Nízkomolekulární hepariny

Transkript

1 Prof. MUDr. Jaroslav Malý, CSc. 2. interní klinika LF UK a FN, Hradec Králové Souhrn Malý J.. Remedia 2008; 18: (LMWH) podané subkutánně vytvářejí antitrombotické prostředí v organismu více mechanismy: významně se váží na antitrombin, a tím selektivněji inhibují faktor Xa, zvyšují fibrinolýzu, snižují hladinu inhibitoru aktivátoru plazminogenu (PAI), zvyšují hladinu inhibitoru tkáňového faktoru, a tím inhibují tkáňový faktor a zevní koagulační systém. LMWH jsou standardizovány podle inhibiční aktivity k faktoru Xa. Preparáty s vyšší aktivitou anti Xa však nemají prokazatelně vyšší antitrombotický efekt. LMWH se používají v mnoha odvětvích medicíny. Oproti nefrakcionovanému heparinu je lze s výhodou použít v transplantologii, v léčbě a prevenci cévních uzávěrů u nádorových chorob, u nemocných s tromboembolismy v cerebrální oblasti, v profylaxi a léčbě hlubokých žilních trombóz u nemocných s ischemickou chorobou srdeční. LMWH specificky blokují receptor hladkých svalových vláken (SMC receptor), a tím brání jejich proliferaci; toho se využívá u nemocných po koronárních angioplastikách. Klíčová slova: nízkomolekulární hepariny žilní a arteriální trombóza plicní embolie. Summary Malý J. Low molecular weight heparins. Remedia 2008; 18: Antithrombotic activity of subcutaneous low molecular weight heparins (LMWHs) results from multiple mechanisms: LMWHs bind significantly to antithrombin and thus more selectively inhibit factor Xa, LMWHs enhance fibrinolysis, LMWHs decrease plasminogen activator inhibitor (PAI) levels, LMWHs enhance tissue factor inhibitor levels and thus inhibit tissue factor levels and the exogenous coagulation system. LMWHs are standardized with reference to inhibitory activity against factor Xa. Nevertheless, in these agents, higher anti-xa activity is not associated with higher antithrombotic effect. LMWHs are used in many branches of medicine. Unlike unfractionated heparins, LMWHs have proved effective in transplant recipients, for treatment and prevention of vascular occlusion in cancer patients, in cerebral thromboembolism and in prophylaxis and treatment of deep venous thrombosis in CAD patients. By specifically blocking smooth muscle cell (SMC) receptors and thus preventing SMC proliferation, LMWHs are beneficial in patients after coronary angioplasty. Key words: low molecular weight heparins venous and arterial thrombosis pulmonary embolism. Úvod Hepariny se povaïují za pfiímá antikoagulancia, ale jejich úãinek je zprostfiedkován pfiedev ím vazbou na antitrombin (AT). Pfii podání vysok ch koncentrací heparinu se mûïe uplatnit i pûsobení na heparinov kofaktor II, kter zprostfiedkovává antikoagulaãní úãinky dermatansulfátu a sulfatovan ch laktobionov ch kyselin. Standardní nefrakcionovan heparin (UFH) je smûs mukopolysacharidov ch fietûzcû, jejichï molekulární hmotnost kolísá mezi 3000 aï daltony. Mukopolysacharidy se skládají z ekvimolárního mnoïství D-glukosaminu a kyseliny D-glukuronové. Heparin zvy uje úãinek pfiirozeného inhibitoru fiady tzv. serinov ch proteáz. Vût ina koagulaãních faktorû odhaluje po aktivaci v místû svého úãinku serin a oznaãují se jako serinové proteázy. Potenciace úãinku AT se projevuje inhibicí faktoru XII, XI a IX, dále pfiedev ím inhibicí faktoru Xa a trombinu [1]. Koagulaãní aktivita heparinu Heparin má jako smûs mukopolysacharidû rûznou afinitu k AT. Antitrombin se váïe k heparinu pentasacharidov mi sekvencemi. Vysokou afinitu k AT mají frakce heparinu s molekulární hmotností niï í neï 6000 daltonû. Aktivita frakcionovaného nízkomolekulárního heparinu (LMWH) k antitrombinu je 4krát vy í, neï je aktivita nefrakcionovaného heparinu. O úãinku heparinu tedy rozhodují velmi malé funkãní fragmenty schopné vazby na AT. Vysokomolekulární ãi nefrakcionovan heparin má nízkou afinitu k antitrombinu, a vyvolává tedy i niï í antikoagulaãní odpovûì. Naproti tomu má nefrakcionovan heparin jiné schopnosti: a) inhibovat hyperplazii vaskulárních svalov ch vláken, b) aktivovat lipoproteinovou lipázu, c) sniïovat sekreci aldosteronu, d) indukovat destiãkovou agregaci (stfiednûmolekulární frakce). Fragmenty heparinu o monosacharidov ch jednotkách, které mají molekulovou hmotnost niï í neï 5000 daltonû a obsahují specifické vazebné pentasacharidové sekvence k AT, v znamnû neovlivàují trombin. Ale na druhé stranû v znamnû inhibují faktor Xa. Biologická vyuïitelnost heparinu je rovnûï vázána na molekulární hmotnost heparinov ch fietûzcû a na jejich schopnost vázat se na endotelie a plazmatické bílkoviny. Vysokomolekulární a nefrakcionovan heparin se aktivnû váïe na endoteliální buàky a na makrofágy, ãímï rychle mizí z cirkulace. K udrïení úãinné plazmatické hladiny je v klinické praxi nutná trvalá infuze nebo opakované podávání heparinu. Standardní heparin (UFH) se také váïe na rûzné plazmatické bílkoviny, jako je fibronektin, vitronektin, destiãkov faktor 4 a von WillebrandÛv faktor. Tím je omezováno mnoïství heparinu schopné vázat se s AT, dûsledkem tûchto procesû je pak dal í sniïování antikoagulaãního úãinku nefrakcionovaného heparinu. Dále se heparin váïe na proteiny akutní fáze, jejichï hladina je zv ena i pfii tromboembolické nemoci. Tím se ãásteãnû vysvûtluje rezistence na antikoagulaãní léãbu heparinem pfii podávání fixních dávek heparinu. (LMWH) mají naopak nízkou afinitu k endoteliím a plazmatick m bílkovinám. Tím se udrïuje jejich vysoká plazmatická hladina i pfii bolusovém podání LMWH a pokles není závisl na velikosti dávky heparinu. Tato skuteãnost je pfiíãinou v raznû lep í biologické vyuïitelnosti nízkomolekulárních heparinû a umoï- Àuje lépe odhadnout jejich antikoagulaãní pûsobení. se kromû mírnû rozdílné molekulární hmotnosti li í pfiedev ím zpûsobem frakcionace. 148

