Kongres medicíny pro praxi IFDA Praha, Hotel Hilton 27.září 2014

Transkript

1 Kongres medicíny pro praxi IFDA Praha, Hotel Hilton 27.září 2014

2 Co znamená cílená terapie karcinomu plic v roce 2014? František Salajka Plicní klinika FN Hradec Králové

3 Co může pneumoonkologické centrum nabídnout pacientům s karcinomem plic? F. Salajka Plicní klinika FN Hradec Králové

4 Výskyt rakoviny plic začátkem 20. století vzácná nemoc (do r popsáno 140 případů) od 20. let vzestup incidence u mužů, od 50. let i u žen

5 Epidemiologie rakoviny plic v ČR Muži a ženy Zdroj dat: (IBA, Brno)

6 Výskyt rakoviny plic začátkem 20. století vzácná nemoc (do r popsáno 140 případů) od 20. let vzestup incidence u mužů, od 50. let i u žen od 50. let první léčebné pokusy s protinádorovou chemoterapií

7 Vývoj první linie léčby karcinomu plic 12 Střední doba přežití (měsíce) BSC*: 2 4 měsíce do 1970 Neexistuje standardní léčební doporučení Střední doba přežití: 2-4 měsíce *BSC nejlepší podpůrná léčba

8 Vývoj první linie léčby karcinomu plic Střední doba přežití (měsíce) BSC*: 2 4 měsíce Režimy s cisplatinou 6 8 měsíců Do první linie léčby pokročilého NSCLC zavedeny režimy s cisplatinou Střední doba přežití: 6 8 měsíců *BSC nejlepší podpůrná léčba

9 Vývoj první linie léčby karcinomu plic Střední doba přežití (měsíce) BSC*: 2 4 měsíce Režimy s cisplatinou 6 8 měsíců Platinové dublety (3.generace): 8 10 měsíců 1990 Do první linie léčby NSCLC zavedeny platinové dublety s novými léky Střední doba přežití: 8 10 měsíců *BSC nejlepší podpůrná léčba

10 Vývoj první linie léčby karcinomu plic Pravděpodobnost přežití 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Cisplatina/paklitaxel Cisplatina/gemcitabin Cisplatina/docetaxel Karboplatina/paklitaxel 2002 Chemoterapie v první linii léčby NSCLC dosáhla plató účinnosti Doba (měsíce) Střední doba přežití: 8 10 měsíců Schiller, et al. N Engl J Med 2002

11 Další vývoj léčby karcinomu plic

12 Další vývoj léčby karcinomu plic nová, účinnější cytostatika

13 Další vývoj léčby karcinomu plic nová, účinnější cytostatika pemetrexed (Alimta)

14 Pemetrexed analog kyseliny listové současně inhibuje několik folát-dependentních enzymů thymidylát syntetázu (TS) dihydrofolát reduktázu (DHFR) glycinamid ribonukleotid formyltransferázu (GARFT)

15 Pemetrexed jako 5- FU/Leukovorin nebo Raltitrexed jako Methotrexat jako žádný jiný lék inhibuje inhibuje inhibuje TS inhibuje DHFR inhibuje GARFT inhibuje SYNTÉZU PYRIMYDINŮ inhibuje SYNTÉZU PURINŮ inhibuje DNA DNA, RNA

16 Další vývoj léčby karcinomu plic nová, účinnější cytostatika nové způsoby léčby

17 Další vývoj léčby karcinomu plic nová, účinnější cytostatika nové způsoby léčby cílená (biologická) léčba

18 Rozdíly standardní a cílené (biologické) léčby nádorů

19 Rozdíly standardní a cílené (biologické) léčby nádorů Standardní léčba (chemoterapie): mechanismem účinku je poškození nebo zablokování obecných buněčných systémů nutných pro dělení buňky (DNA, dělící vřeténko apod.) působí (neselektivně) na všechny (dělící se) buňky může mít řadu závažných nežádoucích účinků

