NESTEROIDNÍ ANTIREVMATIKA A JEJICH ÚÈINKY NA KARDIOVASKULÁRNÍ APARÁT

Transkript

1 NESTEROIDNÍ ANTIREVMATIKA A JEJICH ÚÈINKY NA KARDIOVASKULÁRNÍ APARÁT Š. FOREJTOVÁ SOUHRN Nesteroidní antirevmatika (NSA) patří k nejčastěji používaným lékům. Mají stále své nezastupitelné místo, především při léčbě bolesti a zánětlivých projevů v oblasti muskuloskeletálního systému. Jejich podávání je však provázeno poměrně častým výskytem nežádoucích gastrointestinálních příhod. Koxiby byly vyvinuty za účelem snížení rizika nežádoucích příhod v oblasti zažívacího traktu, později bylo ale zjištěno, že mohou zvyšovat výskyt kardiovaskulárních příhod. V poslední době však bylo prokázáno, že tento kardiotoxický efekt mají různou měrou všechna NSA, a to selektivní i neselektivní včetně diklofenaku, ibuprofenu atd, nejmenší riziko z hlediska kardiotoxicity má pravděpodobně naproxen. Současné užívání kyseliny acetylsalicylové (KAS) redukuje riziko vzniku kardiovaskulárních příhod, pokud je podávána spolu s celekoxibem, rofekoxibem, meloxikamem nebo indometacinem, její účinek však může být snižován současným podáváním ibuprofenu. Je nutné zvážit u každého jedince poměr gastroinestinálního i kardiovaskulárního rizika, vyhodnotit i další rizikové faktory, a podle toho pak zvolit optimální terapeutický postup. KLÍÈOVÁ SLOVA nesteroidní antirevmatika koxiby kardiovaskulární příhoda gastrointestinální toxicita ABSTRACT Non-steroidal anti-inflammatory drugs and their effects on the cardiovascular apparatus. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) are among the most often used drugs. They are still irreplaceable, primarily in the management of pain and inflammatory symptoms in the sphere of the musculoskeletal system. However, their application is associated with a relatively frequent occurrence of adverse gastrointestinal events. Coxibs were developed to reduce the risk of adverse gastrointestinal events, but later they were found to potentially increase the rate of cardiovascular events. Recently, however, it has been proven that all NSAID have this cardiotoxic effect to a greater or a lesser extent, i.e. both selective and non-selective NSAIDs, including diclophenac, ibuprofen, etc., the lowest cardiotoxicity risk being probably associated with naproxen. Concomitant use of acetylsalicylic acid (ASA) reduces the risk of cardiovascular events, as long as it is administered together with celecoxib, rofecoxib, meloxicam or indometacin, but its effect may be decreased by simultaneous use of ibuprofen. The ratio of gastrointestinal and cardiovascular risk must be assessed on an individual basis, apart from other risk factors, before choosing the best therapeutic strategy. KEY WORDS non-steroidal antirheumatics coxibs cardiovascular event gastrointestinal toxicity ÚVOD Nesteroidní antirevmatika (NSA) patří k nejčastěji předepisovaným i užívaným lékům. Užívají se k léčbě bolesti v oblasti muskuloskeletální i k symptomatické léčbě průvodní ztuhlosti a otoků. V revmatologii pak NSA užíváme k léčbě bolesti, ztuhlosti a otoků v oblasti kloubů, měkkých tkání i páteře, přičemž důvodem obtíží mohou být zánětlivá revmatická onemocnění, metabolická onemocnění, degenerativní změny, trauma atd. Bylo prokázáno, že přibližně 70 % jedinců ve věku > 65 let užívá nejméně l tabletu NSA týdně [1]. Odhaduje se také, že nežádoucí účinky léků jsou důvodem asi 5 7 % všech hospitalizací, z toho kyselina acetylsalicylová (KAS) a NSA se na tomto stavu podílí ve 30 % [2]. Mezi nejčastější nežádoucí účinky NSA patří vznik ulcerací v oblasti gastrointestinálního traktu (GIT), přičemž se stoupajícím věkem stoupá riziko vzniku komplikací těchto vředů, především ve smyslu krvácení [3]. NSA se selektivní inhibicí cyklooxygenázy-2 (COX-2) neboli koxiby byly vyvinuty za účelem snížení výskytu těchto nežádoucích účinků, především v oblasti gastrointestinálního traktu. Do studie VIGOR (The Vioxx Gastroin- 90 ÈES GER REV 2008; 6(2): 90 98

2 TAB. 1. VÝSKYT TROMBOEMBOLICKÝCH PØÍHOD PØI PODÁVÁNÍ KOXIBÙ A NESELEKTIVNÍCH NSA VÝSLEDKY OBSERVAÈNÍCH STUDIÍ [11 18]. AUTOR POÈET POÈET NON NAPROXEN NAPROXEN CELEKOXIB ROFEKOXIB ROFEKOXIB JEDINCÙ KONTROL NSA 25 MG > 25 MG RELATIVNÍ RIZIKO VZHLEDEM K JEDINCÙM BEZ NSA Ray ,97 0,92 0,88 1,02 1,7* (1,93 )* Mamdani ,2 1,0 0,9 1,0 Salomon NA 0,97 0,93 1,21 1,70 * Graham ,19* 1,14* 0,83 1,47 3,58* Kimmel ,61 0,48 0,43 1,16 Levesque ,00 1,17 0,99 1,24 1,73 Hippisley-Cox ,21* 1,27* 1,21 1,32* Johnsen ,68 1,50 1,25 1,80* * signifikantní rozdíl v porovnání s jedinci bez NSA, p 0,05; relativní riziko u nových uživatelů rofekoxibu testinal Outcomes Research) bylo randomizováno celkem pacientů s revmatoidní artritidou, kteří dostávali rofekoxib 50 mg 1krát denně nebo naproxen 500 mg 2krát denně. Výsledky této studie prokázaly GI bezpečnost podávání rofekoxibu. Rofekoxib zde snížil v porovnání s naproxenem počet všech potvrzených příhod horního GI traktu o 54 %, počet komplikovaných příhod horního GI traktu o 57 % a počet všech krvácení z celého GI traktu dokonce o 62 % [4]. KOXIBY A KARDIOVASKULÁRNÍ RIZIKO Po uvedení koxibů na trh provázela jejich podávání nejprve vlna nadšení, která