2 Plazmatická aktivita LMWH dovoluje pfii prevenci tromboembolické nemoci (TEN) podávat nízkomolekulární heparin jednou dennû podkoïnû. Nízká aktivita LMWH k fibronektinu, von Willebrandovu faktoru a k destiãkovému faktoru 4 udrïuje jeho stabilní plazmatickou hladinu, a tedy i dobfie odhadnutelnou antikoagulaãní odpovûì. Plazmatick poloãas LMWH není závisl na dávce, jak je tomu u nefrakcionovaného heparinu, ale na renální clearance. Proto u nemocn ch s renální nedostateãností je biologick poloãas LMWH prodlouïen [2, 3]. Antitrombotické pûsobení heparinu nespoãívá pouze v jeho antikoagulaãní aktivitû. Nefrakcionovan heparin ovlivàuje endoteliální funkce, aktivuje fibrinol zu, pûsobí na morfologické krevní elementy a pûsobí i reologicky. LMWH uvolàují fibrinolytické markery a metabolity prostacyklinu. Klinicky se LMWH pouïívají k prevenci Ïilních tromboembolismû a k prevenci arteriálních restenóz. Heparin, na rozdíl od pfiím ch inhibitorû trombinu, pûsobí ménû na trombin vázan na fibrin. Pfiesto byla prospû nost heparinu spolehlivû prokázána pfii prevenci restenóz u nemocn ch se srdeãním infarktem, ktefií byli léãeni tká- Àov m aktivátorem plazminogenu. LMWH je i v tomto pfiípadû v hodnûj í neï nefrakcionovan heparin, neboè má lépe pfiedvídateln antikoagulaãní úãinek [4]. Ovlivnûní zevního koagulaãního systému heparinem Koagulace je patofyziologicky zahajována dvěma mechanismy: aktivací kontaktem ve vnitfiním systému, uvolnûním tkáàového aktivátoru v zevním systému. Zatímco ve vnitfiním systému aktivace koagulace dlouho a podrobnû známe celou fiadu inhibitorû, které udrïují tuto rovnováhu, odpovídající inhibitor zevního systému aktivace (inhibitor tkáàového faktoru, TFPI) byl objeven teprve v roce TkáÀov faktor (TF), jehoï uvolnûní zahajuje proces aktivace zevního systému, je transmembránov bunûãn receptor, kter se za normálních podmínek v cirkulaci nevyskytuje. UvolÀuje se do krevního obûhu pfii po kození stûny cévní nebo z povrchu stimulovaného mononukleáru. Dále se vytváfií komplex TF a faktoru VIIa. Tento komplex se úãastní koagulace tím, Ïe aktivuje faktor IX (FIX) a faktor X (FX). TFPI vykazuje dvojnásobn inhibiãní efekt: jednak inhibuje FXa vazbou na jeho aktivní ãást a jednak inhibuje TF pomocí kvarterního komplexu skládajícího se z TFPI, TF, FVIIa a FXa. Tento komplex reverzibilnû inhibuje FXa a není závisl na iontech Ca 2+, zatímco vazba TF/FVIIa na TFPI a FXa je na vápníku závislá. TFPI je protein, kter obsahuje 276 aminokyselin a má hmotnost daltonû. V znam TFPI je pfiedev ím v tom, Ïe dokáïe inhibovat malá mnoïství TF, která mají pravdûpodobnû zásadní úlohu v udrïení hemostatické rovnováhy. Uvolnûní TFPI a zv ení jeho inhibiãní aktivity po podání heparinu se povaïuje za jeden z hlavních momentû pro vysvûtlení antikoagulaãní aktivity endotelu. TFPI se uvolàuje do plazmy a jeho obsah je závisl na heparinu. Nízkomolekulární heparin zvy uje plazmatickou hladinu TFPI asi 10krát. TFPI se dále váïe na krevní destiãky a na endotel; % váïe endotel (endovaskulární pool), z nûhoï jej uvolàuje heparin. Kromû zv ení TFPI vede podání LMWH i k selektivní inhibici faktoru Xa, Tab. 1 P EHLED NÍZKOMOLEKULÁRNÍCH HEPARINÒ a to bez nutnosti vazby na AT, tj. pfiímou blokádou zevní cesty aktivace hemostázy (obr. 1). Podání nízkomolekulárního heparinu (LMWH) vede také ke sníïení hladiny inhibitoru aktivátoru plazminogenu (plazminogen, resp. plazmin se podílí na rozpu tûní fibrinové zátky), a tím mírnû zvy uje fibrinolytické vlastnosti krve. Antitrombotick úãinek LMWH pfii podkoïním podání vytváfií antitrombotické prostfiedí více mechanismy: v znamnûj í vazbou na AT, a v dûsledku toho selektivnûj í inhibicí Xa (antitrombinov efekt); zv ením fibrinol zy (zvy uje hladinu tká- Àového aktivátoru plazminogenu tpa, sniïuje aktivitu inhibitoru aktivátoru plazminogenu PAI); zvy uje TFPI (inhibitor tkáàového faktoru), a tím inhibuje TF a zevní koagulaãní systém; má protidestiãkov úãinek; restituuje endoteliální dysfunkci (blokádou SMC receptoru); inhibuje prokoagulaãní aktivitu leukocytû. Nízkomolekulární heparin uvolàuje TFPI v raznûji neï nefrakcionovan heparin. Pfiehled nízkomolekulárních heparinû a jejich vlastností ukazují tab. 1, 2. Pfiíprava nízkomolekulárních heparinû Pfiíprava nízkomolekulárních heparinû mûïe b t: a) alkoholovou precipitací, frakcionací a depolymerizací, b) enzymatickou depolymerizací heparinázou, c) peroxidativní depolymerizací následovanou alkoholovou extrakcí, d) isoamylnitritovou depolymerizací, e) depolymerizací s kyselinou dusiãnou a gelovou filtrací. Molekuly