Indacaterol první inhalační β 2 -agonista s ultra-dlouhodobým účinkem (ultra-laba) pro léčbu CHOPN

Transkript

1 nové trendy ve farmakoterapii Indacaterol první inhalační β 2 -agonista s ultra-dlouhodobým účinkem (ultra-laba) pro léčbu CHOPN MUDr. Viktor Kašák LERYMED spol. s r.o., Oddělení respiračních nemocí, Praha Úvod Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je definována jako léčitelné onemocnění, kterému lze předcházet a které má významné mimoplicní účinky, jež mohou přispívat k jeho závažnosti u jednotlivých nemocných. Postižení plic je charakterizováno bronchiální obstrukcí s omezeným průtokem vzduchu v průduškách, která není plně reverzibilní. Bronchiální obstrukce obvykle progreduje a je spojena s abnormální zánětlivou odpovědí plic na škodlivé částice a plyny. Celosvětově je nejčastějším rizikovým faktorem kouření tabáku. Podle GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) se CHOPN dělí na čtyři stadia: I lehké, II středně těžké, III těžké, IV velmi těžké. 1 Celosvětová prevalence CHOPN je odhadována na 600 milionů osob a předpokládá se, že dále poroste se všemi negativními následky, především v důsledku tabákové epidemie. Dnes je CHOPN, kterou trpí 4 10 % světové populace, jednou z hlavních příčin chronické morbidity i mortality na světě. Prevalence CHOPN se dále zvyšuje s věkem a vzhledem k nárůstu kouření žen se v mnoha zemích zvyšuje i prevalence CHOPN v ženské populaci. Bylo prokázáno, že 50 % kuřáků ve věku nad 45 let splňuje kritéria pro stanovení diagnózy CHOPN; 50 % pacientů s CHOPN má věk pod 50 let a 48 % pacientů s CHOPN je v produktivním věku. S věkem roste i morbidita a invalidita způsobená CHOPN, přičemž u mužů je ještě vyšší než u žen. Průběh CHOPN komplikují komorbidity, a naopak CHOPN komplikuje léčbu a průběh jiných nemocí. Mortalita na CHOPN celosvětově rovněž vzrůstá předpokládá se, že CHOPN se ze 6. místa v roce 1990 posune v roce 2020 na 3. místo mezi příčinami úmrtí ve světě. V České republice (ČR) je odhadovaná prevalence CHOPN kolem 8 % celé populace. Na ambulantních pneumoftizeologických odděleních bylo v roce 2008 dispenzarizováno celkem osob s diagnózou CHOPN, z toho (30 %) pacientů pro lehkou CHOPN (stadium I), (40 %) pro středně těžkou CHOPN (stadium II), (22 %) pro těžkou CHOPN (stadium III) a (8 %) pro velmi těžkou CHOPN (stadium IV). 2 Tyto údaje korespondují s údaji ve světě, kde má většina pacientů CHOPN stadia I nebo II. 3 Data publikovaná v roce 2009 uvádějí, že úmrtnost na CHOPN se v ČR v letech 1996 (relativní úmrtnost 10,4; absolutní úmrtnost 1 062) až 2007 (relativní úmrtnost 20,3; absolutní úmrtnost 2 059) zdvojnásobila. Ekonomická i sociální zátěž CHOPN je obrovská, neboť CHOPN patří mezi finančně velmi nákladné nemoci. Existuje lineární vztah mezi tíží CHOPN a náklady na péči. Ukazatel sociální zátěže DALY (disability-adjusted life years ztracená léta života pro předčasná úmrtí či roky života strávené v invaliditě) výhledově posouvá CHOPN z 12. místa celosvětového žebříčku v roce 1990 na 5. místo v roce 2020 hned za ICHS, deprese, dopravní nehody a cerebrovaskulární onemocnění. Průběh CHOPN akcelerují její exacerbace, což je spojeno s negativními dopady na celkový zdravotní stav nemocného, na prognózu a kvalitu života. Exacerbace CHOPN výrazným způsobem ovlivňují i mortalitu na CHOPN a mají značné negativní ekonomické důsledky, neboť % ročních přímých nákladů na léčbu CHOPN jde na vrub léčby exacerbací. Celkové náklady, tj. přímé plus nepřímé, na léčbu exacerbace rostou s tíží CHOPN. Recentně zveřejněné výsledky farmakoekonomické studie provedené v ČR prokázaly, že průměrné celkové finanční náklady za 6 měsíců na jednoho pacienta s exacerbací CHOPN jsou 3 796, kdežto bez exacerbace

2 nové trendy ve farmakoterapii tabulka 1 Komplexní léčba stabilizované CHOPN (Podle 1) Stadium I lehké II střední III těžké IV velmi těžké Vyhnutí se rizikovým faktorům (zanechání kouření) Očkování proti chřipce X X X X Přidat bronchodilatancia s krátkodobým účinkem podle potřeby X X X X Přidat jedno nebo více bronchodilatancií s dlouhodobým účinkem (LAMA, LABA) Přidat rehabilitaci X X X Přidat IKS X X Přidat DDOT Zvážit chirurgickou léčbu X Vysvětlivky LAMA inhalační anticholinergika s dlouhodobým účinkem; LABA inhalační β 2 -agonisté s dlouhodobým účinkem; IKS inhalační kortikosteroidy; DDOT dlouhodobá domácí oxygenoterapie; X pro tento stav platí daná léčba (1 = 26 CZK). 4 I z těchto údajů je zřejmé, že léčba, která zabrání vzniku exacerbací, sníží jejich četnost a tíži, zpomalí progresi CHOPN (rozhodující je přechod ze stadia II do stadia III) a zredukuje finanční náklady na léčbu, je pro pacienty i pro celý zdravotně sociální systém přínosná. Současná farmakoterapie CHOPN a její perspektivy Hlavními cíli léčby CHOPN jsou zmírnění příznaků, zabránění progresi nemoci, zvýšení tělesné zdatnosti, resp. zvýšení tolerance fyzické zátěže, zlepšení celkového zdravotního stavu, zabránění komplikacím a jejich léčba, prevence exacerbací a snížení úmrtnosti. 1 Součástí komplexní léčby CHOPN je absolutní zanechání kouření, farmakoterapie, rehabilitace, očkování protichřipkovou vakcínou, dlouhodobá domácí oxygenoterapie (DDOT), chirurgická léčba (bulektomie, volumredukční operace, transplantace plic) a v neposlední řadě trvalá edukace pacientů a jejich rodin. Komplexní léčba stabilizované CHOPN je uvedena v tabulce 1. Farmakoterapie CHOPN je stále pouze symptomatická. Intenzita farmakoterapie stabilizované CHOPN, tj. její složení a dávkování, se oproti farmakoterapii astmatu nesnižuje. Základním stavebním kamenem farmakoterapie stabilizované CHOPN všech stadií jsou bronchodilatancia, preferenčně podávaná v inhalační formě. 