapie, kostní denzita poklesla až o 27 % během prvního roku léčby (Reid et al., 1990). Naštěstí se tento pokles po prvním roce terapie kortikoidy zpomaluje (Lukert et al., 1990). U dospělých pacientů s nefrotickým syndromem vysoké dávky kortikosteroidů urychlují kostní resorpci a akcelerují tak přirozený proces osteoporózy při stárnutí (Fujita et al., 2000). Kortikoterapie u dětí s nefrotickým syndromem působí hyperkalciurii a supresi sérových markerů metabolismu kolagenu typu I (Wojnar et al., 1998). Rovněž pokles kostní denzity byl pozorován u dětí s NS při terapii prednisonem (Broyer et al., 1997). Abnormality kostního metabolismu jsou však u této nemoci přítomny i bez ohledu na terapii kortikoidy (Freundlich et al., 1985), což ještě více opodstatňuje substituční terapii vápníkem a vitaminem D. Nicméně v literatuře neexistuje kontrolovaná randomizovaná studie, která by srovnávala efekt substituční terapie u této skupiny nemocných s kontrolní skupinou bez substituční terapie vápníkem a vitaminem D. U dospělých pacientů po transplantaci ledviny (Tx) dochází k úbytku kostní tkáně v prvních 6 až 18 měsících po transplantaci (Julian et al., 1991). U dětí po transplantaci ledviny dochází rovněž k významnému poklesu kostní denzity

3 během prvních 6 měsíců po transplantaci, a tento úbytek koreluje s kumulativní dávkou kortikoidů (Feber et al., 1994). I v této oblasti je patrný nedostatek klinických kontrolovaných studií, navíc žádná rutinní preventivní terapie proti poklesu kostní denzity po transplantaci ledviny se u dětí neprovádí. Ačkoliv úbytek kostní tkáně je nejvýznamnější v prvních měsících po zahájení terapie kortikosteroidy, dlouhodobé následky jsou závažné. U dospělých po Tx jsou popisovány fraktury kostí až u 11 % pacientů, což je 3x vyšší frekvence než u normální populace (Grotz et al., 1995). U dětí po Tx jsou pozorovány epifyzeolýzy, fraktury obratlů, výrazné kostní deformity dolních končetin, poruchy růstu (Sanchez et al., 1999). Někteří autoři uvádějí větší pokles kostní denzity na místech většího zastoupení trabekulárních kostí (páteř) ve srovnání s místy, kde převládá kortikální kost, ale tyto nálezy nejsou konzistentní (Saito et al., 1995). Závěrem lze říci, že u většiny výše zmíněných skupin dochází k závažným poruchám kostního metabolismu v důsledku základního onemocnění, což je navíc komplikováno nežádoucími účinky kortikoidů. Navíc existuje závislost kostních změn na kumulativní dávce kortikoidů. Proto je snaha dávku kortikoidů u chronických pacientů minimalizovat, nebo dokonce tyto léky vysadit. EFEKT SNÍŽENÍ/VYSAZENÍ KORTIKOIDŮ U pacientů se sekundárním hyperkorticismem se kostní denzita obvykle zvyšuje až normalizuje při snížení či úplném vysazení kortikoidů (Pocock et al., 1987). U pacientů po Tx je dávka kortikoidů nejvyšší v prvních 6 měsících, v dalším období je snaha dávku minimalizovat, což je provázeno vzestupem až normalizací kostní denzity během 2. až 3. roku po transplantaci (Feber et al., 1998). Podávání kortikoidů obden významně zlepšuje růst dětí po transplantaci ledviny (Guest et al., 1991). Cílem prevence a terapie je tedy snaha kumulativní dávku kortikoidů minimalizovat. Problém však nastává u pacientů, kteří vyžadují vysoké dávky kortikoidů po delší dobu, například pacienti s kortikodependentním až kortikorezistentním nefrotickým syndromem a pacienti s opakovanými rejekcemi štěpu. U těchto pacientů jsou