Tina-quant Informace pro objednání Analyzátor(y), na kterých lze soupravu použít 03576108 190 Tina quant ([1] 6 x 20 ml, [2] 6 x 5 ml) Roche/Hitachi MODULAR P 03121305 122 Calibrator f.a.s. PUC (5 x 1 ml) Kód 489 03121313 122 Precinorm PUC (4 x 3 ml) Kód 240 03121291 122 Precipath PUC (4 x 3 ml) Kód 241 10557897 122 Precinorm Protein (3 x 1 ml) Kód 302 11333127 122 Precipath Protein (3 x 1 ml) Kód 303 05117003 190 PreciControl ClinChem Multi 1 (20 x 5 ml) Kód 391 05947626 190 PreciControl ClinChem Multi 1 (4 x 5 ml) Kód 391 05117216 190 PreciControl ClinChem Multi 2 (20 x 5 ml) Kód 392 05947774 190 PreciControl ClinChem Multi 2 (4 x 5 ml) Kód 392 Tina quant MODULAR P Antigen Excess Reagent pro Roche/Hitachi MODULAR P aplikace pro moč 04469666 190 (6 x 3.5 ml) s kontrolou nadbytku antigenu Některé zobrazené analyzátory a soupravy nemusí být dostupné ve všech zemích. Pro další systémové aplikace kontaktujte místní zastoupení Roche Diagnostics. Česky Systémové informace Analyzátory Roche/Hitachi MODULAR P: ACN 411 pro moč; Analyzátory Roche/Hitachi MODULAR P: ACN 412 pro sérum, plazmu a ; Analyzátor Roche/Hitachi MODULAR P: ACN 253 pro moč s kontrolou nadbytku antigenu. Použití In vitro test pro kvantitativní měření albuminu v lidské moči, séru, plazmě a (poměr albuminu /sérum) na automatizovaných analyzátorech klinické chemie Roche. Souhrn 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10 je neglykosylovaný protein s molekulovou hmotností 66000 daltonů. Je syntetizován v buňkách jaterního parenchymu rychlostí 14 g/den. Z hlediska množství je albumin obvykle nejdůležitější proteinovou součástí (> 50 %) v plazmě, a moči. Malá, ale nenormální exkrece albuminu močí je nazývána mikroalbuminurie. Příčiny mikroalbuminurie mohou být glomerulární (např. diabetická mikroangiopatie, hypertenze, menší glomerulární léze), tubulární (inhibice reabsorpce) nebo postrenální. je také proteinovým markerem pro různé formy proteinurie. Při selektivní glomerulární proteinurii, je vylučováno močí 100 3000 mg albuminu/g kreatininu. Neselektivní glomerulární proteinurie je charakterizovaná exkrecí vysokomolekulárních proteinů (IgG více než 10 % hodnoty albuminu). Prerenální proteinurie je odlišitelná podle nesrovnalosti mezi albuminem a celkovou bílkovinou (albumin tvoří méně než 30 % ve srovnání se zvýšenou celkovou bílkovinou). Současné zvýšení albuminu a mikroproteinů lze nalézt u glomerulotubulární proteinurie, způsobené překročením kapacity tubulární reabsorpce při glomerulopatii (např. nefrotický syndrom), kombinované glomerulárně tubulointersticiální nefropatie nebo renálního selhání při diabetické nefropatii nebo u jiných příčin (proteinurie z přetečení). má v plazmě 2 základní funkce: udržování onkotického tlaku (80 % v důsledku albuminu v plazmě) a transport. Je nejdůležitějším transportním proteinem pro sloučeniny se špatnou rozpustností ve vodě (jako jsou volné mastné kyseliny, bilirubin, ionty kovů, hormony a léčiva). Snížená hladina albuminu je způsobená hyperhydratací, nedostatečnou hepatocelulární syntézou, sekreční poruchou v intravaskulárního prostoru, abnormálním rozložením mezi intra a extravaskulárním prostorem, katabolismem a ztrátou albuminu, reakcí akutní fáze a kongenitální analbuminemií. Porušení hematoencefalické bariéry může být spolehlivě zhodnoceno pomocí poměru albuminu /sérum. Zvýšení poměru albuminu