1,3,5 Česká a anglická terminologie inhalačních bronchodilatancií včetně jejich anglických zkratek (pro zkratky bronchodilatancií nemáme, resp. nepoužíváme české ekvivalenty) je uvedena v tabulce 2. Lékem první volby ve farmakoterapii CHOPN jsou inhalační bronchodilatancia s krátkodobým účinkem (SABA inhalační β 2 -agonisté s krátkodobým účinkem, tj. fenoterol, salbutamol a terbutalin, či SAMA inhalační anticholinergika s krátkodobým účinkem, tj. ipratropium bromid, nebo kombinace SABA plus SAMA). Od středně těžké CHOPN (stadium II), pokud jsou u pacienta patrny příznaky onemocnění, jsou již indikována inhalační bronchodilatancia s dlouhodobým účinkem (LABA inhalační β 2 -agonisté s dlouhodobým účinkem, tj. formoterol a salmeterol, LAMA inhalační anticholinergika s dlouhodobým účinkem, tj. tiotropium bromid), a je pravděpodobné, že zde přibudou i inhalační β 2 -agonisté s ultra-dlouhodobým účinkem (U-LABA). Prvním lékem ze skupiny U-LABA je indacaterol, který je registrován v Evropské unii od prosince 2009 a je dostupný již v několika zemích EU. Na českém trhu by se mohl objevit v průběhu roku Od inhalačních bronchodilatancií s dlouhodobým účinkem podávaných 1 2x denně se očekává zlepšení obstrukce dýchacích cest a snížení statické i dynamické plicní hyperinflace, což přinese zmenšení frekvence příznaků CHOPN a zmírnění jejich závažnosti, zlepšení tolerance fyzické zátěže a snížení počtu exacerbací. 1,3,5 V roce 2008 byly poprvé publikovány výsledky čtyřleté studie s tiotropiem UPLIFT (Understanding the Potential Long-term Impact on Function of Tiotropium), která hodnotila dlouhodobý účinek léčby tiotropiem na průběh CHOPN. 6 Studie UPLIFT prokázala, že dlouhodobá léčba tiotropiem přináší pacientům s CHOPN přetrvávající zlepšení, snižuje počet exacerbací, zlepšuje kvalitu života a snižuje tabulka 2 Terminologie inhalačních bronchodilatancií (Podle 1) Zkratka (anglická) Český název Anglický název SABA Inhalační β 2 -agonisté s krátkodobým účinkem Short-acting beta2-agonists RABA Inhalační β 2 -agonisté s rychlým nástupem účinku Rapid onset beta2-agonists LABA Inhalační β 2 -agonisté s dlouhodobým účinkem Long-acting beta2-agonists U-LABA Inhalační β 2 -agonisté s ultra-dlouhodobým účinkem Ultra-long-acting beta2-agonists SAMA/SAAC Inhalační anticholinergika s krátkodobým účinkem Short-acting muscarinic antagonists/short-acting anticholinergics LAMA/LAAC Inhalační anticholinergika s dlouhodobým účinkem Long-acting muscarinic antagonists/long-acting anticholinergics MABA Inhalační dvojfunkční muskarinoví antagonisté Bifunctional muscarinic antagonists and beta2-agonists a β 2 -agonisté 2010;6(1):

3 nové trendy ve farmakoterapii tabulka 3 Přehled inhalačních léků pro léčbu CHOPN a astmatu (Podle 1) Zkratka Molekula Obchodní název Bronchodilatancia SABA Fenoterol Berotec Salbutamol sulfát Ventolin, Salamol, Ecosal, ProAir, Proventil etc. Levosalbutamol tartarát Xopenex Terbutalin Bricanyl SABA k nebulizaci Salbutamol sulfát Ventolin Levosalbutamol tartarát (R-albuterol) Xopenex LABA Formoterol fumarát Oxis, Foradil, Atimos etc. Salmeterol xinafoát Serevent LABA k nebulizaci Formoterol fumarát Perforomist Arformoterol tartarát Brovana U-LABA Carmoterol CHF 4226 Indacaterol maleát Onbrez (QAB149) Není známo SAMA Ipratropium bromid Atrovent SAMA k nebulizaci Ipratropium bromid Atrovent LAMA Tiotropium bromid Spiriva Aclinidium bromid LAS Glycopyrrolát NVA237 Daratropium MABA M 3 antagonista plus β 2 -agonista Inhalační BDP Beclomethason Becotide, Beclazone, Ecobec etc. kortikosteroidy BUD Budesonid Pulmicort, Miflonid, Budiair etc. BUD k nebulizaci Budesonid Pulmicort Respules FP Fluticason propionát Flixotide, Flovent CIC Ciclesonid Alvesco MF Mometason furoát Asmanex TA Triamcinolon acetonid Azmacort Fixní kombinace SABA/SAMA Ipratropium/fenoterol Berodual Ipratropium/salbutamol Combivent SABA/SAMA k nebulizaci Ipratropium/fenoterol Berodual LABA/LAMA Ipratropium/salbutamol Formoterol/tiotropium Salmeterol/tiotropium Duoneb U-LABA/LAMA Indacaterol/glycopyrrolát QVA149 Carmoterol/tiotropium IKS/LABA Fluticason propionát/salmeterol Seretide, Advair Budesonid/formoterol Beclomethason/formoterol Fluticason propionát/formoterol Mometason/formoterol Ciclesonid/formoterol Symbicort Combair, Foster Flutiform MFF258 Alvesco combo IKS/U-LABA Mometason/indacaterol QMF149 Carmoterol/budesonid Fluticason furoát/ Beyond Advair respirační i kardiální mortalitu. Studie dále prokázala, že nejúčinnější je léčba tiotropiem v časných stadiích CHOPN, tj. ve stadiu II (středně těžká CHOPN), kde je dnes možno tiotropium považovat za přídatný lék první volby. 7 Pravidelné podávání inhalačních kortikosteroidů (IKS) je indikováno pro léčbu nemocných s těžkou až velmi těžkou CHOPN (stadium III IV), a největší prospěch z léčby IKS mají pacienti s poklesem FEV 1 pod 50 % náležité hodnoty a s četnými exacerbacemi. V léčbě CHOPN se podávají střední až vysoké dávky IKS. Od postavení IKS v léčbě CHOPN se odvíjí i postavení fixních kombinací (IKS plus LABA v jednom inhalačním systému, tj. salmeterol/fluticason 50/500 µg 1 dávka 2x denně, budesonid/formoterol 200/6 µg 2 dávky 2x denně či budesonid/formoterol 42