LMWH se izolují jednak gelovou filtrací, jednak ultrafiltrací ãi extrakcí s ethanolem. generick název originální název pfiípravku v robce tinzaparin Inohep, Logiparin Leo, Novo Nordisk parnaparin Fluxum Alfa Wassermann dalteparin Fragmin Pfizer nadroparin Fraxiparin GSK enoxaparin Clexane (Lovenox) sanofi-aventis bemiparin Zibor Berlin-Chemie reviparin Clivarin Abbott certoparin Troparin, Sandoparin Biochemie GmbH, Novartis Tab. 2 NÍZKOMOLEKULÁRNÍ HEPARINY (LMWH), JEJICH MOLEKULOVÁ HMOTNOST, POMùRY ANTI IIa/ANTI Xa A POLOâAS AKTIVITY generick název molekulová hmotnost pomûr anti IIa/anti Xa poloãas aktivity (daltony) anti Xa (h) dalteparin : 2,7 2,3 2,8 enoxaparin : 3,8 4,0 4,4 nadroparin : 3,2 3,7 bemiparin : 8,0 5,2 5,4 tinzaparin : 1,9 3,0 reviparin : 3,5 2,5 4,3 certoparin : 2 4,2 parnaparin : 4,0 3,0 149

3 Obr. 1 Antikoagulační působení heparinů; LMWH nízkomolekulární heparin; UFH nefrakcionovaný heparin. Vybrané situace uïití LMWH v klinické praxi Farmakologická prevence žilních tromboembolismů nízkomolekulárními hepariny v prevenci se uplatàují pfiedev ím v chirurgii, ortopedii a u imobilizovan ch nemocn ch na klinick ch oddûleních a jsou úãinnûj í a bezpeãnûj í neïli nefrakcionovan heparin, v hodou je podávání jen 1krát dennû s.c. Jejich podávání je provázeno niï ím v skytem krváciv ch komplikací. Dávku nízkomolekulárního heparinu volíme podle hmotnosti nemocného. První dávka se podává 2 hodiny pfied operací a pak 5 10 dnû po operaci nebo do doby mobilizace nemocného. UÏívají se v ak i jiné léãebné postupy, pfiedev ím u ortopedick ch pacientû. U tûchto vysoce rizikov ch nemocn ch se dává pfiednost podání nízkomolekulárního heparinu 12 hodin pfied operací, coï je optimální. S ohledem na moïné vy í riziko krvácení v ak existují i postupy, kdy se prevence nízkomolekulárním heparinem zahajuje aï po operaci (bemiparin). U vysoce rizikov ch nemocn ch se doporuãuje pfiejít na podávání perorálních antikoagulancií a podávat je je tû po dobu asi jednoho mûsíce [5 10]. Léčba žilních tromboembolismů nízkomolekulárními hepariny (LMWH) se pouïívají v prevenci a léãbû arteriálních a Ïilních tromboembolismû jiï velmi dlouho. Jejich pouïití pfii léãbû hluboké Ïilní trombózy je souãástí standardních doporuãen ch postupû fiady odborn ch spoleãností. Stále více se nízkomolekulární hepariny uplatàují v léãbû trombóz koronárních a mozkov ch arterií. Prokazuje se, Ïe ve srovnání s nefrakcionovan m heparinem (UFH) se vyznaãují stejnou efektivitou, stejn m rizikem reokluzí a podobn m rizikem krvácení. ZvaÏuje se jejich ekonomická v hodnost oproti podání UFH. Je nepochybné, Ïe LMWH se vyznaãují ãetn mi odli n mi vlastnostmi, které tyto preparáty jiï pfiedem teoreticky zv hodàují proti UFH. LMWH má lep í biologickou vyuïitelnost, neboè se ménû váïe na endotelie a na plazmatické bílkoviny. UFH se aktivnû váïe na endoteliální buàky a na makrofágy, a tím rychle mizí z cirkulace. LMWH nízkou afinitou k endoteliím a plazmatick m bílkovinám samozfiejmû udrïuje svoji vysokou plazmatickou hladinu i pfii bolusovém podání a pokles koncentrace není závisl na velikosti dávky heparinu. LMWH jsou standardizovány podle inhibiãní aktivity k faktoru Xa. Je v ak tfieba fiíci, Ïe anti Xa aktivita není diferenciaãním faktorem pro posuzování rozdílû u jednotliv ch LMWH. Léãivé pfiípravky s vy í aktivitou anti Xa nemají prokazatelnû vy - í antitrombotick efekt. LMWH se eliminují ledvinami, coï je tfieba uvûdomit si u star ích osob s niï ími ledvinn mi funkcemi. LMWH jsou charakterizovány pomûrem aktivit anti IIa/anti Xa. Tento pomûr se pohybuje u dosud znám ch preparátû v rozmezí 1 : 1,8 1 : 8 [11]. Studie prokázaly, Ïe léãba nízkomolekulárním heparinem je stejnû úãinná u akutní hemodynamicky stabilní plicní embolie jako léãba standardním heparinem [12]. V hodou nízkomolekulárního heparinu je skuteãnost, Ïe není tfieba laboratorního monitorování léãby. Podle doporuãení ACCP vydan ch v roce 2004 [13, 14] je moïné podat nízkomolekulární heparin u drobn ch a stfiedních plicních embolií, mají-li pacienti zachovánu normální funkci pravé komory srdeãní. Průkazy účinnosti v léčbě žilních tromboembolismů existují pro: dalteparin v dávce 120 antifaktor-xa j/kg s.c. 2krát dennû, nadroparin v dávce 400 antifaktor-xa j/kg rozdûlené do 2 injekcí s.c. dennû, enoxaparin v dávce 100 antifaktor-xa j/kg/den 200 UI/kg/den (1,5 mg/kg 1krát dennû), reviparin podávan v dávce 6300 antifaktor-xa j 2krát dennû pro nemocné s hmotností > 60 kg a v dávce 4200 j 2krát dennû pro nemocné s hmotností kg, tinzaparin v dávce 175 antifaktor-xa j/kg 1krát dennû s.c., bemiparin v dávce 115 antifaktor Xa j/kg 1krát dennû s.c. Léčba plicní embolie pomocí LMWH LMWH se pouïívá v léãbû Ïilních tromboembolismû jiï více neï 10 let. Farmakologicky a antitromboticky v hodnûj í podání LMWH se prokázalo ve studiích v polovinû 90. let [15, 16]. Tyto studie prokázaly, Ïe jak recidivy Ïilních trombóz a plicní embolie, tak krvácení, stejnû jako mortalita jsou pfii léãbû Ïilních TEN stejné, a to jak pfii podání UFH, tak i LMWH. âetné studie srovnávaly léãbu LMWH a UFH z hlediska bezpeãnosti, mnoïství vedlej- ích úãinkû, rekurence tromboembolie 150