20 Rozdíly standardní a cílené (biologické) léčby nádorů Standardní léčba (chemoterapie): mechanismem účinku je poškození nebo zablokování obecných buněčných systémů nutných pro dělení buňky (DNA, dělící vřeténko apod.) působí (neselektivně) na všechny (dělící se) buňky může mít řadu závažných nežádoucích účinků Cílená (biologická) léčba: zasahuje vybrané řídící struktury, které jsou aktivní pouze (nebo především) v nádorových buňkách spektrum nežádoucích účinků je odlišné, nežádoucí účinky jsou zpravidla mírného až středně závažného stupně.

21 Jaký je rozdíl mezi cílenou léčbou a chemoterapií? Cytotoxická chemoterapie není cílená suprese kostní dřeně kumulativní toxicita (myelosuprese, neurotoxicita, nefrotoxicita) Cílená léčba cílená na nádor bez suprese kostní dřeně bez kumulativní toxicity Vzhledem ke kumulativní toxicitě je délka podávání omezená Vyšší účinnost kombinací, dobře definovaný profil bezpečnosti

22 Cíle biologické léčby 1. růstové faktory a jejich receptory HER skupina, VEGF/R, c-kit/scfr 6. extracellulární matrix/ angiogeneze MMPs, VEGF, integriny nádorová buňka 4 2. přenosy signálů ras, raf, MAPK, MEK, ERK, protein kináza C, PI3K 3 3. nádorové antigeny/markery gangliosidy, CEA, MAGE, CD20, CD22 5. buněčné přežití Cyclin-dependentní kinázy, mtor, cgmp, COX-2, p53, Bcl-2 4. proteasom Totowa, NJ. In: Bronchud MH, et al., editors.principles of Molecular Oncology. 2nd ed. Humana Press, 2003

23 Cíle biologické léčby 1. růstové faktory a jejich receptory HER skupina, VEGF/R, c-kit/scfr 6. extracellulární matrix/ angiogeneze MMPs, VEGF, integriny nádorová buňka 4 2. přenosy signálů ras, raf, MAPK, MEK, ERK, protein kináza C, PI3K 3 3. nádorové antigeny/markery gangliosidy, CEA, MAGE, CD20, CD22 5. buněčné přežití Cyclin-dependentní kinázy, mtor, cgmp, COX-2, p53, Bcl-2 4. proteasom Totowa, NJ. In: Bronchud MH, et al., editors.principles of Molecular Oncology. 2nd ed. Humana Press, 2003

24 Cíl: receptory růstových faktorů tyrosinkinázové inhibitory vlivem genetických mutací jsou v nádorové tkáni abnormálně exprimovány receptory aktivující nitrobuněčné signální dráhy zprostředkované enzymem tyrozinkinázou aktivace těchto signálních drah se klinicky projevuje ztrátou regulace dělení buněk, jejich apoptózy a dalšími vlastnostmi

25 způsobuje změnu tvaru a zvýšenou aktivaci Ligand Extracelulární doména Transmembránová doména Mutace EGFR Tyrozinkinázová doména ATP Fosforylace tyrozinu

26 Cíl: receptory růstových faktorů tyrosinkinázové inhibitory inhibitory receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) erlotinib (Tarceva) gefitinib (Iressa)

27 Cíl: receptory růstových faktorů tyrosinkinázové inhibitory inhibitory receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) erlotinib (Tarceva) gefitinib (Iressa) inhibitory receptoru pro kinázu anaplastického lymfomu (ALK) crizotinib (Xalkori)

28 Cíl: receptory růstových faktorů tyrosinkinázové inhibitory inhibitory receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) erlotinib (Tarceva) gefitinib (Iressa) inhibitory receptoru pro kinázu anaplastického lymfomu (ALK) crizotinib (Xalkori) (inhibitory EGFR a dalších receptorů afatinib (Giotrif))