4 nové trendy ve farmakoterapii 400/12 µg 1 dávka 2x denně). Tříletá studie s fixní kombinací salmeterol/fluticason s názvem TORCH (Towards a Revolution in COPD Health) prokázala příznivý účinek léčby na pokles výskytu exacerbací, klinicky významné zpomalení zhoršování funkce plic, zlepšení kvality života i snížení mortality. 8 Z výsledků dlouhodobých studií UPLIFT a TORCH je však patrné, že žádná současná farmakoterapie není schopna příznivě ovlivnit dlouholetý průběh CHOPN, zvláště pokud se s její léčbou nezačne včas. I z těchto důvodů farmaceutické společnosti ve světě hledají nové léky, resp. nové účinnější a bezpečnější molekuly, nové kombinace molekul, jsou vylepšovány inhalační systémy a hledají se nové léčebné režimy, které by zlepšily compliance pacientů a jejich adherenci k léčbě. Tabulka 3 uvádí přehled inhalačně podávaných léků používaných v terapii CHOPN a astmatu, neboť v mnoha případech se indikace pro léčbu obou nejčastěji se vyskytujících chronických nemocí respiračního ústrojí překrývá. Řada nových molekul i nových kombinací je v různých fázích preklinického nebo klinického zkoušení (I. III. fáze), některé molekuly jsou těsně před registrací, u jiných již probíhá registrační řízení a bude následovat jejich uvedení na trh. Některé léky jsou již na trhu pouze v USA nebo v Japonsku a s jejich uvedením na trh v Evropě se nepočítá, a naopak na japonském či americkém trhu nejsou některé léky dostupné. Molekuly, které jsou na trhu již mnoho let a mají i svá generika, se vyskytují v různých regionech pod různými obchodními názvy, proto byly do tabulky 3 zařazeny jen některé příklady komerčních názvů (mnohé nové molekuly nebo jejich kombinace naopak ještě nemají svůj obchodní název). Zcela novou skupinu mezi inhalačními bronchodilatancii představují MABA (muscarinic antagonists/beta2-agonists) dvojfunkční kombinace muskarinových antagonistů receptorů M 3 a β 2 -agonistů, která je ve II. fázi klinického zkoušení a která může být mj. součástí superkombinace, tj. inhalační inhibitor fosfodiesterázy 4 (PDE 4 ) tiflomilast plus MABA. 3 Strategii farmakoterapie CHOPN nepochybně ovlivní i první perorální inhibitor PDE 4 roflumilast, který bude uveden na trh v roce ,10 Inhibitory PDE 4 představují novou třídu protizánětlivých léků pro léčbu CHOPN a astmatu. 11 Nově vyvíjené léky pro léčbu astmatu a CHOPN mají přinést vedle vyšší účinnosti a bezpečnosti i maximální zjednodušení režimu léčby chronických onemocnění respiračního systému, což reprezentuje podávání 1x denně, které je pacienty lépe přijímáno. 3,12,13 Indacaterol Farmakologie a preklinická data Indacaterol maleát (indacateroli maleas) je inhalační vysoce účinný parciální β 2 -agonista s ultra-dlouhodobým účinkem trvajícím 24 hodin (U-LABA) a s rychlým nástupem účinku do 5 minut po inhalaci. 5,1315 Farmakologické účinky β 2 -agonistů se připisují stimulaci, která se uskutečňuje prostřednictvím G-stimulačního proteinu (G S ), nitrobuněčné adenylcyklázy, tj. enzymu, který katalyzuje konverzi adenosintrifosfátu (ATP) na cyklický 3, 5 -adenosinmonofosfát (camp). Zvýšené hladiny camp působí relaxaci bronchiální hladké svaloviny. Studie in vitro ukázaly, že indacaterol vykazuje více než 24krát větší agonistickou aktivitu vůči β 2 -receptorům než vůči β 1 -receptorům a 20krát větší agonistickou aktivitu než vůči β 3 -receptorům. Indacaterol je tedy selektivní β 2 -agonista. Pokud je indacaterol inhalován, působí jako bronchodilatátor. Rychlost nástupu bronchodilatace (do 5 minut po inhalaci) je u indacaterolu srovnatelná s rychlostí nástupu účinku formoterolu a je rychlejší než u salmeterolu, který má nástup účinku detekovatelný až za minut po inhalaci. Rychlý nástup účinku, který pacienti vnímají subjektivně pozitivně, je pro klinickou praxi velmi výhodný, neboť u pacientů zlepšuje compliance a adherenci k léčbě. 14 Formoterol a indacaterol mají dvakrát větší afinitu k lipidové dvojvrstevné membráně, která tvoří okolní prostředí β 2 -receptorů, než salbutamol a salmeterol. Dále bylo prokázáno, že salmeterol a indacaterol, obě vysoce lipofilní látky, prokazují rozdíly v kinetické interakci i v interakci během ustáleného stavu s lipidovou membránou buněk hladkých svalů, z čehož vyplývají rozdíly v jejich účinnosti. Díky své ethylové skupině indacaterol rychle proniká do lipidové membrány a rozruší mikrookolí β-receptorů, což způsobuje jeho rychlý nástup účinku. Indacaterol dlouhodobě setrvává v těsném kontaktu s β 2 -receptory na raftové mikrodoméně buněčné membrány, což má za následek jeho téměř plný β 2 -agonistický a 24hodinový, ultra-dlouhodobý účinek. Salmeterol však po průniku lipidovou membránou buněk způsobí její výraznou destabilizaci, což má negativní dopad na funkci β-receptorů, projevující se snížením jejich vnitřní aktivity. Proto salmeterol působí jako slabý parciální agonista β 2 -receptorů s 12hodinovým působením, ale s omezeným klinickým účinkem 15 (obrázek 1). Farmakokinetická data získaná ze 14denní studie u pacientů s lehkým astmatem, kterým byla jednou denně inhalačně podávána mnohonásobná dávka indacaterolu 400 µg nebo 800 µg, prokázala jeho rychlou absorpci a poločas eliminace > 30 hodin. 16 Rovněž studie se zvyšující se jednorázovou denní dávkou indacaterolu µg prokázala jeho rychlou absorpci s maximální sérovou koncentrací dosaženou během 15 minut. 17 Všechny dávky indacaterolu byly dobře snášeny a jeho podávání nebylo spojeno s žádnými klinicky relevantními nežádoucími účinky, jaké se mohou vyskytnout při léčbě β-agonisty. 13 Doporučené dávkování je 150 µg jednou denně. Dávka 300 µg jednou denně vede k příznivému ovlivnění dušnosti, zejména u pacientů s těžkou CHOPN. Dávka 300 µg jednou denně je současně dávkou maximální. Klinická data Indacaterol v léčbě astmatu První studie s indacaterolem ověřovaly jeho ultra-dlouhodobý bronchodilatační účinek u pacientů s astmatem bylo prokázáno, že jedna dávka indacaterolu o síle 200 µg nebo 400 µg aplikovaná pomocí aerosolového dávkovače (MDI metered-dose inhaler) je schopna zabezpečit 24hodinovou bronchodilataci, která je signifikantně výraznější 2010;6(1):