4 a mortality. Metaanal zy prokázaly, Ïe léãba LMWH byla stejnû úãinná a stejnû bezpeãná jako terapie UFH. Stejnû tak dopadly studie, které srovnávaly úãinnost a bezpeãnost LMWH u nemocn ch léãen ch doma s efektem a bezpeãností UFH podávaného pacientûm v nemocnici. LMWH podávan pfii léãbû tromboembolií doma se ukázal jako levnûj í ve srovnání s UFH, jímï byli pacienti léãeni v nemocnici [17, 18]. Pfiíãina dobrého efektu LMWH pfii léãbû plicní embolie vypl vá i ze skuteãnosti, Ïe celá fiada nemocn ch s proximální trombózou Ïil na dolních konãetinách má zfiejmû i klinicky nûmou plicní embolii. Hull a kol. [13] prokázali také vy í neï 40% ãetnost scintigraficky prokazateln ch plicních embolií, které nebyly klinicky manifestní. Je jisté, Ïe ãást nemocn ch, ktefií mají Ïilní trombózu, má i asymptomatickou TEN a tito nemocní jsou s úspûchem léãeni LMWH. Podle jin ch autorû má % nemocn ch s proximální hlubokou Ïilní trombózou na dolních konãetinách asymptomatickou plicní embolii. Multicentrická studie uspofiádaná Hullem a kol. v roce 2000 prokázala, Ïe Ïe tinzaparin v jedné denní dávce podávané s.c. je dokonce úãinnûj í neï UFH. U nemocn ch léãen ch LMWH nebyla zaznamenána Ïádná rekurence Ïilního tromboembolismu, a to v situacích, kdy sledovan soubor tvofiili nemocní pouze s proximální Ïilní trombózou, ktefií byli jiï od poãátku randomizováni do skupiny s UFH nebo s LMWH. Tato skuteãnost by se dala vysvûtlit i tím, Ïe rekurence Ïilní TEN je podle dfiívûj ích Hullov ch prací zcela závislá na rychlosti nastavení antikoagulaãní hladiny heparinu po zahájení léãby. Bezpeãnost léãby mûfiená poãtem krváciv ch komplikací a mortalitou byla pro UFH a LMWH srovnatelná. Léãba heparinem nebude vhodná v pfiípadû symptomatické plicní embolie u pacientû s poruchou funkce pravé komory. Antikoagulační léčba u žilních tromboembolií (TEN) v onkologii Rekurentní Ïilní trombóza se vyskytuje 3krát ãastûji u nemocn ch s malignitou neï bez malignity. U nemocn ch s malignitou lze pfii léãbû Ïilních tromboembolismû oãekávat v znamné krvácení, a to ve 13,3 % proti riziku krvácení 2,1 % u nemocn ch bez malignity. Nemocní léãení LMWH mají niï í mortalitu a ménû krváciv ch komplikací. Pfii zji Èování malignity u Ïilních tromboembolismû je nejãastûji nalézán karcinom prostaty, kter pfiedstavuje 13,5 % ze v ech malignit s TEN. Dále nádory plic (10,5 %), nádory traãníku (8,6 %), nádory pankreatu (7,3 %) a nádory Ïaludku (5,9 %). Îilní trombóza byla zaznamenána u 5,6 % novû zji tûn ch nádorû ovaria [19]. Riziko TEN u nemocn ch s nádorov mi chorobami se zvy uje operacemi, chemoterapií, kanylací a imobilizací nemocn ch. Nemocní s nádorov mi chorobami mají hyperkoagulaãní zmûny hemostázy, které se li í typem nádorového onemocnûní, stadiem nádoru, klinick m stavem nemocného a závislostí na typu pouïité léãby. Koagulaãní zmûny se t kají zv ené koncentrace faktoru VIIa, XIIa, trombin-antitrombinov ch komplexû a fragmentû PF1+2. U muïû je riziko TEN nejvy í u nádorû prostaty (14 %), kolorektálního karcinomu (11 %) a mozkov ch nádorû (9 %), u Ïen je neãastûj í TEN u nádorû prsu (14 %), ovarií (7 %) a plic (5 %). Léãba TEN u nádorov ch onemocnûní je limitována pfiedpokládan m zkrácením Ïivota, na druhé stranû je antikoagulaãní léãba dûleïitá jako souãást paliativní léãby du nosti a bolestí. Nemocní s malignitami mohou b t rezistentní i na léãbu vysok mi dávkami nitroïilního heparinu, naproti tomu nemocní s malignitami mají vysoké riziko poheparinového krvácení. Pokud je to moïné, mûli by b t nemocní s Ïilními tromboembolismy léãeni LMWH v domácím prostfiedí. Léãba LMWH doma by mûla trvat alespoà 5 t dnû. Po poãáteãní léãbû LMWH v terapeutick ch dávkách by mûla následovat léãba kumariny, alespoà po Tab. 3 RIZIKO A PREVENCE TROMBOEMBOLIE V GRAVIDITù riziko TEN dobu tfií mûsícû. Ve studii CLOT byla sledována rekurence Ïilních tromboembolismû u prolongované léãby. Byl porovnáván efekt dlouhodobé sekundární profylaxe nízkomolekulárním heparinem a warfarinem u nemocn ch s Ïilní trombózou pfii nádorovém onemocnûní. Otázkou bylo, zda je LMWH efektivnûj í neï warfarin. Léãba byla v obou vûtvích prolongována na 3 mûsíce. Warfarin byl podáván v plné léãebné dávce a dávkování LMWH bylo sníïeno po dobu 3 mûsícû na 75 %. Cílem studie bylo zjistit poãet rekurencí Ïilních tromboembolismû, ãetnost závaïného krvácení a úmrtí. Bylo randomizováno 678 nemocn ch, rozdûlen ch podle vûku, pohlaví a typu nádoru. Ve skupinû, kde probíhala prolongovaná léãba 75% dávkou LMWH (dalteparin), byla statisticky v znamnû niï í ãetnost Ïilních tromboembolismû (p < 0,0017). Relativní riziko Ïilního tromboembolismu pokleslo o 52 %. Nebyl zaznamenán vy í poãet úmrtí a krvácivé komplikace byly srovnatelné [20]. Podle této studie je dlouhodobá léãba LMWH pro nemocné s Ïilními tromboembolismy a nádorov mi chorobami pfiínosná. Operace u maligních onemocnění Prevence TEN u maligních onemocnûní odpovídá doporuãením pro nemocné ve prevence TEN 1. nízké riziko TEN heterozygotní forma F V Leiden, F II20210A kompresivní punãochy s negativní osobní anamnézou TEN cviãení s dolními konãetinami osobní anamnéza TEN, vzniklá v rizikové situaci, warfarin v estinedûlí