kumulativní dávky velmi vysoké, navíc se mnohdy stávají kortikoid-dependentní, a tudíž terapii kortikoidy nelze vysadit. U těchto pacientů by vysazení kortikoidů vedlo k relapsu či recidivě základního onemocnění. U těchto pacientů je tedy nutno hledat jiná řešení v prevenci a terapii již vzniklé sekundární osteroporózy. SUPLEMENTACE KALCIA Podávání kortikosteroidů vede k negativní kalciové bilanci snížením vstřebávání kalcia ve střevě a zvýšením vylučování kalcia v moči (Rosen et al., 2000). Suplementace kalcia je proto logickým krokem s cílem ovlivnění poklesu obsahu kostní tkáně. Reid et al. u pacientů s terapií kortikosteroidy prokázali, že suplementace kalcia v dávce 1g na den snižuje exkreci hydroxyprolinu (známka kostní resorpce) o 20 % (Reid et al., 1986). Prospektivní studie u pacientů s asthma bronchiale rovněž prokázala významně nižší pokles obsahu kostní tkáně u pacientů se suplementací kalcia (Wang et al., 1998). Zdá se tedy, že dostatečný příjem vápníku u pacientů s terapií kortikosteroidy je nezbytný. Tento poznatek vyústil do formulace doporučeného postupu americké revmatologické společnosti pracovní skupiny pro osteoporózu (American College of Rheumatology Task Force on Osteoporosis), která doporučuje zajistit příjem kalcia 1500 mg/den buď v dietě nebo pomocí suplementace (American College of Rheumatology Task Force on Osteoporosis Guidelines, 1996). Tato doporučení jsou platná u dospělých pacientů, avšak u dětí je situace méně přehledná z důvodu nedostatku kontrolovaných studií na toto téma. SUPLEMENTACE VITAMINEM D Suplementace se zdá být prospěšná u většiny forem osteroporózy. Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie zkoumala efekt suplementace vitaminu D a kalcia u pacientů s revmatoidní artritidou, kteří dostávali nízké dávky kortikoidů (Buckley et al., 1996). U pacientů, kteří dostávali placebo, byl zjištěn roční pokles kostní denzity o 2 % na úrovni lumbální páteře, zatímco u pacientů, kteří dostávali vitamin D a kalcium, kostní denzita stoupla o 0,7 % ročně.

4 Další otázkou však je, jaký preparát vitaminu D je nejvhodnější pro preventivní podání u sekundární osteoporózy. V předchozí studii byl použit klasický vitamin D3 (Buckley et al., 1996). Existují však studie s preventivním podáváním aktivního metabolitu vitaminu D 1,25 dihydroxyvitamin D (kalcitriol). Ve dvou studiích bylo zjištěno, že kombinace kalcitriolu s kalciem lépe chrání kost než samotné kalcium (Lukert et al., 1990, Sambrook et al., 1993). Recentní studie porovnává dokonce kombinaci jiného aktivního preparátu vitaminu D - alfakalcidolu (1-hydroxyvitamin D) a kalcia oproti kombinaci klasický vitamin D3 + kalcium (Ringe et al., 1999). Tato studie prokázala, že alfakalcidol je účinnější než klasický vitamin D v prevenci sekundární osteoporózy. Autoři tento nález vysvětlují tím, že klasický vitamin D je účinný pouze u pacientů s nedostatkem vitaminu D. Klasický vitamin D není účinný u pacientů s dostatkem vitaminu D, protože aktivace (hydroxylace) na 1,25-dihydroxyvitamin D v ledvině je závislá na substrátu, kterého mají pacienti bez nedostatku vitaminu D dostatek (Ringe et al., 1999). Naopak alfakalcidol působí po hydroxylaci v játrech přímo jako aktivní metabolit. Závěrem této studie byl poznatek, že alfakalcidol je zajímavým, bezpečným a účinným lékem v prevenci glukokortikody indukované osteoporózy. Alfakalcidol je účinný i bez současné aplikace