indikuje poruchu hematoencefalické bariéry. Současně na základě stanovení IgG v a séru, spolu s přihlédnutím k individuálním koeficientům albuminu, je možné odlišit IgG, pocházející z krve a imunoglobulin syntetizovaný v CNS. Syntéza IgG provází roztroušenou sklerózu, chronickou HIV encefalitidu, neurosyfilis a encefalitidu herpes simplex. Pro stanovení albuminu se nabízí výběr metod, jako jsou radiální imunodifuze, nefelometrie a turbidimetrie. Princip testu 1 Imunoturbidimetrické stanovení Vzorek a přidání R1 Přidání R2 a zahájení reakce: Protilátky proti albuminu reagují s antigenem ve vzorku a vytváří komplex antigen/protilátka a následná aglutinace je turbidimetricky změřena. Reagencie pracovní roztoky R1 R2 TRIS a pufr: 50 mmol/l, ph 8.0; PEG: 4.2 %; EDTA: 2.0 mmol/l; konzervans Polyklonální protilátka proti lidskému albuminu (ovčí), v závislosti na titru; TRIS pufr: 100 mmol/l, ph 7.2; konzervans a) TRIS = Tris(hydroxymetyl) aminometan Bezpečnostní opatření a varování Pro diagnostické použití in vitro. Dodržujte běžná bezpečnostní opatření nutná pro nakládání se všemi reagenciemi. Likvidace všech odpadních materiálů musí probíhat v souladu s místními předpisy. Bezpečnostní listy jsou pro odborné uživatele dostupné na vyžádání. Zacházení s reagenciemi R1: Připravena k použití R2: Připravena k přímému použití Upozornění: Jestliže má být dostupná současně aplikace pro moč s kontrolou nadbytku antigenu a aplikace pro sérum/plazmu/ na analyzátorech Roche/Hitachi MODULAR P, pak musí být na palubu přístroje umístěny 2 sady nádobek s reagenciemi. Pro takovéto případy se se soupravou dodávají přídavné štítky s čárovým kódem s kódovým číslem 230, které je nutné nalepit na druhou sadu reagenčních nádobek. Uskladnění a stabilita Součásti neotevřené soupravy: do data exspirace R1: 90 dní otevřená v chlazeném prostoru analyzátoru R2: 90 dní otevřená v chlazeném prostoru analyzátoru Odběr vzorků a příprava Pro odběr a přípravu vzorků používejte pouze vhodné zkumavky nebo odběrové nádobky. Pouze níže uvedené vzorky byly testované a jsou přijatelné. Sérum, plazma Uvedené druhy vzorků byly testované s vybranými typy odběrových zkumavek, které byly komerčně dostupné v té době, tzn., že do testu nebyly zařazené všechny typy zkumavek všech výrobců. Systémy odběru vzorků různých výrobců mohou obsahovat různé materiály, které mohou mít 1 / 5
Tina-quant v některých případech zásadní vliv na výsledky. Při zpracování vzorků v primárních zkumavkách (systémy odběru vzorků) dodržujte pokyny jejich výrobce. Vzorky obsahující precipitáty centrifugujte před provedením stanovení. Spontánní, 24hodinový sběr nebo 2. ranní moč. Stabilita: 11 7 dní 1 měsíc 6 měsíců při 15 25 C Rozmezí koncentrace albuminu měřte v moči použitím testovacího proužku (např. Combur 9 Test/CHEMSTRIP). Je-li koncentrace vysoká, nařeďte vzorek 0.9% roztokem NaCl. Získané výsledky vynásobte odpovídajícím faktorem ředění. Koncentrace proteinu > 300 mg/l (4.56 μmol/l) > 1000 mg/l (15.2 μmol/l) > 5000 mg/l (76.0 μmol/l) Ředění 1 + 1 1 + 10 1 + 20 Sérum, plazma Sérum a plazmu (Li heparinizovanou nebo K 3 EDTA) odebírejte použitím standardních vzorkovacích zkumavek. Stabilita: 11 10 týdnů 5 měsíců 4 měsíce při 15 25 C Vzorky séra nebo plazmy jsou na palubě analyzátoru ředěné 1 + 252 0.9% roztokem NaCl. Stabilita: 12 až 3 dny 6 měsíců neomezeně při -70 C Vzorek je