s cílov m INR mezi 2 3 která jiï pominula a nejednalo se o graviditu ãi (lze kojit ) hormonální antikoncepci bez prokázaného vrozeného individuální zváïení LMWH v preventivní dávce trombofilního stavu od III. trimestru gravidity u Ïen s dal ími rizikov mi faktory pouãení Ïeny o prvních pfiíznacích Ïilní trombózy a plicní embolie 2. střední riziko TEN deficit antitrombinu, proteinu C a S, kompresivní punãochy F V Leiden nebo F II210210A v homozygotní formû cviãení s dolními konãetinami ãi kombinovan trombofilní stav mutace F V Leiden warfarin v estinedûlí s cílov m INR mezi 2 3 a F II20210A v heterozygotní formû LMWH dle hmotnosti, termín zahájení nejménû s negativní osobní anamnézou TEN od III. trimestru, v pfiípadû trombofilních stavû TEN v osobní anamnéze, v ãasové od 2. poloviny gravidity, u deficitu AT po celou souvislosti s graviditou ãi hormonální antikoncepcí dobu gravidity, vïdy nutná individuální úprava bez prokázaného trombofilního stavu pouãení o prvních pfiíznacích Ïilní trombózy idiopatická spontánní TEN bez prokázaného a plicní embolie trombofilního stavu 3. vysoké riziko TEN osobní anamnéza TEN s prokázan m kompresivní punãochy trombofilním stavem cviãení s dolními konãetinami osobní anamnéza TEN 2 a více pfiíhod bez warfarin v estinedûlí s cílov m INR mezi 2 3 ohledu na okolnosti vzniku a bez prokázaného LMWH dávka nejménû poloviãní trombofilního stavu terapeutické a adjustované s anti Xa 0,2 0,6 osobní anamnéza jedné, idiopatické, Ïivot nejménû od III. trimestru, ale po individuálním ohroïující TEN bez prokázaného trombofilního stavu zhodnocení i dfiíve pouãení o prvních pfiíznacích Ïilní trombózy ãi plicní embolie 151

5 Tab. 4 KONTRAINDIKACE AMBULANTNÍHO ZPÒSOBU LÉâBY LMWH alterace vitálních funkcí pacienta symptomatická plicní embolizace nevhodné domácí prostfiedí nebo chybûjící medicínsk dohled renální insuficience (clearance kreatininu < 30 ml/min) nedávné nebo trvající krvácení opakované (více neï 2) trombotické pfiíhody v anamnéze tûhotenství hereditární trombofilie s deficitem antitrombinu vfiedová choroba vysokém riziku TEN. Historicky prokázanou moïností je aplikace minimální dávky heparinu 3krát dennû. Porovnání enoxaparinu a UFH ukázalo obdobnou úãinnost obou látek. Použití LMWH v léčbě a prevenci tromboembolie v těhotenství Zvlá tû vysoké riziko tromboembolie vykazují Ïeny s anamnézou tromboembolie mimo tûhotenství. K racionální prevenci tromboembolie (TEN) v graviditû je moïné rozdûlit tûhotné se zv en m rizikem TEN do 3 skupin dle míry rizika (tab. 3) [21, 22]. Léãebné a terapeutické moïnosti mûïeme shrnout dle doporuãení 7. konference ACCP (The American College of Chest Physicians) [22]: miniheparinizace UFH 5000 jednotek s.c. po 12 hodinách, stfiednûdávkovan UFH subkutánní aplikace dvou denních dávek dosahujících cílového nastavení anti Xa aktivity 0,1 0,3 IU/ml, adjustovaná dávka UFH subkutánní aplikace dvou denních dávek dosahujících cílového nastavení terapeutick ch hodnot APTT, profylaktické dávkování LMWH dalteparin 5000 jednotek s.c. 1krát dennû ãi enoxaparin 40 mg s.c. 1krát dennû, nadroparin 0,3 ml s.c. 1krát dennû (ev. modifikace dávky zmínûn ch LMWH pfiepoãtem na kg tûlesné hmotnosti 100 jednotek/kg tûlesné hmotnosti 1krát dennû), stfiednûdávkovan LMWH dalteparin 5000 jednotek s.c. po 12 hodinách ãi enoxaparin 40 mg s.c. kaïd ch 12 hodin, nadroparin 0,3 ml s.c. po 12 hodinách (ev. modifikace dle tûlesné hmotnosti: jednotek/kg tûlesné hmotnosti kaïd ch 24 hod.), adjustovaná dávka ãi plná léãebná dávka LMWH dalteparin 200 jednotek/kg tûlesné hmotnosti za 24 hod., enoxaparin 100 jednotek (1 mg)/kg tûlesné hmotnosti po 12 hod., nadroparin 100 jednotek/kg tûlesné hmotnosti po 12 hod. ZpÛsob aplikace: subkutánnû, UFH je moïné podat i intravenóznû. Frekvence: v pfiípadû UFH 2 3krát dennû, v pfiípadû LMWH 1 2krát dennû. Dávkování: za preventivní dávku je povaïováno podání pau- ální doporuãené dávky nebo dávky upravené dle tûlesné hmotnosti s doporuãením 100 IU LMWH (u UFH asi dvojnásobek) na kg tûlesné hmotnosti kaïd ch 24 hod. z preventivních a 200 IU LMWH z léãebn ch dûvodû. Kontrola úãinku preventivní dávky heparinu: není vïdy nutná, ale provádí-li se, jsou doporuãena cílová rozmezí pro profylaxi ãi léãbu tzv. anti Xa aktivity (viz níïe). Léčba žen, které užívají dlouhodobou antikoagulační terapii a plánují těhotenství Je doporuãována náhrada perorálních antikoagulancií terapeutick m UFH nebo LMWH do 6. gestaãního t dne. Léčba TEN během těhotenství Doporuãuje se podávat adjustované dávky LMWH ãi adjustované dávky UFH (po intravenózní bolusové léãbû). Léãba sestává z 14denní aplikace léãebné dávky heparinu a z pfiechodu na profylaktickou dávku s pfiihlédnutím k trombofilním dispozicím. Po individuálním zhodnocení v ech rizikov ch faktorû lze podávat terapeutickou dávku UFH nebo LMWH do porodu. Tab. 5 PROFYLAKTICKÉ DÁVKY LMWH V ORTOPEDII dalteparin vy í dávka: 1x dennû 5000 j niï í dávka: 1x dennû 2500 j enoxaparin vy í dávka: 1x dennû 40 mg niï í dávka: 1x dennû mg (u osob < 60 kg: 20 mg) bemiparin 3500 IU 1x dennû s.c. nadroparin Domácí léčba žilní trombózy LMWH Jednodu í zpûsob subkutánní aplikace nízkomolekulárních