5 nové trendy ve farmakoterapii obrázek 1 Rozdílné působení salmeterolu a indacaterolu (Podle 45, 46) Vodní bifáze Salmeterol Lipofilní (v tucích rozpustný) Zadržován v lipidové membráně Pomalé uvolňování z buněčné membrány 12hodinové působení Indacaterol Lipofilní (v tucích rozpustný) Zadržování v raftové doméně lipidové membrány Ultra-pomalé uvolňování z buněčné membrány 24hodinové působení Lipofilie je spojená s 12hodinovým trváním účinku; interakce s raftem lipidové membrány způsobuje 24hodinový účinek. než po podání placeba. Sledovaným parametrem byla hodnota usilovně vydechnutého objemu za 1. sekundu před opakovaným podáním zkoumané látky (trough FEV 1 forced expiratory volume) a hodnota usilovně vydechnuté vitální kapacity před opakovaným podáním zkoumané látky (trough FVC forced vital capacity). Komparativní studie srovnávající bronchodilatační účinky indacaterolu podávaného pacientům s perzistujícím astmatem v dávce 200 µg cestou jednodávkového inhalačního systému pro práškovou formu léku (single-dose dry powder inhaler SDDPI) s účinností salbutamolu 200 µg nebo salmeterolu 50 µg podávaných v jedné denní dávce prokázala superioritu indacaterolu; vrchol bronchodilatačního účinku byl pozorován mezi 2. a 4. hodinou po inhalaci dávky. 18 V krátkodobých 28denních placebem kontrolovaných studiích byla též sledována a prokázána dobrá snášenlivost a bezpečnost podávání indacaterolu v jednorázových denních dávkách 200, 400, 600 a 800 µg pacientům s astmatem. 19,20 Dlouhodobé klinické studie s indacaterolem u pacientů s astmatem nebyly provedeny, neboť v současné době se striktně doporučuje nepodávat LABA v monoterapii, ale obligatorně s IKS. 13,21 Z tohoto pohledu se pro léčbu astmatu indacaterol jeví jako perspektivní lék ve fixní kombinaci s IKS, který lze podávat jen jedenkrát denně (mometason/indacaterol QMF 149). 13 Recentně publikovaná farmakologická studie zkoumala i možné protizánětlivé účinky indacaterolu. 22 Bylo prokázáno, že indacaterol má stejnou schopnost inhibovat IgE mediované uvolnění histaminu z plicních žírných buněk jako plný agonista isoprenalin. Studie dále potvrdila, že indacaterol, formoterol a salmeterol vedle histaminu inhibují i IgE mediované uvolnění cysteinylových leukotrienů a prostaglandinu D 2 z plicních žírných buněk. Indacaterol má navíc ve srovnání s oběma komparátory ze skupiny LABA nejmenší tendenci k funkční desenzibilizaci, je tedy pravděpodobně schopen dlouhodobě stabilizovat plicní žírné buňky. 22 Indacaterol v léčbě stabilizované CHOPN V současné době je indacaterol registrován k udržovací bronchodilatační léčbě obstrukce dýchacích cest u dospělých pacientů s CHOPN. Publikovaná data prokázala, že indacaterol v jedné inhalační dávce přináší rychlý a dlouhotrvající účinek pacientům se středně těžkou až těžkou CHOPN. 13 V sedmidenní placebem kontrolované studii zkoumající vztah mezi jednorázovou dávkou a klinickou odpovědí byl indacaterol v dávce 50, 100, 200 a 400 µg podáván 635 pacientům se středně těžkou až těžkou CHOPN (hodnota FEV 1 před podáním bronchodilatátoru 40 % náležité hodnoty). 23 Bylo prokázáno, že indacaterol přináší ve srovnání s placebem signifikantní zlepšení hodnoty trough FEV 1 o ml (minimální klinicky významný rozdíl je 120 ml), větší bronchodilatace bylo dosaženo dávkami 200 µg, resp. 400 µg. Podobný průkaz závislosti účinku na dávce přinesla i další placebem kontrolovaná 28denní studie, v níž byl podáván indacaterol pacientům se středně těžkou až těžkou CHOPN v denních dávkách 400 nebo 800 µg. 24 Studiemi 44

6 nové trendy ve farmakoterapii tabulka 4 Klíčové placebem kontrolované studie s indacaterolem (Podle 1) Název studie Dávka indacaterolu Komparátor Trvání Počet zařazených pacientů INLIGHT µg 1x denně Placebo 12 týdnů 416 INHANCE 150 µg 1x denně Placebo 26 týdnů µg 1x denně Tiotropium 18 µg 1x denně (otevřená studie) INVOLVE 300 µg 1x denně Placebo 52 týdnů µg 1x denně Formoterol 12 µg 2x denně INSIST 150 µg 1x denně Salmeterol 50 µg 2x denně 12 týdnů INTENSITY 150 µg 1x denně Tiotropium 18 µg 1x denně 12 týdnů INTRUST plus tiotropium 18 µg 1x denně Tiotropium 18 µg 1x denně plus placebo 12 týdnů INTRUST plus tiotropium 18 µg 1x denně Tiotropium 18 µg 1x denně plus placebo 12 týdnů INVIROGATE 150 µg 1x denně Tiotropium 18 µg 1x denně 52 týdnů bylo navíc prokázáno, že podávání indacaterolu v denních dávkách µg po dobu 28 dní pacientům s astmatem a CHOPN 19,20,23,24 nenavozuje vývoj bronchodilatační tachyfylaxe. 13 Komparativní studie indacaterolu s bronchodilatačními látkami s dlouhodobým účinkem (formoterol, tiotropium) sledovaly klinické parametry přímo zaměřené na pacienty s CHOPN. Mezi tyto parametry patřily četnost příznaků, kvalita života nebo dynamická a statická hyperinflace plic, které korespondují s dušností, resp. s tolerancí fyzické zátěže. Krátkodobé 28denní placebem kontrolované zkřížené studie porovnávaly účinek indacaterolu v jedné denní dávce 300 µg, resp. v dávkách 150, 300 a 600 µg, podávaného pomocí SDDPI, s působením formoterolu v dávce 12 µg podávaného 2x denně pomocí stejného inhalačního systému na hodnotu trough FEV 1 a na klidovou inspirační kapacitu (IC inspiratory capacity), jejíž hodnota negativně koreluje s plicní hyperinflací. 25,26 Ve srovnání s placebem a formoterolem měl indacaterol ve všech použitých dávkách statisticky signifikantně větší účinek na všechny sledované parametry. Další 14denní placebem kontrolovaná studie sledovala vliv indacaterolu v jedné denní dávce 300 µg aplikovaného pomocí SDDPI na dynamickou plicní hyperinflaci. 