na palubě analyzátoru ředěn 1 + 11 0.9% roztokem NaCl. Dodávaný materiál Reagencie jsou uvedeny v části "Reagencie - pracovní roztoky". Přídavná sada štítků s čárovými kódy pro reagencie s kódovým číslem 412 Přídavná sada štítků s čárovými kódy pro reagencie s kódovým číslem 230 Potřebný materiál (ale nedodávaný se soupravou) Viz část "Informace pro objednání" Celkové vybavení laboratoře 0.9% NaCl Stanovení Optimálního využití stanovení dosáhnete, budete-li dodržovat pokyny uvedené v dokumentaci pro příslušný analyzátor. Pokyny ke stanovení specifické pro analyzátor vyhledejte v příslušném návodu k použití. Provádění aplikací, které nejsou schváleny Roche, je bez záruky a musí být definováno uživatelem. Kalibrace Návaznost: Tato metoda byla standardizovaná podle certifikovaného referenčního materiálu v lidském séru IRMM (Institute for Reference Materials and Measurements) ERM DA470k/IFCC., sérum/plazma a S1 0.9% NaCl S2 6 C.f.a.s. PUC Kalibrace je prováděna sérií ředění s C.f.a.s. PUC analyzátorem (6bodová kalibrace). Faktory pro výpočet standardních koncentrací nelineární kalibrační křivky ze vztažné hodnoty C.f.a.s. PUC jsou uvedeny níže. Std 2 0.01370 Std 5 0.46667 Std 3 0.02273 Std 6 1.00000 Std 4 0.04545 Frekvence kalibrace Doporučuje se plná kalibrace: po změně šarže reagencií jestliže to vyžaduje proces kontroly kvality Kontrola kvality Ke kontrole kvality použijte kontrolní materiály uvedené v části "Informace pro objednání". Navíc lze použít i jiný vhodný kontrolní materiál. Kontrolní materiál je v analyzátoru naředěn 1 + 252 s 0.9% NaCl stejným způsobem jako vzorky. Kontrolní materiál je v analyzátoru naředěn 1 + 11 s 0.9% NaCl stejným způsobem jako vzorky. Kontrolní intervaly a meze by měly být uzpůsobeny pro každou laboratoř dle individuálních požadavků. Naměřené hodnoty by se měly pohybovat v definovaných mezích. Každá laboratoř by měla mít vypracovaná nápravná opatření pro případ, že hodnoty překročí definované meze. Sledujte příslušná vládní nařízení a lokální směrnice kontroly kvality. Výpočet Analyzátor automaticky vypočítá koncentraci analytu pro každý vzorek. Převodní faktory: mg/l x 0.0152 = µmol/l g/l x 15.2 = µmol/l Kód aplikace 411 Kód aplikace 253 Kód aplikace 412 Zadejte do Compensated test rovnici ALB2 [g/l] = <ALB2> *12/1000. Kód aplikace 412 Zadejte do Compensated test rovnici ALB2 = <ALB2> *12. Výpočet využívá poměrový diagram, zahrnující hyperbolickou funkci jako diferenční čáru podle Reibra a Felgenhauera. Připraví se výsledky měření IgG a albuminu v a séru (poměr IgG a albuminu). 13 1. Referenční rozmezí. 2. Funkční porucha hematoencefalické bariéry bez místní syntézy IgG. 3. Funkční porucha hematoencefalické bariéry provázená syntézou IgG v CNS. 4. IgG syntéza v CNS bez funkční poruchy hematoencefalické bariéry 5. Jak bylo empiricky potvrzeno, nejsou v této oblasti žádné hodnoty (tj. hodnoty zde umístěné jsou důsledkem špatného odběru nebo analytické chyby). Obecně řečeno případy, které nejsou provázené místní syntézou IgG v CNS, leží pod tlustou čárou (hyperbolická funkce). Procentuální hodnota vyjadřuje jak velké procento z celkového IgG 2 / 5