vedla k obrovskému boomu v prodeji prvních zavedených preparátů. Překvapivým výsledkem studie VIGOR však bylo také zjištění zvýšeného výskytu nefatálního infarktu myokardu (IM) u pacientů léčených rofekoxibem. Přepočítáno na tzv. pacientské roky (p. r.), byl výskyt IM v rofekoxibové skupině 5krát vyšší v porovnání s jedinci, kteří byli léčeni naproxenem [RR = 0,20 ve prospěch naproxenu; 95% CI (interval spolehlivosti) 0,07 0,58]. Od zveřejnění těchto výsledků pak následovala několikaletá diskuse o možné kardiotoxicitě koxibů, přičemž některé studie svědčily pro to, že by koxiby mohly kardiovaskulární riziko zvyšovat, některé zase toto podezření vyvracely [5 9]. V září 2004 pak výsledky studie APPROVE (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) vedly společnost Merck&Co, Inc, k dobrovolnému globálnímu stažení rofekoxibu z trhu [10]. Studie ověřovala účinek rofekoxibu na recidivu výskytu polypů v tlustém střevě a současně prokázala zvýšené riziko vzniku potvrzených KV příhod při podávání 25 mg rofekoxibu denně v porovnání s placebovou skupinou (rofekoxib 1,5 % vs placebo 0,78 %). Od té doby následovala naopak vlna kritiky, nadměrných obav a skepticizmu ohledně významu koxibů a jejich možných nežádoucích účincích. Možné zvýšení kardiotoxicity koxibů bylo obvykle vysvětlováno tím, že koxiby blokují tvorbu prostacyklinu (PGI2 ) s jeho vazodilatačním a antiagregačním účinkem, zatímco tvorbu tromboxanu a ostatních mediátorů s vazokonstrikčním, proagregačním a proaterogenním efektem koxiby na rozdíl od neselektivních NSA neovlivňují. Tato mechanistická teorie má řadu svých zastánců i odpůrců, jisté však je, že je značně zjednodušená, neboť v cévním systému má vazodilatační a antiagregační efekt řada jiných faktorů. Jiní autoři zdůvodňují možné rozdíly v kardiotoxicitě jednotlivých NSA rozdílem mezi sulfonovými (rofekoxib, etorikoxib) a sulfonamidovýmu (celekoxib, valdekoxib) koxiby a neselektivními NSA. Sulfonové koxiby dle této teorie významně potencují oxidaci částic LDL a snižují plazmatickou antioxidační kapacitu, což má dle zastánců této teorie zásadní vliv na zvýšení výskytu KV příhod u uživatelů rofekoxibu a etorikoxibu. Další teorie vysvětluje rozdíl ve výskytu KV příhod u jednotlivých koxibů jejich biologickým poločasem, neboť kratší biologický poločas a rychlejší disociace z aktivního místa COX mohou umožnit rychlejší obnovu endoteliální tvorby PGI2 a zachování rovnováhy prostaglandinů v cévní stěně. Současně s diskusí o možné kardiotoxicitě koxibů se ale začaly objevovat zprávy, které prokazovaly, že zvýšený výskyt kardiovaskulárních příhod způsobují různou měrou pravděpodobně všechna NSA, a to selektivní i neselektivní. NESELEKTIVNÍ NSA A KARDIOVASKULÁRNÍ RIZIKO Zprávy o možné kardiotoxicitě neselektivních NSA vycházely především z retrospektivních, observačních studií (tab. 1) [11 18]. Například rozsáhlá epidemiologická práce, jejíž výsledky prezentoval dr. David Graham v srpnu 2004 na mezinárodní konferenci pro farmakoterapii v Bordeaux a dále na zasedání FDA v únoru 2005, sledovala zvýšení rizika vzniku akutního infarktu myokardu a náhlé srdeční smrti u současných uživatelů COX-2 selektivních a neselektivních NSA ve srovnání s těmi, kteří užívali tyto léky v minulosti. Zvýšený výskyt těchto příhod byl zaznamenán nejen u rofekoxibu, ale i dalších NSA, včetně indometacinu, ibuprofenu, diklofenaku, naproxenu a meloxikamu (graf) [14]. Práce J. Hippisley-Cox prokázala signifikantní zvýšení IM u pacientů užívajících rofekoxib, diklofenak, ibuprofen, naproxen i u pacientů, kteří ÈES GER REV 2008; 6(2):

3 1,71 (1,35 2,17); p < 0,0001 Relativní riziko pro IM (95% CI) 0,83 (0,60 1,14); p = 0,26 0,99 (0,72 1,37); p = 0,97 1,08 (0,95 1,22); p = 0,22 1,09 (1,02 1,15); p < 0,008 1,11 (1,01 1,22); p < 0,02 1,32 (1,22 1,42); p < 0,0001 1,37 (1,05 1,78); p < 0,02 1,41 (1,01 1,96); p < 0,04 1,00 (reference) nabumeton naproxen ibuprofen meloxikam indometacin valdekoxib celekoxib rofekoxib sulindak bez NSA Graf. NSA a riziko akutního infarktu myokardu: MediCal (podle Graham D. et al, zasedání FDA ). Relativní riziko při IM (95% Cl). užívali neselektivní NSA [17]. Jiná observační studie pak prokázala zvýšené riziko hospitalizace pro IM u uživatelů rofekoxibu, celekoxibu, jiných selektivních COX-2 inhibitorů, naproxenu i všech konvenčních [18]. V retrospektivní populační studii vycházející z dat TennCare (Tennessee Medical programme) autoři sledovali výskyt vážných KV příhod u starších pacientů neléčených NSA a u pacientů užívajících rofekoxib, celekoxib nebo jiná NSA [11]. Ve studii nebylo prokázáno zvýšené riziko vzniku vážných KV příhod (tj. stav vyžadující hospitalizaci nebo zapříčiňující úmrtí) u pacientů, kteří byli léčeni naproxenem, ibuprofenem, celekoxibem nebo rofekoxibem v dávce 25 mg den, a to v porovnání s jedinci, kteří NSA neužívali. Pro dávku > 25 mg rofekoxibu však bylo RR 1,70 (95% CI 0,98 2,95; p = 0,058) v porovnání s jedinci bez NSA, mezi novými uživateli rofekoxibu se RR zvýšilo až na 1,93 (95% CI 1,09 3,42; p = 0,024). Obecně lze tedy shrnout, že výsledky jmenovaných observačních studií jsou značně kontroverzní, nicméně