heparinû bez potfieby laboratorní kontroly vytváfií pfiedpoklady pro léãbu Ïilní trombózy v domácí péãi, tj. bez hospitalizace, nebo jen s krátk m úvodním pobytem v nemocnici. Dosavadní studie prokázaly, Ïe pfii dodr- Ïení nutn ch podmínek je ambulantní léãba nízkomolekulárními hepariny pfiinejmen ím stejnû bezpeãná jako pfii tradiãní ústavní léãbû standardním heparinem [23]. V pfiípadû domácí léãby, která je navíc pro pacienty pfiíjemnûj í, pfiistupují k v znamnû lep ím léãebn m vlastnostem nízkomolekulárních heparinû nemalé úspory nákladû na hospitalizaci. Jak ukázaly studie, lze ambulantního zpûsobu léãby pouïít u vût iny pacientû, i kdyï v bûïné praxi asi nebude dosahovat tak velkého poãtu jako v klinick ch hodnoceních, kde tato varianta byla pouïita aï u 80 % osob. Ambulantní zpûsob léãby klade nepochybnû vût í nároky na zdravotnick personál, kter jej provádí, neï je tomu pfii pfiedání pacienta k hospitalizaci. Volba léãby za hospitalizace mûïe b t ãasto podmínûna spí e organizaãními neï medicínsk mi pfiíãinami. Ambulantní zpûsob léãby se v zásadû neli í od postupu pfii hospitalizaci. Doporuãované schéma dávkování jednotliv ch nízkomolekulárních heparinû v léãbû Ïilní trombózy pouïívá buì s.c. aplikaci 1krát dennû nebo 2krát dennû po 12 hodinách. Dosavadní klinické studie neprokázaly, Ïe by nûkter z tûchto zpûsobû byl vhodnûj í [24]. vy í dávka (totální endoprotéza kyãelního a kolenního kloubu, fraktura proximální ãásti femuru) hmotnost pacienta den od 4. dne < 50 kg 0,2 ml 1x dennû 0,3 ml 1x dennû kg 0,3 ml 1x dennû 0,4 ml 1x dennû > 70 kg 0,4 ml 1x dennû 0,6 ml 1x dennû niï í dávka (artroskopie kolena je li LMWH indikován, poranûní dolní konãetiny) hmotnost pacienta dávka < 80 kg 0,3 ml 1x dennû > 80 kg 0,4 ml 1x dennû 152

6 Pfii v bûru vhodného pacienta je tfieba hodnotit rozsah a klinickou závaïnost trombotického postiïení, stabilnost klinického nálezu, nekomplikovanost prûbûhu s normálními Ïivotními funkcemi pacienta, riziko krvácení a nepfiítomnost pokroãilé renální insuficience. Je tfieba také zaji tûní technick ch podmínek tohoto zpûsobu léãby. Aplikaci nízkomolekulárních heparinû lze fie it rûzn m zpûsobem zácvikem samotného pacienta nebo rodinn ch pfiíslu níkû, denním dojíïdûním do ordinace, náv tûvami u pacienta apod. Nutn je i dostateãnû praktick systém dozoru nad ambulantnû léãen m pacientem a monitorace soubûïnû probíhající perorální antikoagulaãní léãby [25]. Hlavní faktory pro kontraindikaci ambulantní léãby Ïilní trombózy jsou pfiehlednû uvedeny v tab. 4. Profylaxe tromboembolie v ortopedii Nemocní hospitalizovaní pro zlomeniny konãetin a pro ortopedické operace mají vysoké riziko Ïilní tromboembolie. UÏití LMWH v ortopedii sniïuje v znamnû ãetnost fatální i nefatální plicní embolie. V tab. 5 jsou uvedeny obvyklé profylaktické dávky LMWH [26, 27]. Tab. 6 DIAGNOSTICKÁ KRITÉRIA PRO HEPARINEM INDUKOVANOU TROMBOCYTOPENII (HIT) body parametr trombocytopenie > 50% pokles, 30 50% pokles < 30% pokles nebo x 10 9 /l nebo x 10 9 /l nebo < 10 x 10 9 /l ãasové souvislosti zmûny poãtu destiãek mezi trombocytopenie pokles poãtu dnem od opakovaného po 10. dnu krevních destiãek podání heparinu (pokud byl bez pfiítomnosti podán heparin v pfiedchozích heparinu 100 dnech) trombózy nebo nová trombóza, koïní nekróza, progrese ãi rekurence Ïádné koïní léze systémová reakce trombózy, zaãervenání po i.v. heparinu kûïe jiná pfiíãina není jiná jasná pfiíãina moïná jiná pfiíãina jiná jasná pfiíãina trombocytopenie pravděpodobnost 6 8 bodů 4 5 bodů 0 3 body HIT velká střední malá podle [24] Keeling, et al., 2006 Tab. 7 LÉâBA HEPARINEM INDUKOVANÉ TROMBOCYTOPENIE (HIT) bolus i.v. i.v. infuze monitorování LMWH a koronární syndromy U nemocn ch s koronárními syndromy bez ST elevace na EKG bylo uskuteãnûno pût studií s nízkomolekulárními hepariny (dalteparin, nadroparin, enoxaparin) [28 31]. LMWH byly srovnávány se standardním léãebn m postupem za pouïití UFH. V tûchto pûti studiích (FRISC, FRIC, FRAXIS, ESSENCE, TIMI 11B) byly soustfiedûny informace od více neï nemocn ch. Studie sledovaly kombinovan cíl, kter zahrnoval poãet zemfiel ch, poãet nemocn ch s rozvojem do srdeãního infarktu, nutnost provedení urgentního bypassu a progrese nálezu na EKG. Studie nebyly stejnû konfigurovány a sledovaly zmûny v intervalu od 24 do 72 hodin. V echny studie prokázaly, Ïe není rozdíl v kombinovaném cíli mezi podáním LMWH a UFH. Ve studiích ESSENCE a TIMI 11B, které se uskuteãnily s enoxaparinem, bylo navíc dosaïeno 20% redukce mortality, infarktû a rekurence anginózních bolestí ve srovnání s konvenãní léãbou UFH. LMWH v Ïádné ze studií nevykazovaly zv ené riziko krvácení [32]. Ve studii ASSENT III bylo 6090 nemocn ch se srdeãním infarktem. Kombinován byl LMWH s tenekteplázou. Studie prokázala, Ïe kombinace LMWH a trombolytika je úãinnûj í neï trombolytikum v kombinaci s UFH [33]. danaparoid < 60 kg: 1500 U; 400 U/h na 4 hod., anti Xa 0,5 0,8 U/ml kg: 2250 U; 300 U/h na 4 hod kg: 3000 U; a potom U/h > 90 kg: 3750 U lepirudin HIT bez trombózy ne zaãít 100 µg/kg/h APTT 1,5 2,5 HIT s trombózou 400 µg/kg zaãít 150 µg/kg/h APTT 1,5 2,5 podle [24] Keeling, et al., 2006 Vybrané aspekty léãby