kalcia. Velká prospektivní multicentrická dvojitě slepá studie prokázala významný rozdíl v kostní denzitě po 12 měsících léčby mezi pacienty léčené alfakalcidolem (vzestup o + 0,39 %) a pacienty léčenými placebem (- 5,67 %, Reginster et al., 1999b). Přitom nebyl pozorován častější výskyt hyperkalcémie ani jiných vedlejších účinků terapie (Reginster et al., 1999a). Studie tak potvrdila účinnost a bezpečnost tohoto preparátu v terapii sekundární osteoporózy, podmínkou však jsou pravidelné kontroly sérového kalcia u takto léčených pacientů. Hyperkalcémie je poměrně častou komplikací u pacientů léčených kalcitriolem (Sambrook et al., 1993). Zejména u pacientů s chronickou renální insuficiencí a na dialýze je někdy obtížné vytitrovat dávku kalcitriolu tak, aby byla účinná a přitom ještě nepůsobila vzestup kalcia v séru. Obecně u aktivních vitaminů D platí, že pokud jsou indikovány, jsou nutné časté a pravidelné kontroly vylučování kalcia močí a hladiny kalcia v séru. Z tohoto hlediska se alfakalcidol jeví jako bezpečnější než kalcitriol. JINÉ LÉKY V PREVENCI A TERAPII SEKUNDÁRNÍ OSTEOPORÓZY Z dalších léků, které jsou použitelné v prevenci a terapii sekundární osteoporózy, je třeba uvést thiazidová diuretika, která mají kalcium šetřící efekt, snižují vylučování vápníku v moči a mohou tedy zlepšit vápníkovou bilanci u pacientů léčených kortikoidy, ale vzestup kostní denzity u takto léčených pacientů nebyl doposud prokázán (Rosen et al., 2000). Substituce estrogeny či testosteronem se užívá u dospělých pacientů s prokázaným deficitem těchto hormonů. Terapie těmito hormony nemá prokazatelný efekt u eugonadálních žen a mužů (Rosen et al., 2000). V poslední době stoupá zájem o aplikaci antiresorpčních léků, jako jsou bifosfonáty a kalcitonin. Oba tyto léky mají schopnost předcházet apoptóze (programované smrti buněk) osteocytů a osteoblastů (Plotkin et al., 1999). Z bifosfonátů je velmi účinný pamidronát, jehož efekt byl prokázán v několika randomizovaných kontrolovaných studiích (Boutsen et al., 1997, Gallacher et al., 1992). Není však ještě dostupný v perorální formě a intravenózní podání není v této indikaci schváleno FDA (Federal Drug Administration) v USA. Nicméně tento preparát byl úspěšně zkoušen u dětí s chronickou renální insuficiencí (Sellers et al., 1998). Etidronát je méně potentní bifosfonát, jehož účinek v prevenci a terapii kortikosteroidy indukované osteoporózy byl rovněž prokázán v řadě randomizovaných kontrolovaných studiích (Rosen et al., 2000). Jiný preparát, alendronát, byl již dokonce schválen FDA k použití v této indikaci. Další dva preparáty, risedronát a clodronát, jsou ve fázi klinického zkoušení. U dětí nejsou zatím bifosfonáty povoleny vůbec, je zde obava z nežádoucích účinků na kostní metabolismus, zejména ovlivnění růstu. Kalcitonin je podáván v subkutánních injekcích nebo intranasálních kapkách. U astmatických pacientů bylo prokázáno, že podávání kalcitoninu s vápníkem mělo větší preventivní účinek na kostní tkáň než samotné kalcium (Luengo et al., 1994). Podle doporučení ACR lze kalcitonin použít jak v primární tak sekundární prevenci glukokortikoidy indukované osteoporózy (American College of Rheumatology Task Force on Osteoporosis Guidelines, 1996). Jeho hlavní výhodou je redukce bolestí kostí, a je proto používán u pacientů s frakturami kostí. Nemá prakticky žádné vedlejší účinky a lze ho s určitým omezením indikovat i u dětí.