29 Cíle biologické léčby 1. růstové faktory a jejich receptory HER skupina, VEGF/R, c-kit/scfr 6. extracellulární matrix/ angiogeneze MMPs, VEGF, integriny nádorová buňka 4 2. přenosy signálů ras, raf, MAPK, MEK, ERK, protein kináza C, PI3K 3 3. nádorové antigeny/markery gangliosidy, CEA, MAGE, CD20, CD22 5. buněčné přežití Cyclin-dependentní kinázy, mtor, cgmp, COX-2, p53, Bcl-2 4. proteasom Totowa, NJ. In: Bronchud MH, et al., editors.principles of Molecular Oncology. 2nd ed. Humana Press, 2003

30 Růst nádoru a angiogeneze Předmaligní stádium do velikosti cca 1 2 mm probíhá výživa nádoru difuzí z okolí

31 Růst nádoru a angiogeneze Předmaligní stádium Angiogenní přepnutí: Nadměrná exprese pro-angiogeních signálů, např. VEGF, podnítí růst cév k nádoru

32 Růst nádoru a angiogeneze Růst nádoru Další růst Invaze do cév Předmaligní stádium

33 Růst nádoru a angiogeneze Mikrometastázy Růst metastáz Růst nádoru Další růst Invaze do cév Předmaligní stádium

34 Růst nádoru a angiogeneze Normální epitel Carcinoma in situ Angiogenní faktory A B C Cévní systém D E F

35 Růst nádoru a angiogeneze Stádia, ve kterých má angiogeneze význam pro progresi nádoru Mikrometastázy Růst metastáz Růst nádoru Další růst Invaze do cév Předmaligní stádium Dle Poon, et al. JCO 2001

36 Inhibice angiogeneze Summary: mechanism of Regrese action of anti-vegf therapy ČASNÝ ÚČINEK existující mikrovaskulatury Normalizace přežívající mikrovaskulatury POKRAČUJÍCÍ ÚČINEK Inhibice nového růstu cév a neovaskularizace

37 Cíl: inhibice angiogeneze inhibitory angiogeneze protilátky proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF) bevacizumab (Avastin)

38 Cíl: inhibice angiogeneze inhibitory angiogeneze protilátky proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF) bevacizumab (Avastin) (inhibitory receptoru pro VEGF a další faktory nintedanib (Vargatef))

39 Současné možnosti léčby pemetrexed (Alimta) erlotinib (Tarceva) gefitinib (Iressa) bevacizumab (Avastin) crizotinib (Xalkori) nintedanib (Vargatef)

40 Současné možnosti léčby pemetrexed (Alimta) erlotinib (Tarceva) gefitinib (Iressa) bevacizumab (Avastin) crizotinib (Xalkori) nintedanib (Vargatef) tyto léky jsou podávány výhradně v komplexních onkologických centrech

41 Komplexní onkologická centra centra splňující deklarovaná kritéria komplexních onkologických služeb (na úrovni současných požadavků je v nich prováděna diagnostika, interní, radiační a chirurgická onkologická léčba, podpůrná a paliativní péče a další) do těchto center je soustředěna nejnákladnější a nejnáročnější léčba včetně léčby cílené centra oprávněná k podávání cílené léčby u NSCLC: Plzeň, Praha (4x), Hradec Králové, Brno, Olomouc, Ostrava

42 Komplexní onkologická centra

43 Komplexní onkologická centra centra splňující deklarovaná kritéria komplexních onkologických služeb (na úrovni současných požadavků je v nich prováděna diagnostika, interní, radiační a chirurgická onkologická léčba, podpůrná a paliativní péče a další) do těchto center je soustředěna nejnákladnější a nejnáročnější léčba včetně léčby cílené centra oprávněná k podávání cílené léčby u NSCLC: Plzeň, Praha (4x), Hradec Králové, Brno, Olomouc, Ostrava tato centra by měla být konzultována ohledně možnosti a vhodnosti biologické léčby konkrétního nemocného

44 Děkuji za pozornost

45 Otázky? Odpovědi!