27 Bylo prokázáno, že indacaterol ve srovnání s placebem statisticky signifikantně zlepšuje IC v klidu i během fyzické zátěže, tj. redukuje statickou i dynamickou plicní hyperinflaci. Toto zlepšení bylo patrné již po první dávce 300 µg indacaterolu a přetrvávalo po celou dobu 14denní léčby, s čímž korespondovalo zlepšení dušnosti a tolerance fyzické zátěže kvantifikované na desetibodové Borgově škále dušnosti a i na indexu změny dušnosti (TDI transition dyspnoea index). 27 Pro klinické studie s indacaterolem fáze IIIb byl vytvořen klinický program s názvem INERGIZE, který má určit účinnost a bezpečnost léčby indacaterolem ve srovnání s placebem a ostatními inhalačními bronchodilatačními léky s dlouhodobým účinkem (formoterol, salmeterol, tiotropium) u pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN. Do randomizovaných klinických studií bylo zařazeno více než pacientů. Výsledky některých klinických studií již byly zveřejněny ve formě posterů, resp. abstrakt, na kongresech Americké hrudní společnosti (ATS American Thoracic Society) či Evropské respirační společnosti (ERS European Respiratory Society), které se konaly v San Diegu a ve Vídni v roce Ukončené či probíhající klinické studie jsou uvedeny v tabulce 4. Ve 12týdenní placebem kontrolované studii INLIGHT-1 (INdacaterol: efficacy evaluation using 150 µg doses with COPD patients 1), do které bylo zařazeno 416 pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN, byl podáván indacaterol v dávce 150 µg 1x denně. 28 Na konci studie měli pacienti v indacaterolové větvi průměrnou hodnotu trough FEV 1 o 130 ml větší než pacienti v placebové větvi (p < 0,001). V této studii byl poprvé použit nový sledovaný parametr den se špatnou kontrolou, definovaný jako den s výskytem nejméně dvou příznaků z pěti možných, kterými jsou kašel, pískoty na hrudníku, produkce sputa, zabarvení sputa a dušnost. Indacaterol v jedné denní dávce 150 µg přinesl ve srovnání s placebem 9% snížení počtu dnů se špatnou kontrolou. 28 Další 26týdenní dvoufázová studie INHANCE (INdacaterol vs tiotropium to Help Achieve New COPD treatment Excellence), do jejíž II. fáze bylo zařazeno pacientů se FEV 1 (l) obrázek 2 Studie INHANCE hodnoty FEV 1 ve 12. týdnu studie, měřené 24 hodin po aplikaci léku 1,50 1,45 1,40 1,35 1,30 1, ml p < 0,001 1,28 n = ml p 0,01 1,42 n = 393 1,46 n = µg 0 Placebo Tiotropium Indacaterol Vstupní hodnoty 1,30 l 1,24 l 1,33 l 2010;6(1):

7 nové trendy ve farmakoterapii FEV 1 (l) obrázek 3 Studie INVOLVE hodnoty FEV 1 ve 12. týdnu studie, měřené 24 hodin po aplikaci léku 1,50 1,45 1,40 1,35 1,30 1, ml p < 0,001 1,31 n = ml p < 0,001 1,38 n = 379 1,48 n = µg 0 Placebo Formoterol Indacaterol Vstupní hodnoty 1,32 l 1,30 l 1,27 l středně těžkou až těžkou CHOPN (studii kompletně dokončilo osob, tj. 77 %), porovnávala bronchodilatační účinek indacaterolu podávaného v jedné denní dávce 150 µg (416 pacientů) nebo 300 µg (416 pacientů) s placebem (418 pacientů) a s tiotropiem (otevřená větev) podávaným v jedné denní dávce 18 µg (415 pacientů). 29 Primárním sledovaným parametrem byla hodnota trough FEV 1, sekundárními sledovanými parametry byly FEV 1, FVC, kvalita života vztažená ke zdraví zjišťovaná dotazníkem SGRQ (St. George s Respiratory Questionnaire), dušnost kvantifikovaná indexem TDI, počet denních a nočních příznaků CHOPN, snášenlivost a bezpečnost léčby. 13,29 32 Dalšími sledovanými parametry byly čas do první exacerbace a celkový počet exacerbací, tyto výsledky však dosud nebyly oficiálně zveřejněny. Průměrná hodnota trough FEV 1 byla ve 12. týdnu studie signifikantně vyšší v obou indacaterolových ramenech ve srovnání s placebem (rozdíl 180 ml) i ve srovnání s tiotropiem (rozdíl 50 ml, resp. 40 ml) (obrázek 2). Signifikantně vyšší bronchodilatace byla patrná již za 24 hodin po první dávce indacaterolu ( 110 ml vs placebo) a přetrvávala po celou dobu studie ( 160 ml vs placebo). Indacaterol prokázal signifikantně větší bronchodilatační účinek ve srovnání s tiotropiem po celou dobu trvání studie. Nástup bronchodilatačního účinku indacaterolu, vyjádřený hodnotou FEV 1 za 5 minut po podání dávky, je rychlejší ve srovnání s placebem či tiotropiem. Subanalýza pro věkové skupiny < 65 let a > 65 let prokázala stejný účinek indacaterolu i u seniorů. 29 Pacienti léčení indacaterolem měli signifikantně lepší kvalitu života po celou dobu studie vyjádřenou celkovým skórem SGRQ ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo nebo tiotropium, a rovněž signifikantně více pacientů s indacaterolem dosahovalo klinicky významného rozdílu ( 4 jednotky) v celkovém skóre SGRQ ve srovnání s placebem. 30 Léčba indacaterolem přinesla též signifikantní zlepšení denních i nočních příznaků CHOPN a snížení počtu užití úlevové léčby ve srovnání s placebem i tiotropiem. 31 Snášenlivost a bezpečnost indacaterolu (tj. incidence nežádoucích příhod) byla po celou dobu trvání studie stejná jako u placeba či tiotropia. 32 Počet případů přerušení studie v důsledku nežádoucích příhod byl nižší u indacaterolu než u placeba; indacaterol měl malý vliv na známé systémové účinky působené β 2 -agonisty (snížení kalemie, zvýšení glykemie) a byl prokázán jeho nízký arytmogenní potenciál (hodnocený dle prodloužení intervalu QTc o ms nebo o > 60 ms). 32 Roční placebem kontrolovaná klinická studie INVOLVE (INdacaterol: Value in COPD pulmonary disease: Longer-term Validation of Efficacy and safety) si kladla za cíl porovnat dlouhodobé klinické účinky indacaterolu podávaného v jedné denní dávce 300 µg (437 pacientů) nebo 600 µg (425 pacientů) a formoterolu podávaného v dávce 12 µg 2x denně (434 pacientů) celkem pacientům (studii kompletně dokončilo osob, tj. 74 %) se středně těžkou až těžkou CHOPN. 