5 Parathormon (PTH) se jeví jako nepravděpodobný kanditát na léčbu osteoporózy vzhledem k dobře popsanému nepříznivému efektu hyperparatyreodismu na kost. Avšak PTH stimuluje novotvorbu kostí stejně jako kostní resorpci a intermitentní aplikace stimuluje více novotvorbu než resorpci. Jeho efekt byl zatím prokázán u postmenopauzálních žen léčených estrogeny, u nichž se vyvinula sekundární osteoporóza. V prevenci glukokortikoidy indukované osteoporózy se objevují recentní práce uvádějící účinnost podávání vitaminu K2 (menatetrenone) (Yonemura et al., 2000). Vitamin K stimuluje kostní novotvorbu usnadněním karboxylace glutamylu na gama-carboxyglutamylová rezidua, která jsou bohatě zastoupena v kostní tkáni a tvoří 80 % molekuly osteokalcinu (Weber, 1997). Kromě gama-karboxylace osteokalcinu ovlivňuje vitamin K kostní metabolismus svým vlivem na kalciovou homeostázu, tvorbu prostaglandinu E2 a interleukinu 6 (Weber, 1997). Jedná se však o první klinické studie u dospělých pacientů, u dětí nebyl vitamin K2 v této indikaci použit, a navíc tento preparát není na našem trhu dostupný. GENETICKÉ FAKTORY OSTEOPORÓZY - POLYMORFISMUS RECEPTORŮ PRO VITAMIN D Zdá se pravděpodobné, že genetické faktory mohou hrát důležitou úlohu v kostním metabolismu (Greenfield et al., 1997). Mezi geny, které ovlivňují kostní metabolismus, patří i gen pro receptory vitaminu D (VDR). Ten byl lokalizován na 12. chromozomu (oblast 12q13-14), obsahuje 11 exonů, z nichž tři (Ia, Ib a Ic) jsou variabilně přítomny ve VDR transkriptech. Bodové mutace v tomto genu vedou k rozvoji vrozených rachitid. VDR se nachází v jaderné membráně buněk cílových tkání a po vazbě vitaminu D umožňuje jeho kalcemický účinek. Dále se iniciuje transkripce některých genů důležitých pro kostní remodelaci. V osteoblastech je exprimován především osteokalcin, nejzastoupenější kostní kolagenový protein využívaný jako marker kostního obratu. Gen pro VDR obsahuje několik polymorfních oblastí. Z hlediska osteoporózy byly sledovány především polymorfismy BsmI, TaqI (oba v intronu 8) a ApaI (v exonu 9). Polymorfismus tohoto genu by teoreticky mohl ovlivňovat vazebnou schopnost pro vitamin D (buď přímo nebo změnou počtu receptorů). Někteří pacienti by tedy byli měli větší predispozice ke snížené kostní denzitě a vyššímu riziku osteoporózy (Riggs, 1997). První výsledky publikovaných studií naznačovaly určitý vztah mezi polymorfismy ve VDR genu (především v BsmI polymorfním místě) a sérovou koncentraci osteokalcinu. Genotyp BB asocioval se sníženou kostní denzitou a vyšší koncentraci osteokalcinu, a to nezávisle na věku či menopauze (Tokita et al., 1996). Naopak, genotyp bb, ale také TT a aa asociovaly s vyšší kostní denzitou (Tokita et al., 1996). Řada dalších prací poukazovala na souvislost mezi polymorfismy BsmI, TaqI a ApaI v genu pro VDR a kostní denzitou žen postmenopauzálních (Krall et al., 1995) i premenopauzálních (Salamone et al., 1996). Avšak jiná provedená populační studie tyto závěry nepotvrdila (Jorgensen et al., 1996). Rovněž u kortikosteroidy indukované osteoporózy nebyl nalezen významný vztah mezi polymorfismy BsmI/TaqI a kostní denzitou (Ho et al., 1999). Na druhé straně u hemodialyzovaných dospělých pacientů byl zaznamenán rychlejší úbytek kostního minerálu u pacientů s BB genotypem (Karkoszka et al., 1998). Stejně tak u dospělých pacientů po transplantaci ledviny byl prokázán menší pokles kostní denzity u pacientů s příznivým genotypem bb (Torres et al., 1996). Jednou z příčin rozdílných výsledků v dosud publikovaných studiích by mohla být nižší absorpce vápníku ze střeva prokázaná u jedinců s genotypem BBAA v porovnání s genotypem bbaa (Dawson-Hughes et al., 1995). Dalším důvodem kontroverzních výsledků asociace polymorfismu vitaminu D s kostní denzitou může být heterogenní rozložení genotypů VDR genu v lidské populaci (Ferrari et al., 1998 b). Navíc vliv genotypu může být u některých populačních skupin maskován vnějšími faktory, např. nestejnorodou suplementací vápníkem a vitaminem D. Otázka, zda polymorfismy BsmI, ApaI a TaqI ve VDR genu mají, či nemají vztah k významným rozdílům v kostní denzitě, zůstává tedy otevřená. V posledních letech se objevily studie zaměřené na genový polymorfismus Fok1 lokalizovaný na druhém exonu VDR genu, který u japonské populace významně asocioval s kostní denzitou (Minamitani et al., 1998). U dětí do 12 let asocioval FokI polymorfismus s kostní denzitou a resorpcí vápníku (Ames et al., 1999). U prepubertálních italských dívek však žádná asociace polymorfismu s kostní denzitou s přihlédnutím k věku, váze, výšce a suplementaci