LMWH Laboratorní kontrola léčby LMWH Léãba pomocí LMWH nevyïaduje v bûïné klinické praxi laboratorní kontrolu úãinnosti. Podání LMWH zpravidla neprodluïuje v znamnû základní koagulaãní testy, vãetnû aktivovaného parciálního tromboplastinového ãasu (aptt). Individuálnû je v ak uïiteãné kontrolovat antikoagulaãní odpovûì na léãbu LMWH laboratorními testy. K dispozici je stanovení anti Xa aktivity (terapeutické rozpûtí pfii léãbû enoxaparinem 0,6 1,1, pfii léãbû nadroparinem 0,5 1,0), Hep test nebo monitorování heparinémie. Laboratorní kontrola pomocí anti Xa se doporuãuje u nemocn ch s renální insuficiencí, protoïe LMWH se vyluãuje ledvinami, dále u gravidních, vzhledem k mûnící se hmotnosti bûhem gravidity, a u dûtí pro rozdílné koagulaãní pomûry. Pfievod na léãbu kumariny je pfii podávání LMWH i UFH stejn. SoubûÏnû se podává LMWH a warfarin 4 5 dní. Warfarin podáváme v dávce 5 mg dennû za denních kontrol INR. V sledná hodnota INR pro ambulantní sledování má b t 2,0 3,0 [34]. Pfii léãbû LMWH je nutné kontrolovat hladinu trombocytû pfied léãbou a v prûbûhu léãby, stejnû jako pfii podávání UFH. Její pokles pod hodnotu 100 x 10 9 /l nebo pokles o více neï jednu tfietinu mûïe svûdãit pro HIT (imunopatologická heparinem indukovaná trombocytopenie). Je - tû nedávno se soudilo, Ïe v skyt HIT je po léãbû LMWH 10krát niï í neï po podávání UFH. Souãasné poznatky tento názor mûní. Heparinem indukovaná trombocytopenie V skyt HIT je odli n u interních nebo chirurgick ch nemocn ch. V ortopedii je ãastûj í po terapii UFH (5 %) a ménû ãast po léãbû LMWH (0,5 %), u interních nemocn ch je ãetnost v skytu po podávání obou heparinû stejná (UFH 0,8 %, LMWH 0,8 %). U tûhotn ch Ïen je ãasto pfii léãebn ch dávkách LMWH riziko aï 6 %, ale pfii profylaktick ch dávkách je riziko velmi nízké. Kritéria pro rozpoznání HIT jsou: normální poãet destiãek pfied zahájením léãby heparinem, trombocytopenie 5 21 dní po zahájení léãby heparinem (pokles o 50 % z pûvodní hodnoty), okamïité tromboembolické komplikace bûhem podávání hepari- 153

7 nu; vylouãení jin ch pfiíãin trombocytopenie [24] (tab. 6, 7). Osteoporóza po podávání heparinu Dlouhodobé podávání heparinu (UFH i LMWH) vede u nûkter ch nemocn ch k riziku vzniku osteoporózy. Na toto riziko musíme myslet u nemocn ch, ktefií mají indikovanou antikoagulaãní léãbu, bûhem níï není moïné vyuïít warfarin pro nûkterou z kontraindikací. V znamné sníïení denzity kostí je moïné pozorovat u 30 % nemocn ch, ktefií uïívají heparin déle neï Literatura jeden mûsíc. Nejãastûji se projeví podávání heparinu frakturami obratlû, vyskytují se asi v 2 3 % u pacientû dlouhodobû uïívajících heparin. Heparin na zvífiecím modelu zvy uje ãinnost osteoklastû. Heparinem indukovaná osteoporóza je vyvolána nepomûrem mezi zv enou kostní resorpcí a sní- Ïenou tvorbou kosti [36]. Možné protinádorové působení LMWH Na poãátku 90. let byly publikovány studie porovnávající léãebn úãinek LMWH u nemocn ch s Ïilní TEN, která vznikla v prûbûhu nádorov ch onemocnûní. Tyto studie prokázaly nevysvûtlitelné sníïení mortality na nádorová onemocnûní. Metaanal za 629 nemocn ch s nádorov m onemocnûním prokázala sníïení mortality na nádorová onemocnûní u skupiny pacientû s LMWH oproti skupinû léãené UFH. Není prokázáno, Ïe by LMWH mûl protinádorov úãinek, ale studie provádûné na zvífiatech prokazují, Ïe po léãbû LMWH dochází k redukci metastáz a angioneogeneze [20, 37]. Práce vznikla za podpory VZMZ MZ [1] Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low molecular weight heparin. Chest 2001; 119: 64S 94S. [2] Agnelli G, Sonaglia F. Prevention of venous thrombosis. Thrombosis Res 2000; 97: V49 V62. [3] Andrew M, Brooker LA, Ginsberg JS, Kelton JG. Clinical problems in anticoagulation therapy. Hematology, Education program. Am Soc Hematol 1997; [4] Turpie AG. Choice of low molecular weight heparins. J Thromb Haemost 2003; 1: 598. [5] Bergquist D, Benmoni G, Björgell O, et al. LMWH (enoxaparin) as prophylaxis against venous thromboembolism after total hip replacement. N Engl J Med 1996; 335: [6] Breddin HK, Hach-Wunderle V, Nakov R, Kakkar VV, for the CORTES Investigators. Effects of a low molecular weight heparin on thrombus regression and recurrent thromboembolism in patients with deep vein thrombosis. N Engl J Med 2001; 344: [7] Collins R, Scrimgeour A, Yusuf S, Peto R. Reduction of fatal pulmonary embolism and venous thrombosis by perioperative administration of subcutaneous heparin. Overview of results and randomized trials in general, orthopaedic and urologic surgery. N Engl J Med 1988; 318: [8] Dahl OE, Andreassen G, Aspelin T, et al. Prolonged thromboprophylaxis following hip replacement surgery. Results of a double blind, prospective, randomised, placebo-controlled study with dalteparin (Fragmin). Thromb Haemostat 1997; 77: [9] Heit JA, Berkowitz SD, Bona R, et al. Efficacy and safety of low molecular weight heparin (ardeparin sodium) compared to warfarin for prevention of venous thromboembolism following total knee replacement. A double blind dose-ranging study. Thromb Haemostat 1997; 77: [10] Turpie AG, Norris TM. Thromboprophylaxix in medical patients, the role of low-molecular-weight heparin. Thromb Haemost 2004; 92: [11] Task Force Report. Task Force on Pulmonary Embolism, European Society of Cardiology: Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J 2000; 21: [12] Théry C, Simonneau G, Meyer G, et al. Randomized trial of subcutaneous low-molecular-weight heparin CY 216 (fraxiparin) compared with intravenous unfractionated heparin in the curative treatment of submassive pulmonary embolism. A dose-ranging study. Circulation 1992; 85: [13] Hull RD, Raskob GE, Brant RF, et al. Low-molecular-weight heparin vs. heparin in the treatment of patients with pulmonary embolism. Arch Intern Med 2000; 160: [14] Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, et al. Prevention of venous thromboembolism. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126, Suppl. 338S 400S. [15] Wells PS, Kovacs MJ, Forgie MA, et al. Expanding eligibility for outpatient treatment of deep venous thrombosis and pulmonary embolism with low molecular weight heparin: A comparison of patient self-injection to home care injection. Arch Intern Med 1998; 158: [16] Savage KJ, Wells PS, Schulz V, et al. Outpatient use of low molecular weight heparin (Dalteparin) for the treatment of deep vein thrombosis of the upper extremity. Thromb Haemost 1999; 82: [17] Levine M, Gent M, Hirsh J, et al. A comparison of low-molecular-weight heparin administered primarily at home with unfractionated heparin administered in the hospital for proximal deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1996; 334: [18] Kovacs MJ, Anderson D, Morrow B, et al. Outpatient treatment of pulmonary embolism with dalteparin. Thromb Haemost 2000; 83: [19] Büller H, TenCate JW. Primary venous thromboembolism and cancer screening. Editorial. N Engl J Med 1998; 338: [20] Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al. Randomized Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin versus Oral Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer (CLOT) Investigators. N Engl J Med 2003; 349: [21] Dulíãek P, Penka M, Binder T, Unzeitig V. Návrh antitrombotické profylaxe a péãe o trombofilní stavy v gynekologii a porodnictví. Vnitfiní Lék 2006; 52 (S1): [22] Bates SM, Greer IA, Hirsh J, et al. Use of antithrombotic agents during pregnancy. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126: [23] The Columbus Investigators. Low molecular heparin in the treatment of patients with venous thromboembolism. N Engl J Med 1997; 337: [24] Beer HJ, Burger M, Gretener S, et al. Outpatient treatment of pulmonary embolism is feasible and safe in a substantial proportion of patients. J Thromb Haemost 2003; 1: [25] Hull RD, Pineo GF, Raskob GE. The economic impact of treating deep vein thrombosis with low- -molecular-weight heparin: outcome of therapy and health economy aspects. Haemostasis 1998; 28 (Suppl. 3): [26] Kessler P. Prevence Ïilního tromboembolismu v ortopedii. Vnitfiní Lék 2006; 52 (Suppl. 1): [27] Widimsk J, Mal J, et al. Akutní plicní embolie a Ïilní trombóza. Praha, Triton 2005, 381 s. ISBN [28] Bijsterveld NR, Peters RJ, Murphy SA, et al. Recurrent cardiac ischemic events early after discontinuation of short-term heparin treatment in acute coronary syndromes: results from the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 11B and Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events (ESSEN- CE) studies. J Am Coll Cardiol 2003; 42: [29] Cohen M, Antman EM, Gurfinkel EP, Radley D: ESSENCE (Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-wave Coronary Events) and TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) 11B Investigators. Enoxaparin in unstable angina/non- -ST-segment elevation myocardial infarction: treatment benefits in prespecified subgroups. J Thromb Thrombolysis. 2001; 12: [30] Spinler SA, Inverso SM, Cohen M, et al. ESSEN- CE and TIMI 11B Investigators. Safety and efficacy of unfractionated heparin versus enoxaparin in patients who are obese and patients with severe renal impairment: analysis from the ESSENCE and TIMI 11B studies. Am Heart J 2003; 146: [31] Turpie AG, Antman EM. Low-molecular-weight heparins in the treatment of acute coronary syndromes. Arch Intern Med 2001; 161: [32] Korkmaz ME. Low-molecular-weight heparins in acute coronary syndromes. Curr Vasc Pharmacol 2003; 1: [33] Van de Werf F. ASSENT-3: implications for future trial design and clinical practice. Eur Heart J 2002; 23: [34] Hyers TM, Agnelli G, Hull RD, et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic International Consensus Statement. Prevention of venous thromboembolism. Guidelines compiled in accordance with the scientific evidence. Intern Angiol 2001; 20: [35] Keeling D, Davidson S, Watson H. Haemostasis and Thrombosis Task Force of the British Committee for Standards in Haematology The management of heparin-induced thrombocytopenia, guidelines. Brit J Haematol 2006; 133: [36] Shaughnessy SG, Hirsh J, Bhandari M, et al. A histomorphometric evaluation of heparin induces bone loss after discontinuation of heparin treatment in rats. Blood 1999; 93: [37] Levine M. Treatment of Thrombotic Disorders in Cancer Patients. Haemostasis 1997; 27 (Suppl. 1):