13,33 38 Primárním sledovaným parametrem byla hodnota trough FEV 1 po 12 týdnech léčby indacaterolem v porovnání s placebem, sekundárními sledovanými parametry byly hodnoty trough FEV 1 po 2 a 52 týdnech léčby, FEV 1, FVC a FEV 1 AUC (plocha pod křivkou) po 12 týdnech léčby. Dále byla sledována kvalita života vztažená ke zdraví zjišťovaná dotazníkem SGRQ ve 4., 8., 12., 24., 44. a 52. týdnu studie, počet denních a nočních příznaků CHOPN, ranní hodnoty vrcholového výdechového průtoku (PEF peak expiratory flow), index TDI a multikomponentní index prognózy úmrtí na CHOPN (BODE index body mass index, airflow obstruction, dyspnoea, and exercise capacity), čas do první exacerbace, počet exacerbací, snášenlivost a bezpečnost léčby. Výsledná data zaměřená na bronchodilatační účinek prokázala, že obě dávky indacaterolu přinášejí ve srovnání s placebem ve 12. týdnu FEV 1 (l) obrázek 4 Studie INSIST hodnoty FEV 1 ve 12. týdnu studie, měřené 24 hodin po aplikaci léku 1,50 1,45 1,40 1,35 1,30 1, ml p < 0,001 1,28 n = ml p < 0,001 1,39 n = 317 1,45 n = µg 0 Placebo Salmeterol Indacaterol Vstupní hodnoty 1,31 l 1,31 l 1,31 l 46

8 nové trendy ve farmakoterapii léčby signifikantně větší bronchodilataci, neboť průměrná hodnota trough FEV 1 byla v ramenech aktivní léčby o 170 ml větší (obrázek 3). Tento bronchodilatační účinek přetrvával i po roce léčby, kdy bylo prokázáno zlepšení hodnoty trough FEV 1 o 160 ml (indacaterol 300 µg vs placebo), resp. o 150 ml (indacaterol 600 µg vs placebo), kdežto u formoterolu došlo ve srovnání s placebem po roce léčby ke zlepšení jen o 50 ml. 33 Výraznější bronchodilatační účinek indacaterolu ve srovnání s formoterolem dokládá také signifikantní zvětšení AUC FEV 1 zjištěné 12hodinovou spirometrií po 12 týdnech léčby. 33 Kvalita života vztažená ke zdraví byla po celou dobu studie signifikantně vyšší v obou indacaterolových větvích studie než ve větvi formoterolové. 34 Kontrola příznaků CHOPN byla v indacaterolových větvích studie srovnatelná jako ve formoterolové větvi, ale léčba indacaterolem vedla ke snížení užití záchranné léčby a zvýšení hodnoty ranního PEF. 35 Léčba indacaterolem ve srovnání s léčbou formoterolem dále přinesla signifikantní a klinicky relevantní zmírnění dušnosti, tj. zlepšení skóre TDI. Hodnoty BODE indexu měřeného na začátku studie, po 12 a 52 týdnech léčby byly ve všech třech větvích aktivní léčby lepší než ve větvi s placebem. 36 Léčba indacaterolem ve srovnání s placebem signifikantně oddalovala čas do první exacerbace (rizikový poměr pro dávku 300 µg byl 0,77; p = 0,029; pro dávku 600 µg byl 0,69; p = 0,003) a snižovala počet exacerbací během jednoho roku (0,52 exacerbace na 1 pacienta/rok pro dávku 300 µg, resp. 0,48 exacerbace na 1 pacienta/rok pro dávku 600 µg). 37 Tyto výsledky jsou srovnatelné s léčbou formoterolem, při jehož použití je stejná hodnota rizikového poměru pro exacerbaci (0,77; p = 0,034) a počet exacerbací činí 0,46 na 1 pacienta/rok. Počet exacerbací na 1 pacienta za rok byl nižší ve všech třech větvích studie s aktivní léčbou oproti placebové větvi, kde byl počet exacerbací na 1 pacienta/rok 0, Bezpečnostní profil obou dávek indacaterolu podávaného po dobu 52 týdnů byl zcela srovnatelný s bezpečnostním profilem formoterolu či placeba. 38 Incidence prodloužení intervalu QTc byla v obou indacaterolových větvích studie nízká a nebyla závislá na dávce. 38 V krátkodobé 14denní placebem kontrolované studii INPUT (INdacaterol: appraising Uniterrrupted efficacy for Twenty-four hours), do které bylo zařazeno 96 pacientů (studii dokončilo 83 pacientů, tj. 86,5 %) se středně těžkou až těžkou CHOPN, bylo zkoumáno, zda podávání indacaterolu v jedné denní dávce 300 µg ráno či večer má rozdílný bronchodilatační účinek. Primárním sledovaným ukazatelem byla hodnota trough FEV 1. Vedle placeba byl dalším komparátorem salmeterol podávaný v dávce 50 µg 2x denně. 39 Bylo prokázáno, že indacaterol má konzistentní bronchodilatační účinek bez ohledu na to, zda je podáván ráno, či večer, kdežto bronchodilatační účinek salmeterolu je menší a variabilnější. 39 Snášenlivost a bezpečnost indacaterolu Studie hodnotící bezpečnost indacaterolu byly primárně zaměřeny na výskyt předvídatelných nežádoucích účinků typických pro β-agonisty způsobených jejich systémovou V klinických studiích byl indacaterol zprvu podáván pomocí MDI, později byl aplikován pomocí SDDPI s komerčním názvem Breezhaler, pod kterým se objeví i na trhu v České republice (obrázek 5). Breezhaler je generickým inhalačním systémem, jehož předchůdci jsou Cyklohaler a Aerolizer a prapředkem Spinhaler, což byl inhalační systém pro kromoglykát (Intal). Proti Aerolizeru je Breezhaler robustnější, a tím i více ergonomický. Tabulka 5 znázorňuje chaobrázek 5 Inhalační systém Breezhaler absorpcí, tedy tremor kosterního svalstva, hypokalemii, hyperglykemii a bolesti hlavy. Zvláštní pozornost byla věnována kardiálním nežádoucím účinkům, které se projevují tachykardií, palpitacemi a prodloužením intervalu QTc na elektrokardiogramu, což může vyústit až ve fatální ventrikulární arytmie včetně torsade de pointes. Krátkodobé studie primárně zaměřené na bezpečnost indacaterolu podávaného pacientům s astmatem či CHOPN v dávkách 200, 400, 600 a 800 µg prokázaly jeho dobrý bezpečnostní profil Recentně zveřejněné výsledky studie, v níž byl indacaterol podáván zdravým dobrovolníkům ve věku let v terapeutických dávkách (150 µg a 300 µg) nebo supraterapeutické dávce (600 µg) po dobu 14 dnů, prokázaly, že indacaterol v žádné ze zkoumaných dávek nemá klinicky relevantní účinek na prodloužení intervalu QTc, 40 což se ukázalo i u pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN, kterým byl indacaterol podáván po dobu 12, 26 nebo 52 týdnů. 28,32,38 Ve studiích s placebem i s aktivními komparátory bylo prokázáno, že výskyt nežádoucích účinků je stejný a není závislý na dávce. 13 Nejčastějším nežádoucím účinkem, který je dáván do souvislosti s indacaterolem, je suchý kašel objevující se po inhalaci do 15 s, typicky do 5 s, resp. do 10 s, u kuřáků (17 20 % pacientů). 13,14 Kašel byl pacienty obecně dobře snášen a ani jednou nevedl k přerušení studie. Výskyt kašle není spojen s průkazem bronchospasmu, s vývojem exacerbace ani se ztrátou účinnosti léčby indacaterolem. Pro běžnou klinickou praxi je také důležité, že na bronchodilatační účinky indacaterolu nevzniká ani při jeho dlouhodobém podávání tachyfylaxe 26,29,33 aže indacaterol, jako U-LABA, neantagonizuje bronchodilatační účinky současně podávaných inhalačních β 2 -agonistů s krátkodobým účinkem (SABA). To bylo experimentálně prokázáno i na izolovaných lidských průduškách. 14,41 Inhalační systém pro indacaterol Breezhaler 2010;6(1):

