Trendy v potransplantační imunosupresi

Transkript

1 Trendy v potransplantační imunosupresi Ondřej Viklický Klinika nefrologie TC IKEM

2 let transplantací ledvin v IKEM

3

4 T buňkami zprostředkovaná rejekce Tubulitis Intimal arteritis IIB Eva Honsova, IKEM

5 Protilátkami zprostředkovaná rejekce často kombinovaná s celulární rejekcí Eva Honsová, IKEM

6 6 Makroskopické a mikroskopické projevy hyperakutní rejekce R.A. Montgomery et al. / Seminars in Immunology 23 (2011)

7

8 KDIGO 2009: Doporučení pro imunosupresi Doporučeno: 1A: imunosupresivní léčba před nebo v době TX 1A: indukční terapie biolog. látkou 1B: IL2-R 1. linie Navrženo: 2B: nemocní ve vysokém imunologickém riziku lymfocytdepleční globuliny

9 Trendy v indukční imunosupresi po transplantaci ledviny OPTN/SRTR 2011

10 Indukční imunosuprese snižuje riziko ztráty štěpu

11 Kahan, Transplantation 1999 Monoklonální protilátka anti CD-25 (IL-2R ) Basiliximab (Simulect) Chimerická MoAb 20mg 2 hod před TX 20mg 4. Den po TX

12 Kdo je ve vysokém riziku rejekce?

13

14 ratg vs. Basiliximab po transplantaci ledviny u rizikových nemocných nemocných Brennan DC et al. NEJM 2006;355:1967

15 Základní udržovací imunosuprese Inhibitor kalcineurinu: TACROLIMUS Inhibitor syntézy purinů: MYKOFENOLÁT MOFETIL, MYKOFENOLÁT SODNÝ KORTIKOSTEROIDY

16 Trendy v imunosupresi po transplantaci ledviny v poslední dekádě OPTN/SRTR Am J Transplant Jan;14 Suppl 1:11-44

17 Takrolimus vs. Cyklosporin A: meta-analýza a meta-regrese 123 sdělení o 30 studiích (n=4102) Tacrolimus snížil riziko ztráty štěpu v 6. měsíci a ve 3 roce (RR: 0.56 CI: ) Méně akutních rejekcí ve 12. měsíci u tacrolimu (RR: 0,69 CI ) Vyšší riziko posttransplantačního diabetu u TAC (RR: 1.86 CI: ) Léčba 100 pacientů s TAC místo s CsA v prvním roce zabrání výskytu akutních rejekcí u 12 pacientů a ztráty štěpu u 2 nemocných. Ale u 5 pacientů navíc způsobí diabetes. Webster AC et al. BMJ 2005, 331(7520):810

18 Tacrolimus concentration (ng/ml) Tacrolimus plasma concentration in two tacrolimus formula within 24 hours Day 1, Prograf Day 7, Prograf Day 14, ADVAGRAF Day 21, ADVAGRAF Time (h)

19 Je možná imunosuprese bez inhibitorů kalcineurinu?

20 Studie ELITE-Symphony: Pravděpodobnost biopticky ověřené akutní rejekce signifikantně vyšší u nemocných léčených bez CNI Ekberg H et al. N Engl J Med 2007;357:

21 Závěry studie ELITE-Symphony Indukce s anti CD25 monoklonální protilátkou neumožní účinnou indukční imunosupresi není-li současně podáván inhibitor kalcineurinu (CNI) Léčba s mtor inhibitory má menší účinnost v prevenci rejekce nejsou-li podávány CNI Ekberg H et al. N Engl J Med 2007;357:

22

23 Máme nefrotoxicitu CNI nějak řešit?

24 Akutní rejekce po vysazení CNI Everolimus Ciclosporin Liefeldt L et al. Am J Transplant 2012;12;

25 Novotvorba anti HLA protilátek po vysazení CNI Everolimus Ciclosporin Liefeldt L et al. Am J Transplant 2012;12;

26 Cumulative survival Přežití štěpů a minimalizace/vysazení takrolimu z terapie CNI minimisation and withdrawal after 1 year in kidney transplant patients with serum creatinine 260µmol/L, without previous acute rejection (CTS data: ) 100 Kidney graft survival (TACROLIMUS); P<0.001 for BOTH comparisons Tacrolimus: Continuation (n=1,736) Dose reduction (n=352) Withdrawal (n=296) Years post-transplantation Opelz G et al. Transplantation 2008;86:

27 DeKAF study

28 Lepší přežití štěpů u nemocných s nefrotoxicitou...

29 Alloimmunita a nikoliv CNI jsou hlavní příčinou ztráty štěpů

30 Variabilita hladin takrolimu je rizikovým faktorem pro dlouhodobé přežití štěpu Long-term graft survival in kidney transplant patients measured as standard deviation in tacrolimus blood levels (TacSD) 5 years post-transplant for the composite endpoint Composite endpoint: late acute rejection, transplant glomerulopathy, graft failure, or death with function TacSD was associated with inferior allograft outcomes represented by the composite endpoint Sapir-Pichhadze R, et al Kidney Int 2013;85:

31 Můžeme léčit bez steroidů?

32 Léčba bez steroidů de novo je spojena s vyšším výskytem rejekcí Vincenti F et al. Am J Transplant 2008;8:307

33 Univerzální imunosuprese nemusí všem vyhovovat

34 Imunosuprese vs. vedlejší účinky overimmunosuppression: side effects, toxicity, CVC, malignancies underimmunosuppression: acute and chronic rejection

35 Personalizovaná imunosuprese Tam, kde si klasická medicína klade za úkol vyléčit většinu pacientů (a smiřuje se například s účinností metody u 95%), pokládá si personalizovaná medicína otázku "pokud chci zvýšit pravděpodobnost vyléčení konkrétního pacienta, jak to mám udělat? Všechny nás zajímá obecná statistická úspěšnost léčebného postupu ale pokud onemocníme, chceme vědět jak se vyléčí oněch zbývajících 5% případů!

36 Závěr Imunosuprese po transplantaci ledviny je definována doporučeními z nichž ne všechna vychází z RCT Pro naprostou většinou nemocných je postačující indukční imunosuprese (ratg nebo anti CD25) a trojkombinace takrolimus, mykofenolát mofetil a steroidy Pro cca 5% nemocných musíme hledat individuální protokoly obsahující desensitizační strategie Zásadní jsou nové imunologické testy pomocí kterých lépe pochopíme reaktivitu imunitního systému