6 vápníkem prokázána nebyla (Ferrari et al., 1998a). Závěrem je nutno konstatovat, že v oblasti vztahu genetiky a kostního metabolismu existuje řada kontroverzních nálezů zejména u dospělých pacientů, u kterých byla již publikována řada prací. U dětí je studií na toto téma velmi málo, a práce zkoumající vliv genotypu na kostní metabolismus u dětí s nefrotickým syndromem a po transplantaci ledviny chybí. ZÁVĚR Optimální prevence a terapie sekundární osteoporózy je stále více méně kontroverzní, zejména u dětí s chronickým onemocněním ledvin. Nejlepší prevencí je minimalizace denní dávky kortikoidů, nebo alespoň jejich obdenní podávání. Dalším krokem je potom podávání derivátů vitaminu D. V poslední době se však do popředí zájmu dostává terapie pomocí bifosfonátů, jejichž použití u dětí však není doposud podloženo rozsáhlejšími kontrolovanými studiemi. V prevenci a terapii sekundární osteoporózy budou jistě hrát úlohu i genetické faktory, jejichž klinický význam a možnost individualizace terapie podle genetické výbavy zůstává otázkou a cílem dalším studií. LITERATURA 1. Adler RA, Rosen CJ: Glucocorticoids and osteoporosis. Endocrinol Metab Clin North Am 23: American College of Rheumatology Task Force on Osteoporosis Guidelines: Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Arthritis Rheum 39: Ames SK, Ellis K, Gunn SK: Vitamin D receptor gene Fok1 polymorphism predicts calcium absorption and bone mineral density in children. J Bone Miner Res 14: , Boutsen Y, Jamart J, Esselinckx W: Primary prevention of glucocorticoid-induced osteoporosis with intermittent intravenous pamidronate: a randomized trial. Calcif Tissue Int 61: Bressot CMPJ, Chapuy MC: Histomorphometric profile, pathophysiology, and reversibility of corticosteroidinduced osteoporosis. Metab Bone Dis Rel Res 1: Broyer M, Terzi F, Lehnert A, Gagnadoux MF, Guest G, Niaudet P: A controlled study of deflazacort in the treatment of idiopathic nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 11: , Buckley LM, Leib ES, Cartularo KS: Calcium and vitamin D3 supplementation prevents bone loss in the spine secondary to low-dose corticosteroid in patients with rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 125: Canalis E: Mechanisms of glucocorticoid action on bone: Implications to glucocorticoid-induced osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 81: Dawson-Hughes B, Harris SS, Finneran S: Calcium absorption on high and low calcium intakes in relation to vitamin D receptor genotype. J Clin Endocrinol Metab 80: , Dykman TR, Haralson KM, Gluck OS: Effect of oral 1,25-dihydroxyvitamin D and calcium on glucocorticoidinduced osteopenia in patients with rheumatic diseases. Arthritis Rheum 27: Feber J, Cochat P, Braillon P, Castelo F, Martin X, Glastre C, Chapuis F, David L, Meunier PJ: Bone mineral density after renal transplantation in children. J Pediatr 125: , Feber J, Cochat P, Braillon P, David L, Janda J: Body composition in children after renal transplantation. Pediatr Nephrol 12: Ferrari SL, Rizzoli R, Manen D: Vitamin D receptor gene start codon polymorphisms (Fok1) and bone mineral density: interaction with age, dietary calcium, and 3-end region polymorphisms. J Bone Miner Res 13: , 1998 a. 14. Ferrari SL, Rizzoli R, Slosman D: Do dietary calcium and age explain the controversy surrounding the relationship between bone mineral density and vitamin D receptor gene polymorphism? J Bone Miner Res 13: , 1998 b. 15. Fine RN: Corticosteroids and growth. Kidney Int 44: S59-S61, Freundlich M, Bourgoignie JJ, Zilleruelo G, Jacob AI, Canterbury JM, Strauss J: Bone modulating factors in nephrotic children with normal glomerular filtration rate. Pediatrics 76: , 1985.