9 nové trendy ve farmakoterapii tabulka 5 Přehled charakteristik inhalačních systémů (Podle 1) Inhalační systém Vnitřní odpor R D Doporučený Konzistence dávek Respirabilní frakce MMAD Plicní depozice (cm H 2 O 1/2 /l/min) PIF (l/min) (% nominální dávky) (% nominální dávky) (µm) (% nominální dávky) při optimálním PIF MDI-HFA ,9 1, MDI-HFA-Modulite 0, ,1 4,7* SMI Aerolizer 0, Breezhaler 0,07 60 Diskus 0, ,3 16 Easyhaler 0,1363 > HandiHaler > Turbuhaler 0, , Vysvětlivky MDI-HFA aerosolový dávkovač používající jako hnací plyn norfluran; *HFA-Modulite technologií lze nastavit požadovanou velikost MMAD, která je pak pro daný lék konstantní; SMI aerosolový dávkovač produkující jemnou mlžinu; PIF vrcholový nádechový průtok rakteristiky inhalačního systému Breezhaler a uvádí přehled inhalačních systémů, které jsou v současné době dostupné na trhu v České republice. 42 Breezhaler má nízký vnitřní odpor (0,07 cm H 2 O 1/2 /l/min) a doporučený nádechový průtok (PIF peak inspiratory flow), který zabezpečí optimální plicní depozici, je 60 l/min. Je prokázáno, že doporučeného PIF 60 l/min jsou schopni dosáhnout všichni pacienti s CHOPN všech stupňů závažnosti a že vyvinutý inhalační objem, který se průměrně pohybuje kolem 2 l (rozmezí 0,9 3,3 l), rovněž není ovlivněn stadiem CHOPN. 43 Kapsle s indacaterolem určená k inhalaci obsahuje jako plnidlo laktózu, která přináší pacientům chuťový vjem po inhalaci, ale způsobuje problémy pacientům s intolerancí laktózy, což je však poměrně řídký jev. Tradiční výhodou inhalačních systémů SDDPI je, že správnou inhalační techniku lze verifikovat našimi smysly je ji možno slyšet (kapsle při správné inhalaci vydává vrčivý zvuk), cítit (díky laktóze) a vidět (bezprostředně po inhalaci lze zkontrolovat, zda veškerý obsah propíchnuté kapsle byl inhalován). Obecnou nevýhodou inhalačních systémů SDDPI je nutnost opakované manipulace s inhalačním systémem, což některým pacientům činí obtíže, a nedostatečný výdech mimo inhalační systém před nádechem. 44 Závěr Indacaterol je první lék ze skupiny inhalačních β 2 -agonistů s ultra-dlouhodobým účinkem (U-LABA), který by se měl objevit v roce 2010 i na českém trhu pod komerčním názvem Onbrez Breezhaler. V České republice budou registrovány obě terapeutické dávky indacaterolu, tj. 150 i 300 µg, obvyklá denní terapeutická dávka (ODTD) indacaterolu je 150 µg. Bylo prokázáno, že indacaterol je účinný a bezpečný lék pro léčbu pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN (stadium II III). Klinickými studiemi byla prokázána větší účinnost indacaterolu ve srovnání se současně dostupnými monokomponentními inhalačními bronchodilatačními léky s dlouhodobým účinkem (formoterol, salmeterol, tiotropium). Indacaterol navíc představuje atraktivní molekulu pro budoucí fixní kombinace s IKS (indacaterol/ mometason QMF149) nebo s LAMA (indacaterol/glycopyrrolát QVA149). 3,13,14 Literatura 1 Global strategy for diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. GOLD Updated 2009, dostupný na 2 Činnost oboru tuberkulózy a respiračních nemocí v roce ÚZIS 2009, dostupné na 3 Restrepo RD. A stepwise approach to management of stable COPD with inhaled pharmacotherapy: A review. Respir Care 2009;54: Skoupá J, Bláhová M, Kašák V, et al. The Czech BURDEN study: Burden and Quality of Life in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbation. ISPOR 2009; PRS12. 5 Beier J, Beeh KM, Brookmen L, et al. Bronchodilatator effect of indacaterol and formoterol in patients with COPD. Pulm Pharmacol Ther 2009;22: Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008; 359: Kašák V. Čtyřletá klinická studie zkoumající vliv tiotropia na chronickou obstrukční plicní nemoc. Farmakoterapie 2009;5: Celli BR, Thomas NE, Anderson JA, et al. Effect pharmacotherapy on rate of decline of lung function in chronic obstructive pulmonary disease: results from TORCH study. Am J Respir Crit Care Med 2008;178: Calverley PM, Rabe KF, Goehring UM, et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomized clinical trials. Lancet 2009;374: Fabri LM, Calverley PM, Izquierdo-Alonso JL, et al. Roflumilast in moderate-to-severe obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilatators: two randomized clinical trials. Lancet 2009;374: Lipwort BJ. Phosphodiesterase-4 inhibitors for asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2005;365: Claxton AJ, Cramer J, Pierce CA. A systematic review of the associations between dose regiments and medication compliance. Clin Ther 2001;23: Beeh KM, Beier J. Indacaterol, a novel inhaled, once-daily, long-acting beta2-agonist for the treatment of obstructive airways diseases. Adv Ther 2009;26: Roig J, Hernando R, Mora R. Indacaterol, a novel once daily inhaled β2-adrenoreceptor agonist. Open Respir Med J 2009;3: Lombardi D, Cuenoud B, Krämer SD. Lipid membrane interactions of indacaterol and salmeterol: Do they influence their pharmacological properties? Eur J Pharm Sci 2009;38: Tarral A, Fauchouxs N, Knight H, el al. Safety and tolerability of multiple-dose of indacaterol, a novel 24-hour β2-agonist in patients with mild asthma. Eur Respir J 2005;26 (suppl. 