řada z nich poukazuje na vyšší KV riziko všech NSA, a to selektivních i neselektivních. V roce 2006 byly zveřejněny výsledky dlouho očekávaného programu MEDAL (Multinational Etoricoxib vs Diclofenac Arthritis Long-Term Study), který byl zaměřen především na sledování kardiovaskulární bezpečnosti etorikoxibu v porovnání s diklofenakem. Tento program, který se skládal z několika studií provedených u pacientů s OA a RA (tab. 2) u více než pacientů a výskyt KV sledoval prospektivně, prokázal obdobný výskyt kardiovaskulárních příhod u obou preparátů: riziko pro etorikoxib bylo rovno 0,95 (95% CI 0,81 1,11) v porovnání s diklofenakem [19]. Výsledky studie však byly následně široce diskutovány a vyvolaly vlnu kritiky, neboť komparativním NSA byl v MEDALu zvolen diklofenak, u kterého bylo v poslední době v metaanalýzách randomizovaných klinických studií i rozsáhlých observačních studií zjištěno, že může sám zvyšovat kardiovaskulární riziko [17]. Například extenzivní meta analýza 23 observačních studií zachytila více než případů KV příhod u uživatelů NSA a zjistila zvýšení riziko vzniku KV příhod nejen pro rofekoxib, ale i pro diklofenak (RR = 1,40; 95% CI 1,16 1,70, tab. 3) [20]. V další metaanalýze studií bylo relativní riziko pro diklofenak zvýšeno dokonce na 1,63 (95%CI 1,12 2,37) [21]. Autoři jiné systematické review kohortových a případy kontrolovaných studií publikovaných mezi rokem 2000 a 2005 zjistili vyšší KV riziko při podávání diklofenaku (RR = 1,44; 95% CI: 1,32 1,56) a dále při užívaní rofekoxibu: při dávce > 25 mg denně (RR = 1,78; 95% CI: 1,36 2,34), pro dávku 25 mg rofekoxibu denně bylo RR = 1,18; 95% CI: 1,07 1,31. RR pro naproxen bylo rovno 0,83 (95% CI: 0,72 0,90), ale pouze mezi těmi jedinci, co neužívali současně kyselinu acetylsalicylovou (KAS). Vyšší riziko infarktu tedy bylo v této metaanalýze zjištěno u uživatelů rofekoxibu a diklofenaku, mírný kardioprotektivní efekt byl ověřen u naproxenu, ale pouze u neuživatelů kyseliny acetylsalicylové [22]. V prospektivní kohortové studii u více než žen bylo zjištěno, že riziko vzniku KV příhod zvyšují nejen selektivní i neselektivní NSA, a to pokud jsou užívány často ( 22 dávek za měsíc), ale toto riziko zvyšuje i podávání acetaminofenu 92 ÈES GER REV 2008; 6(2): 90 98

4 TAB. 2. PROGRAM MEDAL, SROVNÁVAJÍCÍ VÝSKYT KARDIOVASKULÁRNÍCH PØÍHOD U PACIENTÙ LÉÈENÝ ETORIKOX IBEM VS DIKLOFENAKEM [19]. MEDAL PROGRAM EDGE EDGE II MEDAL primární cíl GI tolerance GI tolerance trombotická KV bezpečnost studijní léčba etorikoxib 90 mg lkrát etorikoxib 90 mg 1krát etorikoxib (60 nebo 90 mg u OA, denně vs diklofenak 50 mg denně vs diklofenak 75 mg 90 mg u RA) vs diklofenak 75 mg 3krát denně (1 : 1) 2krát denně (1 : 1) 2krát denně (1 : 1)* počet pacientů, indikace OA RA 23,504 ~ 76 % OA ~ 24 % RA EDGE Etoricoxib vs Diclofenac Sodium Gastrointestinal Tolerability and Effectiveness, GI gastrointestinální, OA osteoartróza, RA revmatoidní artritida, KV kardiovaskulární TAB. 3. RIZIKO VZNIKU KV PØÍHOD U PACIENTÙ LÉÈENÝCH NSA V POROVNÁNÍ S NEU IVATELI NSA (METAANALÝZA 23 OBSERVAÈNÍCH STUDIÍ, ÚÈASTNÍKÙ) [20]. CV PØÍHODA RR (95% CI) diklofenak 1,4 (1,16 1,70)* ibuprofen 1,07 (0,97 1,18) pyroxikam 1,06 (0,70 1,59) naproxen 0,97 (0,87 1,07) rofekoxib ( 25 mg) 1,33 (1,00 1,79)* celekoxib 1,06 (0,91 1,23) * signifikantně zvýšeno KV riziko, RR relativní riziko, CI konfidenční interval v dávce 15 tablet za měsíc (RR = 1,35; 95% CI 1,14 1,59) [23]. V jiné retrospektivní případy kontrolované studii vycházející medicínské databáze ve Velké Británii bylo prokázáno, že u jedinců, kteří nemají v úvodu sledování žádné rizikové faktory pro ischemickou chorobu srdeční, zvyšuje výskyt infarktu myokardu rofekoxib, celekoxib a diklofenak, zatímco u ibuprofenu a naproxen toto zvýšení rizika prokázané nebylo [24]. Také v recentní metaanalýze studií pacientů, kteří dostávali celekoxib v dávce mg denně, bylo prokázáno, že celekoxib má kardiovaskulární riziko srovnatelné s placebem (srovnáváno pacientů léčených celekoxibem a pacientů léčených placebem) i s neselektivními NSA (srovnáváno pacientů léčených celekoxibem a pacientů léčených neselektivními NSA [25]. V observační studii u l amerických veteránů bylo naopak zjištěno, že u uživatelů NSA stoupá riziko kardiovaskulární i cerebrovaskulární příhod, a to nezávisle na preexistujícím kardiovaskulárním onemocnění, zároveň však bylo zjištěno, že povšechná mortalita je u uživatelů NSA snížena (RR = 0,72, 95% CI 0,68 0,77 u jedinců bez předcházející KV příhody a RR = 0,79, 95% CI 0,73 0,86 pro jedince s KV příhodou v anamnéze) [26]. V kohortové studii u pacientů s revmatoidní artritidou také nebylo prokázáno, že by riziko infarktu myokardu zvyšovala jak neselektivní NSA (RR 1,05, 95% CI 0,81 1,36) tak inhibitory cyklooxygenázy-2 (RR 1,11; 95% CI 0,87 1,43) [27]. VÝSKYT CÉVNÍCH MOZKOVÝCH PØÍHOD Výsledky velké observační studie z Velké Británie analyzované od téměř půl milionu pacientů léčených NSA prokázaly vyšší riziko cévní mozkové příhody u pacientů léčených etorikoxibem a rofekoxibem [28]. Naopak nebylo prokázáno, že by podávání NSA vedlo k vyššímu výskytu hemorrhagických cévních mozkových