VYŠETŘOVÁNÍ MUTACÍ c-kit a pdgfrα U GASTROINTESTINÁLNÍCH STROMÁLNÍCH NÁDORŮ K DOPLNĚNÍ INDIKACE TERAPIE IMATINIB MESYLÁTEM

Rozměr: px

Začít zobrazení ze stránky:

Download "VYŠETŘOVÁNÍ MUTACÍ c-kit a pdgfrα U GASTROINTESTINÁLNÍCH STROMÁLNÍCH NÁDORŮ K DOPLNĚNÍ INDIKACE TERAPIE IMATINIB MESYLÁTEM"

Ondřej Malý
před 6 lety
Počet zobrazení:

1 VYŠETŘOVÁNÍ MUTACÍ c-kit a pdgfrα U GASTROINTESTINÁLNÍCH STROMÁLNÍCH NÁDORŮ K DOLNĚNÍ INDIKACE TERAIE IMATINIB MESYLÁTEM Augustiňáková Alena, Hilská Irena, Kalinová Markéta, Břízová Helena Kodet Roman Ústav patologie a molekulární medicíny 2. LF UK a FN Motol

2 GIST 95 % KIT (CD 117)

3 RECETOROVÁ TYROSINKINÁZA KIT ligand vazební doména ligand GIST 95 % KIT (CD 117) oblast regulace dimerizace juxtamembránová doména kinázový inzert extracelulární část transmembránová část intracelulární část signální molekula

4 RECETOROVÉ TYROSINKINÁZY KIT a DGFRα protein KIT protein DGFRα ligand vazební doména SCF DGF oblast regulace dimerizace extracelulární část juxtamembránová doména kinázový inzert transmembránová část intracelulární část Rodina RTK III. (DGFR): KIT, DGFRα, DGFRβ, CSF1 a FLT3

5 RECETOROVÉ TYROSINKINÁZY KIT a DGFRα protein KIT protein DGFRα gen c-kit exony gen pdgfrα exony Rodina RTK III. (DGFR): KIT, DGFRα, DGFRβ, CSF1 a FLT3

6 RECETOROVÉ TYROSINKINÁZY KIT a DGFRα protein KIT protein DGFRα gen c-kit % exony gen pdgfrα 5-8 % exony 10 % % % 1-2 % < 1 % 1 % % Rodina RTK III. (DGFR): KIT, DGFRα, DGFRβ, CSF1 a FLT3

7 VÝZNAM MOLEKULÁRNÍ ANALÝZY MUTACÍ u GIST 1) OTVRZENÍ ATOMECHANIZMU VZNIKU GIST + KOMLEXNÍ DIAGNOSTIKA GIST 2) OTVRZENÍ DIAGNÓZY GIST

8 Mechanizmus působení inhibitoru aktivovaných receptorových tyrosinkináz RTK RTK AT vazebné místo AT AT IM AT aktivační kinázové místo substrát substrát

9 VÝZNAM MOLEKULÁRNÍ ANALÝZY MUTACÍ u GIST 1) OTVRZENÍ ATOMECHANIZMU VZNIKU GIST + KOMLEXNÍ DIAGNOSTIKA GIST 2) OTVRZENÍ DIAGNÓZY GIST 3) ŘEDOVĚĎ ODOVĚDI NÁDORU NA TERAII IM (SENZITIVITA/REZISTENCE)

10 ŘEHLED VÝSKYTU MUTACÍ A ODOVĚDI NÁDORU NA CÍLENOU TERAII IM gen c-kit exony gen pdgfrα exony 10 % 9 střední! dobrá % 11 dobrá 12 1 % 1-2 % 13 nízká nízká 14 < 1 % 1 % 17 nízká! D842V rezistentní 18 5 %

11 MOLEKULÁRNÍ MECHANIZMY REZISTENCE NÁDORU NA IM RIMÁRNÍ REZISTENCE a) mutace p.d842v (pdgfrα, exon 18) b) nemutované geny (c-kit, pdgfrα) c) mutace: exony 9, 13 a 17 (c-kit) exony 14 a 18 (pdgfrα)

12 ŘEHLED VÝSKYTU MUTACÍ A ODOVĚDI NÁDORU NA CÍLENOU TERAII IM gen c-kit % exony TERAEUTICKÁ ODOVĚĎ gen pdgfrα 5-8 % exony 10 % 9 48 %! střední % % dobrá 84 % dobrá 1-2 % 13 nízká nízká 14 < 1 % 1 % 17 nízká D842V rezistentní 18 5 %

13 MOLEKULÁRNÍ MECHANIZMY REZISTENCE NÁDORU NA IM RIMÁRNÍ REZISTENCE a) mutace p.d842v (pdgfrα, exon 18) b) nemutované geny (c-kit, pdgfrα) c) mutace: exony 9, 13 a 17 (c-kit) exony 14 a 18 (pdgfrα) SEKUNDÁRNÍ REZISTENCE a) sekundární mutace b) amplifikace genu c-kit a overexprese proteinu KIT c) aktivace jiných RTK

14 VÝZNAM MOLEKULÁRNÍ ANALÝZY MUTACÍ u GIST 1) OTVRZENÍ ATOMECHANIZMU VZNIKU GIST + KOMLEXNÍ DIAGNOSTIKA GIST 2) OTVRZENÍ DIAGNÓZY GIST 3) ŘEDOVĚĎ ODOVĚDI NÁDORU NA TERAII IM (SENZITIVITA/REZISTENCE) 4) MOŽNOST OVLIVNĚNÍ TERAEUTICKÉ DÁVKY (ŘÍTOMNOST RIMÁRNÍ REZISTENCE) 5) RŮKAZ SEKUNDÁRNÍCH MUTACÍ (VOLBA INHIBITORŮ RTK DALŠÍ GENERACE)

15 VÝZNAM MOLEKULÁRNÍ ANALÝZY MUTACÍ u GIST 1) OTVRZENÍ ATOMECHANIZMU VZNIKU GIST + KOMLEXNÍ DIAGNOSTIKA GIST 2) OTVRZENÍ DIAGNÓZY GIST 3) ŘEDOVĚĎ ODOVĚDI NÁDORU NA TERAII IM (SENZITIVITA/REZISTENCE) 4) MOŽNOST OVLIVNĚNÍ TERAEUTICKÉ DÁVKY (ŘÍTOMNOST RIMÁRNÍ REZISTENCE) 5) RŮKAZ SEKUNDÁRNÍCH MUTACÍ (VOLBA INHIBITORŮ RTK DALŠÍ GENERACE)

16 DĚKUJI ZA OZORNOST

Podobné dokumenty

VÝZNAM REGULACE APOPTÓZY V MEDICÍNĚ

REGULACE APOPTÓZY 1 VÝZNAM REGULACE APOPTÓZY V MEDICÍNĚ Příklad: Regulace apoptózy: protein p53 je klíčová molekula regulace buněčného cyklu a regulace apoptózy Onemocnění: více než polovina (70-75%) nádorů