Tina-quant v (minimum) pochází z CNS oproti statisticky definované 0% diferenční čáře. Omezení - interference Kritérium: Výtěžnost v rámci ± 10 % počáteční hodnoty. Ikterus: Bez významných interferencí do přibližné koncentrace konjugovaného bilirubinu 1128 µmol/l nebo 66 mg/dl. Hemolýza: Bez významných interferencí do přibližné koncentrace hemoglobinu 186 µmol/l nebo 300 mg/dl. Bez interferencí je aceton < 60 mmol/l, kyselina askorbová < 5.68 mmol/l, vápník < 40 mmol/l, kreatinine < 44.2 mmol/l, glukóza < 111 mmol/l, kyselina močová < 4.17 mmol/l, urea < 700 mmol/l a urobilinogen < 338 μmol/l. 17 často používaných léčiv bylo testováno in vitro. Nebyla zjištěná žádná interference. S výjimkou aplikace s kontrolou nadbytku antigenu pro MODULAR P, se může nedetekovaný efekt nadbytku antigenu (hook efekt) objevit od koncentrace albuminu 2500 mg/l (38.0 µmol/l). V aplikaci s kontrolou nadbytku antigenu jsou koncentrace nad 2500 mg/l označeny "P". Ikterus: 14 Bez významných interferencí do hodnoty I indexu 60 pro konjugovaný a nekonjugovaný bilirubin (přibližná koncentrace konjugovaného a nekonjugovaného bilirubinu: 1026 µmol/l nebo 60 mg/dl). b Hemolýza: 14 Bez významných interferencí do hodnoty H indexu 1000 (přibližná koncentrace hemoglobinu: 621 µmol/l nebo 1000 mg/dl). b Lipémie (Intralipid): 14 Bez významných interferencí do hodnoty L indexu 1000. b Mezi koncentrací triglyceridů a L indexem (odpovídá zákalu) je slabá korelace. Revmatoidní faktory < 130 IU/mL neinterferují. b Ve vzácných případech může gamapatie, především u typu IgM (Waldenströmova makroglobulinémie), způsobit nespolehlivé výsledky. 15 b) Měřeno při koncentracích analytu do přibl. 3 g/dl Hemolýza: Bez významných interferencí do hodnoty H indexu 500 (přibližná koncentrace hemoglobinu: 310 µmol/l nebo 500 mg/dl). Efekt nadbytku antigenu (hook efekt) byl zaznamenán pro albumin od koncentrace 30000 mg/l (456 µmol/l). Pro diagnostické účely je vždy nezbytné používat výsledky ve spojení s anamnestickými údaji pacienta, klinickým vyšetřením a jinými nálezy. POTŘEBNÝ KROK Programování speciálního mytí: Při zpracovávání určitých kombinací testů na analyzátorech Roche/Hitachi cobas c je použití speciálních mycích cyklů povinné. Pro další pokyny čtěte nejnovější verzi seznamu zamezení přenosu (carry over) a návod k použití. Tam, kde se to vyžaduje, musí být před vykazováním výsledků provedeno programování speciálního mytí/zamezení přenosu mezi vzorky (carry over). Limity a rozmezí Měřící rozsah Měřící rozsah: c 3 400 mg/l (0.046 6.08 μmol/l) ředíme 1:11 pomocí funkce rerun. Výsledky ze vzorků naředěných funkcí rerun jsou automaticky vynásobené faktorem 11. Měřící rozsah: c 3 101 g/l (45.6 1535 µmol/l) nařeďte 1:1.3 pomocí funkce rerun. Výsledky ze vzorků naředěných funkcí rerun jsou automaticky vynásobené faktorem 1.3. Měřící rozsah: c 36 4800 mg/l (0.55 73 µmol/l) ředíme 1:10 pomocí funkce rerun. Výsledky vzorků naředěných funkcí rerun jsou automaticky vynásobené faktorem 10. c) Maximální vykazovatelné rozmezí je závislé na koncentraci nejvyššího standardu. Dolní meze měření Mez detekce testu: : 3 mg/l (0.046 μmol/l) : 3 g/l (45.6 μmol/l) : 36 mg/l (0.55 μmol/l) Mez detekce představuje nejnižší měřitelnou hladinu analytu, kterou lze odlišit od nuly. Počítá se jako hodnota ležící 3 standardní odchylky nad nejnižším standardem (standard 1 + 3 SD, opakovatelnost, n = 21). Očekávané hodnoty 2. ranní moč: 5 Děti (3 5 let): 16 < 20 mg albuminu/g kreatininu nebo < 2.26 g (34.35 µmol) albuminu/mol kreatininu < 20 mg/l (0.304 μmol/l) albuminu < 37 mg albuminu/g kreatininu 24h. moč: 17 < 20 