příhod [29,30]. Také v programu MEDAL nebylo zjištěno, že by měl etorikoxib vyšší riziko vzniku cerebrovaskulárních příhod v porovnání s diklofenakem [19]. KOXIBY A KYSELINA ACETYLSALICYLOVÁ Dlouho se také diskutuje otázka, zda se zachovává kardioprotektivní účinek kyseliny acetylsalicylové při současném podávání COX-2 inhibitorů. Ve studii, kterou publikovala L. Levesque, bylo prokázáno vyšší riziko vzniku IM u starších pacientů při podávání rofekoxibu (RR vzhledem k osobám bez NSA bylo 1,24, 95% CI 1,05 1,46), riziko se zvyšovala u vysokých dávek rofekoxibu: RR = 1,73, 95% CI 1,09 2,76). Současně podávaný aspirin snižoval riziko vzniku IM při podávání nižších dávek rofekoxibu (RR = 1,00, 95% CI 0,77 1,28), při podávání vysokých dávek rofekoxibu aspirin riziko vzniku IM nesnižoval (RR 2,38, 95% CI 1,27 4,39) [16,31]. Rozsáhlé kohortové studie prokazují, že současné užívání aspirinu redukuje riziko vzniku kardiovaskulárních příhod, pokud je aspirin podáván spolu s rofekoxibem, celekoxibem, sulindakem, meloxikamem a indometacinem, jeho účinek však může být snižován současným podáváním ibuprofenu [31]. Bylo prokázáno, že při současném podávání ibuprofenu a kyseliny acetylsalicylové dochází k farmakodynamické interakci mezi oběma léky [32,33]. Dle doporučení amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration ÈES GER REV 2008; 6(2):

5 FDA) tato farmakodynamická interakce může být minimalizována, pokud je ibuprofen podán nejméně 8 h před nebo nejméně 30 min po podání KAS. V jiné studii, jejímž autorem je E. Rahme, bylo prokázáno, že mezi pacienty, kteří neužívají kyselinu acetylsalicylovou, nejlepší poměr benefit/riziko podávání má celekoxib. V případě užívání KAS, nejmenší riziko akutní infarktu bylo zjištěno u naproxenu, zatímco u tohoto preparátu bylo pozorováno největší riziko krvácení, a tedy poměr benefit/riziko krvácení byl obdobný jako u celekoxibu (tab. 4) [34]. KOXIBY VÝHODA NEBO RIZIKO? Na sjezdu amerických revmatologů v Bostonu v roce 2007 byly zveřejněny výsledky retrospektivní kohortové studie, ze kterých vyplývá, že při poklesu užití koxibů v důsledku obav z výskytu KV příhod po roce 2004 došlo ke vzestupu morbidity i mortality v důsledku ulcerózních komplikací spojených s užíváním NSA [35]. Stejně tak bylo v loňském roce v několika dalších studiích prokázáno, že koxiby sice mohou zvyšovat výskyt KV příhod, současně však podstatně snižují výskyt vážných gastrointestinálních příhod, a tedy že poměr benefit/riziko při jejich podávání zůstává pozitivní ve smyslu prospěchu při jejich podávání. Systematické review observačních a randomizovaných klinických studií, které sledovaly výskyt infarktu myokardu i vážných nežádoucích příhod v oblasti horního gastrointestinálního traktu, prokázalo malé riziko infarktu při užití všech NSA kromě rofekoxibu, bylo však konstatováno, že koxiby současně výrazně snižují výskyt vážných gastrointestinálních příhod [36]. TAB. 4. RIZIKO A BENEFIT COX 2 INHIBICE VS NESELEKTIVNÍ NSA [34]. HR (95% CI) IM/GI acetaminofen 1 (reference) rofekoxib 1,27 (1,13 1,42) celekoxib 0,93 (0,83 1,03) ibuprofen 1,05 (0,74 1,51) diklofenak 1,17 (0,99 1,38) naproxen 1,59 (1,31 1,93) rofekoxib + aspirin 1,73 (1,52 1,98) celekoxib + aspirin 1,34 (1,19 1,52) ibuprofen + aspirin 1,51 (0,95 2,41) diklofenak + aspirin 1,69 (1,35 2,10) naproxen + aspirin 1,35 (0,97 1,88) acetamiofen + aspirin 1,29 (1,17 1,42) HR hazard ratio, IM infarkt myokardu, GI komplikované gastrointestinální příhody NSA A VZNIK SRDEÈNÍHO SELHÁNÍ Z klinické praxe i z výsledků řady studií vyplývá, že podávání NSA může mít vliv i na rozvoj srdečního selhání. Renální prostaglandiny (PG) totiž udržují v ledvinách nejen dostatečnou perfuzi, ale zvyšují také sekreci reninu a aldosteronu, snižují zpětnou reabsorpci sodíku v tlustém raménku Henleovy kličky a do určité míry i antagonizují účinky antidiuretického hormonu (ADH) [37,38]. Útlum tvorby PG navozený NSA má u zdravých jedinců jen velmi omezený vliv na vodní a elektrolytové hospodářství. Klinického významu pak užívání NSA nabývá v situacích, kdy je v důsledku převahy vazokonstrikčních mechanizmů tvorba PG kompenzačně vystupňovaná, např. u preexistujících onemocnění ledvin nebo u stavů s volumovou depresí nebo redistribucí, například právě u srdečního selhání. Za těchto podmínek může podání NSA navodit pokles tvorby reninu a aldosteronu, vzestup zpětné resorpce natria a vody v tlustém raménku Henleovy kličky a v důsledku oslabení účinku ADH i ve sběrném kanálku. V důsledku toho pak dochází k retenci tekutin s tvorbou otoků, hyponatremie a hyperkalemie. Retence tekutin se obvykle pohybuje kolem 0,5 1 kg, u nemocných s preexistující srdečním selháním však může být retence i mnohem větší a dochází ke vzniku otoků dolních končetin. Vzestup zpětné resorpce natria a vody po podání NSA navozuje navíc interferenci s účinkem kličkových diuretik. Bylo zjištěno, že u starších pacientů jsou NSA zodpovědné za 20 % všech prvních hospitalizací pro srdečního selhání [39]. Řada studií se problematikou vzniku kongestivního srdečního selhání po podávání koxibů a NSA zabývala, přičemž některé byly studie randomizované, kontrolované [40 42], některé byly populační, observační [43,44]. Výsledky všech uvedených studií se shodují v tom, že celekoxib navozuje vznik kongestivního srdečního selhání méně než rofekoxib nebo neselektivní NSA, podávání rofekoxibu je v tomto směru méně bezpečné než podávání neselektivních NSA. VLIV NSA A KOXIBÙ NA ROZVOJ HYPERTENZE Jedním z faktorů, který se může podílet na vzniku nežádoucích KV účinků, může být způsoben i vlivem NSA na vývoj hypertenze [45 47]. U hypertoniků bývá často zvýšena aktivita sympatického nervového systému a systému renin-angiotenzin-aldosteron. Ve snaze minimalizovat stupeň renální ischemie v důsledku těchto vazokonstrikčních mechanizmů dochází v ledvinách ke zvýšenému uvolňování prostaglandinů. Inhibice této kompenzační schopnosti způsobená NSA tak vede k převaze vazokonstrikčních mechanizmů a k možnému vzestupu krevního tlaku (TK) nebo k akcentaci stávající hypertenze. Vzestup TK byl pozorován v důsledku léčby neselektivními i selektivnímu NSA. Vliv NSA a koxibů na výši krevního tlaku je dán také úlohou COX-1 a COX-2 v ledvinách. COX-1 se nachází především v glomerulech a v aferentních arteriolách a prostaglandiny (PG), které v ledvinách vznikají působením této cyklooxygenázy, ovlivňují hlavně renální hemodynamiku, při níž podporují dilataci renálních cév, snížení renální vaskulární rezistence a zvýšení renální perfuze. Prostaglandiny produkované COX-2, která se v ledvinách vyskytují hlavně v tlustém ascendentním kanálku Henleovy kličky, v macula densa, v podocytech a v aferentních arterio- 94 ÈES GER REV 2008; 6(2): 90 98

6 TAB. 5. DOPORUÈENÍ PRO U ITÍ NSA DLE VÝŠE GASTROINTESTINÁLNÍHO A KARDIOVASKULÁRNÍHO RIZIKA [56]. GI RIZIKO NÍZKÉ STØEDNÍ VYSOKÉ nízké KV riziko (není třeba KAS) neselektivní NSA NSA + PPI nebo koxib koxib + PPI vysoké KV riziko (podávány nízké dávky KAS) naproxen + PPI naproxen + PPI volba jiného analgetika GI gastrointestinální, KV kardiovaskulární, PPI inhibitor protonové pumpy, KAS kyselina acetylsalicylová lách, mají v ledvinách především diuretický a natriuretický efekt. Jak již bylo výše zmíněno, vliv úlohy PG stoupá především v situacích, kdy dochází k poklesu aktuálního nebo efektivního krevního volumu (krvácení, dehydratace, kongestivní srdeční selhání, cirhóza jater, renální insuficience atd). S funkcí produktů COX-2 je také úzce spjat transport vody a sodíku pod vlivem vazopresinu. Sekreci vazopresinu, který primárně reguluje vstřebávání vody a je zároveň tzv. antinatriuretickým hormonem, inhibují mimo jiné také produkty COX-2. Podání NSA proto může vést k retenci vody a solí a ke vzniku hypertenze. Víme, že exprese COX-2 se zvyšuje v kůře ledvin v případě vysoké plazmatické koncentrace reninu, tj. při nízkém příjmu sodíku v dietě, při volumové depleci, stenóze renální artérie a při terapii ACE-inhibitory a blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II. PG syntetizované pomocí COX-2 jsou součástí zpětnovazebné reakce regulující aktivitu reninangiotensinového systému RAAS [38,48]. V případě snížené aktivity RAAS nebo neschopnosti udržet minerálovou rovnováhu dochází v ledvinách ke zvýšení exprese COX-2 s následnou syntézou PG, které aktivují expresi a uvolňování reninu a vedou současně ke zvýšení aktivity angiotenzinu II a aldosteronu s následným zvýšením tubulární reabsorpce sodíku. Jakmile je navozena intravaskulární volumová rovnováha, dochází ke snížení exprese COX-2 prostřednictvím angiotenzinu II a redukci tvorby reninu. Vzhledem k tomu, že prostaglandiny indukovaná sekrece reninu může navodit zvýšení TK, a to jednak vazokonstrikcí způsobenou angiotenzinem II a jednak zvýšením volumu, které je dáno účinkem aldosteronu a ADH, může podávání NSA v určitém momentu navodit naopak snížení TK. Z výše uvedeného mechanizmu působení NSA vyplývá, že NSA mohou interferovat s účinky těch antihypertenziv, u kterých je efekt závislý na aktivitě prostaglandinů (ACE-inhibitory, betablokátory, diuretika, centrální α 2 -agonisté, periferní α 1 -blokátory, blokátory receptoru pro angiotenzin II), zatímco podstatně méně ovlivňují kontrolu TK těmi antihypertenzivy, u kterých je účinek na prostaglandinech nezávislý (blokátory kalciových kanálů) [49]. Riziko nového výskytu hypertenze u starších pacientů sledovala retrospektivní populační studie D. Solomona [50]. Studie prokázala, že podávání rofekoxibu je spojeno s vyšším rizikem nového výskytu hypertenze v porovnání s celekoxibem, ostatními NSA i placebem. Nebylo zjištěno vyšší riziko výskytu hypertenze u jedinců léčených celekoxibem. Také 2 studie SUCCESS-VI [40] i SUCCESS-VII [41] prokázaly signifikantně vyšší vývoj hypertenze ve skupině léčené rofekoxibem 25 mg 1krát denně v porovnání s celekoxibem 200 mg 1krát denně (v 1. studii 17 vs 11 %, ve 2. pak 14,9 vs 6,9 %). Podobné výsledky ukázala retrospektivní studie TK, v rámci níž byl prokázán statisticky významný vzestup systolického TK u pacientů léčených rofekoxibem po dobu 3 měsíců (4,76 mm Hg, p = 0,044), zatímco u pacientů léčených celekoxibem systolický TK nevýznamně poklesl ( 1,15 mm Hg) [51]. Ve studii CRESCENT [52] u diabetiků trpících hypertenzí rofekoxib v dávce 25 mg podáván 