7 17. Fujita T, Satomura A, Hidaka M, Ohsawa I, Endo M, Ohi H: Acute alteration in bone mineral density and biochemical markers for bone metabolism in nephrotic patients receiving high-dose glucocorticoid and one-cycle etidronate therapy. Calcif Tissue Int 66: , Gallacher SJ, Fenner JAK, Anderson K: Intravenous pamidronate in the treatment of osteoporosis associated with corticosteroid dependent lung disease: an open pilot study. Thorax 47: Greenfield EM, Goldberg VM: Genetic determination of bone density (editorial). Lancet 350: Grotz WH, Mundinger FA, Rasenack J, Speidel L, Olschewski M, Exner VM, Schollmeyer PJ: Bone loss after kidney transplantation: a longitudinal study in 115 graft recipients. Nephrol Dial Transplant 10: , Guest G, Broyer M: Corticothérapie discontinue et croissance des enfants transplantés rénaux. Ann Pédiatr 38: , Hahn TJ, Halstead LR, Baran DT: Effects of short term glucocorticoid administration on intestinal calcium absorption and circulating vitamin D metabolite concentrations in man. J Clin Endocrinol Metab 52: Ho YV, Briganti EM, Duan Y, Buchanan R, Hall S, Seeman E: Polymorphism of the vitamin D receptor gene and corticosteroid-related osteoporosis. Osteoporosis Int 9: , Jorgensen HL, Scholler J, Sand JC: Relationship of common allelic variation at vitamin D receptor locus to bone mineral density and postmenopausal bone loss: cross sectional and longitudinal population study. Br Med J 313: , Julian BA, Laskow DA, Dubovsky J, Dubovsky EV, Curtis JJ, Quarles LD: Rapid loss of vertebral mineral density after renal transplantation. N Engl J Med 325: , Karkoszka H, Chudek J, Strzelczyk P, Wiecek A, Schmidt-Gayk H, Ritz E, Kokot F: Does the vitamin D receptor genotype predict bone mineral loss in haemodialysed patients? Nephrol Dial Transplant 13: , Krall EA, Parry P, Lichter JB: Vitamin D receptor alleles and rates of bone loss: influences of years since menopause and calcium intake. J Bone Miner Res 10: , Luengo M, Pons F, Martinez de Osaba MJ, Picado C: Prevention of further bone mass loss by nasal calcitonine in patients on long term glucocorticoid therapy for asthma: a two year follow up study. Thorax 49: Lukert BP, Raisz LG: Glucocorticoid-induced osteoporosis: Pathogenesis and management. Ann Intern Med 112: MacAdams MR, White RH, Chipps BE: Reduction of serum testosterone levels during chronic glucocorticoid therapy. Ann Intern Med 104: Minamitani K, Takahashi Y, Minagawa M: Difference in height associated with a translation start site polymorphism in the vitamin D receptor gene. Pediatr Res 44: , Morrison D, Ali NJ, Routledge PA, Capewell S: Bone turnover during short course prednisolone treatment in patients with chronic obstructive airways disease. Thorax 47: Plotkin LI, Weinstein RS, Parfitt AM: Prevention of osteocyte and osteoblast apoptosis by biphosphonates and calcitonin. J Clin Invest 104: Pocock NA, Eisman JA, Dunstan CR: Recovery from steroid-induced osteoporosis. Ann Intern Med 107: Reginster JY, de Froidmont C, Lecart MP, Sarlet N, Defraigne JO: Alphacalcidol in prevention of glucocorticoidinduced osteoporosis. Calcif Tissue Int 65: , 1999 a. 36. Reginster JY, Kuntze D, Verdikt W, Wouters M, Guillevin L, Menkes