49):253s. 17 Duvauchelle T, Elharrat B, Knight H, et al. Single-dose indacaterol, a novel 24-hour β2-agonist is well tolerated in patients with mild asthma. Eur Respir J 2005;26(suppl. 49):253s. 18 Brookman L, Knowles LJ, Barier K, et al. Safety and tolerability of single therapeutic and supratherapeutic doses of indacaterol versus salmeterol and salbutamol in patients with asthma. Curr Med Res Opin 2007;23: Yang WH, Martinot JB, Pohunek P, et al. Tolerability of indacaterol, a novel once-daily β2-agonist in patients with asthma: a randomized, placebo-controlled, 28 day safety study. Ann Allergy Asthma Immunol 2007;99: Chuchalin A, Tsoi AN, Richter K, et al. Safety and tolerability of indacaterol in asthma: a randomized, placebo-controlled 28-day study. Respir Med 2007;101: GINA Workshop Report Revised 2009; dostupný na 22 Scola A-M, Loxham M, Charlton SJ, et al. The long-acting β-adrenoreceptor agonist, indacaterol, inhibits IgE-dependent response of human lung mast cells. Br J Pharmacol 2009; 158: Rennard S, Bantje T, Centanni S, et al. A dose ranging study of indacaterol in obstructive airways disease, with a tiotropium comparison. Respir Med 2008;102:

10 nové trendy ve farmakoterapii 24 Beier J, Chanez P, Martinot JB, et al. Safety, tolerability and efficacy of indacaterol, a novel once-daily β2-agonist, in patients with COPD: 28-day randomized, placebo-controlled clinical trial. Pulm Pharmacol Ther 2007;20: Beier J, Beeh KM, Brookman L, et al. Bronhodilatator effects on indacaterol and formoterol in patients with COPD. Pulm Pharmacol Ther 2009;22: Bauwens O, Nonane V, van de Maele B, et al. 24-hour bronchodilatator efficacy of single doses of indacaterol in subjects with COPN: comparison with placebo and formoterol. Curr Med Res Opin 2009;25: Beeh KM, Khindri S, Drollman A-F. Effect of indacaterol maleate on dynamic lung hyperinflation in patients with COPD. ERS Annual Congress 2009; Abstract Feldman G, Siler T, Prasad N, et al. Efficacy and safety of Indacaterol 150 µg once-daily in COPD: a 12-week study. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:A4548. Abstract. 29 Fogarty C, Hébert J, Iqbal A, et al. Indacaterol once-daily provides effective 24-h bronchodilatation in COPD patients: a 26-week evaluation versus placebo and tiotropium. ERS Annual Congress 2009; Poster Yorganciogˇlu A, Mahler DA, Iqbal A, et al. Indacaterol once-daily improves health-related quality of life in COPD patients: a 26-week evaluation versus placebo and tiotropium. ERS Annual Congress 2009; Poster Lötvall J, Cosio GB, Iqbal A, et al. Indacaterol once-daily improves day and night-symptom control in COPD patients: a 26-week evaluation versus placebo and tiotropium. ERS Annual Congress 2009; Poster Worth H, Kleerup E, Iqbal A, et al. Safety and tolerability of indacaterol once-daily in COPD patients versus placebo and tiotropium: a 26 week study. ERS Annual Congress 2009; Poster Dahl R, Kolman P, Jack D, et al. Bronchodilatator therapy with indacaterol once-daily in COPD: a 52-week comparison with formoterol. ERS Annual Congress 2009; Poster Magnussen H, Paggiaro P, Jack D, et al. Indacaterol once- -daily improves health-related quality of life (HRQoL) in COPD patients: a 52-week study versus placebo and formoterol. ERS Annual Congress 2009; Poster Nonikov V, Verkindre C, Jack D, et al. Indacaterol once-daily improves symptom control in COPD patients: a 52-week evaluation versus placebo end formoterol. ERS Annual Congress 2009; Poster Buhl R, Pieters W, Jack D, et al. Indacaterol once-daily improves dyspnoea and BODE index in COPD patients: a 52-week study versus twice-daily formoterol. ERS Annual Congress 2009; Poster Buhl R, Pieters W, Jack D, et al. Indacaterol once-daily reduces COPD exacerbations over 52 weeks of treatment. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:A6185. Abstract. 38 Chung KF, Kornmann O, Jack D, et al. Safety and tolerability of indacaterol over 52 weeks of treatment in COPD. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:A4546. Abstract. 39 Magnussen H, Verkindre C, Jack D, et al. Indacaterol once- -daily is equally effective dosed either in the evening or morning in COPD patients: a placebo-controlled comparison with placebo. ERS Annual Congress 2009; Poster Khindri S, Sabo R, Harris S et al. Cardiac safety of indacaterol no clinical effect on QT interval in healthy subject. ERS Annual Congress 2009; Poster Naline E, Triffilief A, Fairhurst RA, et al. Effect of indacaterol a novel long-acting β2-agonist, on isolated human bronchi. Eur Respir J 2007;29: Kašák V. Nové inhalační systémy užívané v léčbě chronických nemocí dýchacího ústrojí s obstrukcí dýchacích cest. Remedia 2007;17: Pavkov R et al. Concept1 (a new single dose dry powder inhaler) Peak inspiratory flow rate study with COPD patients. RDD 2008; 3: Kašák V, Feketeová E, Macháčková M, et al.. Analýza průzkumu chybovosti v užívání inhalačních systémů k aplikaci kontrolujících antiastmatik v léčbě pacientů s perzistujícím astmatem. Alergie 2008; 9(Suppl 1/08): Anderson GP. Formoterol: pharmacology, molecular basis of agonism, and mechanism of long duration of a highly potent and selective beta 2-adrenoceptor agonist bronchodilator. Life Sci 1993;52): Review. 46 Cuenoud B et al. Indacaterol: Design and Properties of an Efficacious Once-a-Day Beta-2 Agonist. Med Chem (submitted). 2010;6(1):