6 týdnů vedl k významnému vzestupu systolického TK, zatímco ve skupině s celekoxibem a naproxenem zůstal TK nezměněn. Ve skupině s rofekoxibem se při ambulantním monitorování krevního tlaku objevilo po 6 týdnech 30 % hypertoniků, což je významně více než ve skupině s celekoxibem. Z uvedeného přehledu studií zabývající se vznikem hypertenze vyplývá, že byl prokázán signifikantně vyšší výskyt hypertenze po terapii rofekoxibem v porovnání s celekoxibem, neselektivním NSA nebo placebem. Také zveřejnění výsledků metaanalýzy 19 randomizovaných studií sice potvrdilo, že relativní riziko vzniku hypertenze u koxibů v porovnání s placebem i s neselektivními NSA je poněkud vyšší, v obou případech však bylo zvýšení relativního rizika statistiky nevýznamné [53]. Z dílčích podvýsledků studie také jasně vyplývalo, že podíl rofekoxibu na vzniku hypertenze ve skupině koxibů byl značně vyšší než tomu bylo u celekoxibu. V rozsáhlé metaanalýze 114 randomizovaných studií s pacienty léčenými různými NSA nebylo prokázáno, že by etorikoxib zvyšoval výskyt renálních nežádoucích účinků i arytmií [54]. Také v další studii [55] nebyl zjištěn vyšší výskyt renovaskulárních příhod po etorikoxibu v porovnání s referenčním NSA. Nebylo tedy dosud prokázáno, že by koxiby jako skupina vedly k většímu zvýšení TK než neselektivní NSA. Výsledky dosavadních studií spíše nasvědčují, že TK zvyšují významněji preparáty s delším biologickým poločasem. ZÁVÌR V posledním desetiletí se změnily znalosti o možných nežádoucích účincích NSA, obavy z jejich nežádoucích účinků v oblasti gastrointestinálního traktu se rozšířily o obavy z jejich možného kardiotoxického působení. Diskuse o celé otázce působení NSA i významu koxibů stále pokračují, dosud není jednotný konsenzus v pohledu na problematiku stejného ÈES GER REV 2008; 6(2):

7 nebo odlišného působení NSA a koxibů na kardiovaskulární aparát. Přesnější odpověď by samozřejmě přinesly prospektivní randomizované studie provedené jak s koxiby, tak s různými neselektivními NSA, jejich realizace je však z mnoha důvodů velmi obtížná (potřeba mnohaměsíčního podávání k ověření kardiotoxicity, otázka financování studií generickými firmami atd). Jisté však je, že naopak existují důkazy o nižším výskytu vážných nežádoucích účinků v oblasti horního i dolního GI traktu při podávání koxibů v porovnání s neselektivními NSA. Výběr NSA by tedy měl volen individuálně podle komorbidity pacienta, výše jeho KV i GI rizika (tab. 5) [56], a dále podle profilu nežádoucích účinků daného NSA a podle jeho biologického poločasu. V neposlední řadě je samozřejmě nutné zohlednit i cenu preparátu. Kardiovaskulární riziko se zvyšuje s dávkou podávaného preparátu, nezávisle na tom, zda se jedná i koxib nebo neselektivní NSA. Kromě nežádoucích účinků v oblasti GIT a KV aparátu však mohou NSA vykazovat i další nežádoucí účinky, a to v oblasti ledvin, jater, kardiovaskulárního aparátu, centrální nervové soustavy, kůže, plic a hematopoetické soustavy. Rizikoví jsou samozřejmě nemocní s preexistujícím postižením daného orgánu a dále polymorbidní nemocní. Geriatričtí pacienti tak patří ke skupině populace, kde podávání NSA s sebou nese zvýšené riziko vzniku nežádoucích účinků, a to především v oblasti GIT, kardiovaskulárního aparátu a ledvin, opatrní ale musíme být i vzhledem k možnému vlivu na krvetvorbu, hemostázu a působení na CNS [57]. NSA by tedy měla být podávána v co nejmenší dávce, pokud možno co nejkratší dobu, u starších pacientů bychom měli preferovat NSA s kratším biologickým poločasem. Během podávání všech NSA je ovšem nutné vždy pečlivě monitorovat krevní tlak a renální funkce. Na druhou stranu je třeba zdůraznit, že mnoho starších pacientů často potřebuje tlumit bolest a NSA mají dosud svoji nezastupitelnou úlohu při její léčbě, zvláště pokud je spolupřítomen zánět. Možné GI a eventuelně i KV riziko NSA tak dosud nepřevyšuje benefit, který přináší jejich podávání, neboť úleva od bolesti významně zlepšuje kvalitu života. LITERATURA 1. Laine L. Approaches to nonsteroidal intiinflammatory drug use in the high-risk patient. Gastroenterology 2001; 120(3): Pirmohamed M, James S, Meakin S et al. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of patients. BMJ 2004; 329(7456): Laine L, Bombardier C, Hawkey CJ et al. Stratifying the risk of NSAID-related upper gastrointestinal clinical events: results of a double-blind outcomes study in patients with rheumatoid arthritis. Gastroenterology 2002; 123(4): Bombardier C, Laine L, Reicin A et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med 2000; 343(21): Jüni P, Reichenbach S, Sterchi R et al. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet 2004; 364(9450): Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA et al. Cardiovascular events associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med 2005; 352(11): Farkouh ME, Kirshner H, Harrington RA et al. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), cardiovascular outcomes: randomised controlled trial. Lancet 2004; 364(9435): White WB, Strand V, Roberts R et al. Effect of the cyclooxygenase-2 specific inhibitor valdecoxib versus nonsteroidal antiinflammatory agents and placebo on cardiovascular trombotic events in patients with arthritis. Am J Ther 2004; 11(4): Ott E, Nussmeier NA, Duke PC et al. Efficacy and safety of the cyclooxygenase 2 inhibitors parecoxib and valdecoxib in patients undergoing coronary artery bypass surgery. J Thorac Cardiovasc Surgery 2003; 125(6): Bresalier RS, Sandler RA, Quan H et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005; 352(11): Ray WA, Stein CM, Hall K et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease: an observational cohort study. Lancet 2002; 359(9301): Mamdani M, Rochon P, Juurlink DN et al. Effect of selective cyclooxygenase 2 inhibitor and naproxen on short-term risk of acute myocardial infarction in the elderly. Arch Intern Med 2003; 163(4): Solomon DH, Glynn RJ, Levin R et al. Nonsteroidal antiinflammatory drug use and acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2002; 162(10): Graham DJ, Campen D, Hui R et al. Rick of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in patients treated with cyclooxygenase 2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs: nested case-control study. Lancet 2005; 365(9458): Kimmel SE, Berlin JA, Reilly M et al. Patients exposed to rofecoxib and celecoxib have different odds of nonfatal myocardial infarction. Ann Intern Med 2005; 142(3): Lévesque LE, Brlohy JM, Zhang B. The risk for myocardial infarction with cyclooxygenase-2 inhibitors: a population study of elderly adults. Ann Intern Med 2005; 142(7): Hippisley-Cox J, Coupland C. Risk of myocardial infarction in patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional nonsteroidal anti-inflammatory drugs: population based nested case control analysis. BMJ 2005; 330(7504): Johnsen A, Larsson H, Tarone R et al. Risk of hospitalization for myocardial infarction among users of Rofecoxib, Celecoxib, and other NSAIDs. Arch Intern Med 2005; 165(9): Cannon CP, Curtis SP, FitzGerald GA et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 2006; 368(9549): McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase: a systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase 2. JAMA 2006; 296(13): Kearney PM, Baigent C, Godwin J et al. Do selective cyclo oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ 2006; 332(7553): ÈES GER REV 2008; 6(2): 90 98

8 22. Hernández-Díaz S, Varas-Lorenzo C, Rodríguez LAG. Non- Steroidal Antiinflammatory Drugs and the Risk of Acute Myocardial Infarction. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006; 98(3): Chan AT, Manson JE, Albert CM et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs, acetaminophen, and the risk of cardiovascular events. Circulation 2006; 113(12): Jick H, Kaye JA, Russmann S et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and acute myocardial infarction in patients with no major risk factors. Pharmacotherapy 2006; 26(10): White WB, West CR, Borer JF et al. Risk of cardiovascular events in patients receiving celecoxib: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Cardiol 2007; 99(1): Lee TA, Bartle B, Weiss KB. Impact of NSAIDS on mortality and the effect of preexisting coronary artery disease in US veterans. Am J Med 2007; 120(1): 98.e Suissa S, Bernatsky S, Hudson M. Antirheumatic drug use and the risk of acute myocardial infarction. Arthritis Rheum 2006; 55(4): Andersohn F, Schade R, Suissa S et al. Cyclooxygenase-2 selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk of ischemic stroke: a nested case-control study. Stroke 2006; 37(7): Bak S, Andersen M, Tsiropoulos I et al. Risk of stroke associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a nested case-control study. Stroke 2003; 34(2): Choi NK, Park BJ, Jeong SW et al. Nonaspirin nonsteroidal antiinflammatory drugs and hemorrhagic stroke risk: the Acute Brain Bleeding Analysis study. Stroke 2008; 39(3): Strand V. Are COX-2 inhibitors preferable to non-selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs in patients with risk of cardiovascular events taking low-dose aspirin? Lancet 2007; 370(9605): Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001; 345(25): MacDonald TM, Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. Lancet 2003: 361(9357): Rahme E, Nejdar H. Risks and benefits of COX-2 inhibitors vs non-selective NSAIDs: does their cardiovascular risk exceed their gastrointestinal benefit? A retrospective cohort study. Rheumatology 2007; 46(3): Singh G, Vadhavkar S, Mithal A et al. A new safety warning: decreased gastroprotection is associated with an increase of serious ulcer complication in elderly users of NSAIDs. Arthritis Rheum 2007; 56(Suppl): Scott PA, Kingley PH, Smith CM et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and myocardial infarctions: comparative systematic review of evidence from observational studies and randomised controlled trials. Ann Rheum Dis 2007; 66(10): Schlandorff D. Renal complications of nonsteroidal anti inflamatory drugs. Kidney Int 1993; 44(3): Horackova M, Schück O, Komers R et al. Effect of rofecoxib on the glomerular filtration rate, proteinuria and the renin-angiotensin-aldosterone system in elderly subjects with chronic renal impairment. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 2005; 43(9): Page J, Henry D. Consuption of NSAIDs and the development of congestive heart failure in elderly pacients. An underrecognised public health problem. Arch Intern Med 2000; 160(6): Whelton A, Fort JG, Puma JA et al. Cyclooxygenase-2 specific inhibitors and cardioreanl function: a randomized, controlled trial of celecoxib and rofecoxib in older hypertensive osteoarthritis patients. Am J Ther 2001; 8(2): Whelton A, White WB, Bello AE et al. Effects of celecoxib and rofecoxib on blood pressure and edema in patients 65 years of age with systemic hypertension and osteoarthritis. Am J Cardiol 2002; 90(9): White WB, Kent J, Tailor A et al. Effects of celecoxib on ambulatory blood pressure in hypertensive patients on ACE inhibitors. Hypertension 2002; 39(4): Mamdani M, Juurlink DN, Lee DS et al. Cyclooxygenase-2 inhibitors versus non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs and congestive heart failure outcomes in elderly patients: a population-based cohort study. Lancet 2004; 363(9423): Hudson M, Hugues R, Pilote L. Differences in outcomes of patiens with congestive heart failure precribed celecoxib, rofecoxib, or non-steroidal anti-inflammatory drug: population based study. BMJ 2005; 330(7504): Johnson AG, Nguyen TV, Ray RO. Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs affect blood pressure? A meta-analysis. Ann Intern Med 1994; 121(4): Van den Hoogen PC, Feskens EJ, Nagelkerke NJ et al. The relation between blood pressure and mortality due to coronary heart disease among men in different parts of the world. Seven Countries Study Research Group. N Engl J Med 2000; 342(1): Zadražil J. Nesteroidní antirevmatika a ledviny. Vnitř Lék 2006; 52(7 8): Harris RC jr. Cyclooxygenase-2 inhibition and renal physiology. Am J Cardiol 2002; 89(6A): 10D 17D. 49. DeMaria AN, Weir MR. Coxibs-beyond the GI tract: renal and cardiovascular issues. J Pain Symptom Manage 2003; 25(Suppl 2): S41 S Solomon DH, Schneeweiss S, Levin R et al. Relationship. between COX-2 specific inhibitors and hypertension. Hypertension 2004; 44(2): Cho J, Cooke CE, Proveaux W. A retrospective review of the effect of COX-2 inhibitors on blood pressure change. Am J Ther 2003; 10(5): MUDR. ŠÁRKA FOREJTOVÁ (1963) Promovala na FVL UK v Praze (1987). Složila atestace 1. a 2. stupně z vnitřního lékařství (1990 a 1997) a dále složila atestaci z revmatologie (2000). Působila na Interním oddělení nemocnice v Rakovníku ( ), později na 1. interní klinice FNKV ( ). V současnosti působí v Revmatologickém ústavu Praha (1999). Je členka České revmatologické společnosti, ČLS JEP. Je autorkou více než 40 publikací v českých odborných periodicích, autorkou či spoluautorkou 6 článků v zahraničních impaktovaných časopisech. ÈES GER REV 2008; 6(2):

9 52. Sowers JR, White WB, Pitt B et al. The effects of cyclooxygenase-2 inhibitors and nonsteroidal anti-inflammatory therapy on 24-hour blood pressure in patients with hypertension, osteoarthritis and type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med 2005; 165(2): Aw TJ, Haas SJ, Liew D, Krum H. Meta-analysis of cyclooxygenase-2 inhibitors and their effects on blood pressure. Ann Intern Med 2005; 165(5): Zhao J, Ding EL, Song Y. Adverse effects of cyclooxygenase 2 inhibitors on renal and arrhythmia events: meta-analysis of randomized trials. JAMA 2006; 296(13): Curtis SP, Ng J, Yu Q et al. Reicin Renal effects of etoricoxib and comparator nonsteroidal anti-inflammatory drugs in controlled clinical trials. Clin Ther 2004; 26(1): Chan FK. The David Y. Graham lecture: Use of nonsteroidal antirheumatic drugs in COX-2 Restricted enviroment. Am J Gastroenterol 2008; 103(1): Stillman MJ, Stillman MT. Appropriate use of NSAIDs: considering cardiovascular risk in the elderly. Geriatrics 2007; 62(3): doručeno do redakce přijato k publikování MUDR. ŠÁRKA FOREJTOVÁ REVMATOLOGICKÝ ÚSTAV PRAHA FORE@REVMA.CZ ARCOXIA NOVÝ LÉK NA BOLESTI KLOUBÙ byl na trh v České republice uveden nový léčivý přípravek ARCOXIA s účinnou látkou etorikoxib, vhodný ke zmírnění příznaků osteoartrózy, revmatoidní artritidy, bolesti a příznaků zánětu spojeného s akutní dnavou artritidou. Jak uvedla MUDr. Šárka Forejtová z Revmatologického ústavu Praha, jedná se o nesteroidní antirevmatikum spadající mezi tzv. koxiby 2. generace. Zatímco nesteroidní antirevmatika starší generace (ibuprofen, ketoprofen, diklofenak aj) při dlouhodobém užívání zvyšují u pacientů výskyt gastrointestinálních příhod (bolesti v nadbřišku, nechutentství, žaludeční vředy a jejich komplikace), etorikoxib jejich výskyt snižuje až o 40 %. Výhodou je i nižší dávkování účinnost nového přípravku je srovnatelná s nejsilnějšími nesteroidními antirevmatiky 1 tableta má účinnost 24 hodin, přičemž účinky nastupují do půl hodiny. Tento etorikoxib léčí bolest a nepříjemné průvodní symptomy (snižuje ztuhlost kloubů, otok, zlepšuje pohyb končetin). Jeho užití je vázáno na lékařský předpis (předepsat jej může ortoped či revmatolog) a je částečně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. 98 ÈES GER REV 2008; 6(2): 90 98