CJ, Nielsen K: Prophylactic use of alfacalcidol in corticosteroid-induced osteoporosis. Osteoporosis Int 9: 75-81, 1999 b. 37. Reid IR, Heap SW: Determinants of vertebral mineral density in patients receiving long-term glucocorticoid therapy. Arch Intern Med 150: , Reid IR, Ibbertson HK: Calcium supplements in the prevention of steroid-induced osteoporosis. Am J Clin Nutr 44: Riggs BL: Vitamin D-receptor genotypes and bone density. N Engl J Med 337: Ringe JD, Cöster A, Meng T, Schacht E, Umbach R: Treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis with alfacalcidol/calcium versus vitamin D/calcium. Calcif Tissue Int 65: , Rosen HN, Rosenblatt M: Prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. UpToDate 8: 1-7, Saito JK, Davis JW, Wasnich RD, Ross PD: Users of low-dose glucocorticoids have increased bone loss rates: a longitudinal study. Calcif Tissue Int 57: Salamone LM, Ferrell R, Black DM: The association between vitamin D receptor gene polymorphisms and bone mineral density at the spine, hip and whole-body in premenopausal women. Osteoporosis Int 6: 63-68, Sambrook P, Birmingham J, Kelly P, Kempler S, Nguyen T, Pocock N, Eisman J: Prevention of corticosteroid

8 osteoporosis. A comparison of calcium, calcitriol, and calcitonin. N Engl J Med 328: , Sanchez CP, Goodman WG and Salusky IB: Osteodystrophy. In: Barratt, T. M., Avner, E. D., and Harmon, W. E.: Pediatric Nephrology, Lippincott Williams&Wilkins, Baltimore, 1999, s Sellers E, Sharma A, Rodd C: The use of pamidronate in three children with renal disease. Pediatr Nephrol 12: , Suzuki Y, Ichikawa Y, Saito E, Homma M: Importance of increased urinary excretion in the development of secondary hyperparathyroidism of patients under glucocorticoid therapy. Metabolism 32: Tokita A, Matsamoto H, Morrison NA: Vitamin D receptor alleles, bone mineral density and turnover in premenopausal Japanese women. J Bone Miner Res 11: , Torres A, Machado M, Concepcion MT, Martin N, Lorenzo V, Hernandez D, Rodriguez AP, Rodriguez A, De Bonis E, Gonzales-Posada JM, Hernandez A, Salido E: Influence of vitamin D receptor genotype on bone mass changes after renal transplantation. Kidney Int 50: , Wang WQ, Ip MS, Tsang KW, Lam KS: Antiresorptive therapy in asthmatic patients receiving high-dose inhaled steroids: A prospective study for 18 months. J Allergy Clin Immunol 101: Weber P: Management of osteoporosis: is there a role for vitamin K? Int J Vitam Nutr Res 67: , Wojnar J, Panczyk-Tomaszewska M, Szymanik-Grzelak H, Sieniawska M: The influence of corticosteroid therapy on selected parameters of bone metabolism in children with nephrotic syndrome. Pol Merkuriusz Lek 5: , Yonemura K, Kimura M, Miyaji T, Hishida A: Short-term effect of vitamin K administration on prednisoloneinduced loss of bone mineral density in patients with chronic glomerulonephritis. Calcif Tissue Int 66: , Yun YS, Kim BJ, Hong SP, Lee TW, Lim CG, Kim MJ: Changes of bone metabolism indices in patients receiving immunosuppressive therapy including low doses of steroids after renal transplantation. Transplant Proc 28: , doc. MUDr. Janusz Feber I. dětská klinika Fakultní nemocnice v Motole V Úvalu Praha 5 Motol tel.: fax: janusz.feber@lfmotol.cuni.cz