mg/l (0.304 μmol/l) < 30 mg/24 h (0.456 μmol/24 h) Studie referenčního rozmezí 18 Konsenzuální hodnoty 19 Referenční intervaly dle Tietze 20 Novorozenci 0 4 d: Děti 4 d 18 l: Děti 14 18 l: Poměr albuminu /sérum (QALB x 10 3 ) 6 3.56 4.61 g/dl (35.6 46.1 g/l; 541 701 μmol/l) 3.5 5.2 g/dl (35 52 g/l; 532 790 μmol/l) 2.8 4.4 g/dl (28 44 g/l; 426 669 μmol/l) 3.8 5.4 g/dl (38 54 g/l; 578 821 μmol/l) 3.2 4.5 g/dl (32 45 g/l; 486 684 μmol/l) do 15 let do 40 let do 60 let 5.0 6.5 8.0 Každá laboratoř by si měla prověřit převoditelnost očekávaných hodnot na svou populaci pacientů, a je-li to nutné, stanovit si vlastní referenční rozmezí. Specifické údaje o využití Údaje o využití, typické pro analyzátory, jsou uvedeny níže. Výsledky získané v různých laboratořích se mohou lišit. Preciznost sérii, 1 série denně, 21 dní). Byly získány následující výsledky: mg/l μmol/l % mg/l μmol/l % Lidská moč 24.9 0.38 1.3 24.7 0.38 4.3 Lidská moč 115 1.75 1.7 114 1.73 2.6 sérii, 1 série denně, 21 dní). Byly získány následující výsledky: g/l μmol/l % g/l μmol/l % Lidské sérum 31.5 479 1.2 33.0 502 3.3 3 / 5
Tina-quant Precinorm Protein 38.2 581 1.4 39.9 606 2.8 Precipath Protein 63.6 967 1.6 66.9 1017 3.1 sérii, 1 série denně, 10 dní). Byly získány následující výsledky: mg/l μmol/l % mg/l μmol/l % Lidské 138 2.10 1.4 142 2.16 2.0 Lidské 370 5.63 0.9 368 5.59 2.3 Precipath PUC 199 3.02 1.0 198 3.00 1.6 Porovnání metod Porovnání měření albuminu použitím nového stanovení Roche Tina quant, kalibrovaného s C.f.a.s. PUC (y), a starého stanovení Roche Tina quant, kalibrovaného sadou kalibrátorů (x) v lidské moči poskytlo následující korelace (mg/l): y = 0.990x + 2.06 y = 0.988x + 2.10 τ = 0.998 r = 0.999 Počet naměřených vzorků: 54 Koncentrace vzorků byly mezi 0 až 400 mg/l (0 6.08 µmol/l). Sérum Porovnání měření albuminu použitím nového stanovení Roche Tina quant, kalibrovaného s C.f.a.s. PUC (y), a starého stanovení Roche Tina quant, kalibrovaného sadou kalibrátorů (x) v lidském séru poskytlo následující korelace (g/l): y = 0.976x + 0.738 y = 0.986x + 0.415 τ = 0.965 r = 0.999 Počet naměřených vzorků: 93 Koncentrace vzorků byly v rozmezí 15.05 až 63.8 g/l (229 970 µmol/l). Porovnání měření albuminu použitím stanovení Roche Tina quant (y) s nefelometrickou metodou pro albumin (x) v poskytlo následující korelace (mg/l): y = 0.964x - 9.37 y = 0.901x + 8.07 τ = 0.920 r = 0.996 Počet naměřených vzorků: 62 Koncentrace vzorků byly v rozmezí 99 až 1220 mg/l (1.50 18.5 μmol/l). Odkazy 1 Multicenter study of Tina-quant in urine and β-n-acetylglucosaminidase (β-nag) in urine. Workshop Munich, November 29-30, 1990 Wien Klin Wschr 1991;103 Suppl.189:1-64. 2 Greiling H, Gressner AM, eds. Lehrbuch der Klinischen Chemie und Pathobiochemie, 3rd ed. Stuttgart/New York: Schattauer, 1995:223-224, 749-750. 3 Rothschild MA, Oratz M, Schreiber SS. Serum albumin. Hepatology 1988;8(2):385-401. 4 Schaufelberger H, Caduff F, Engler F, et al. Evaluation eines Streifentests (Micral-Test) zur semiquantitativen Erfassung der Mikroalbuminurie in der Praxis. Schweiz Med Wschr 1992;122:576-581. 5 Hofmann W, Guder WG. A diagnostic program for quantitative analysis of proteinurea. J Clin Chem Clin Biochem 1989;27:589-600. 6 Reiber H. External Quality Assessment in Clinical Neurochemistry: Survey of Analysis for Cerebrospinal Fluid () Proteins based on /Serum Quotients. Clin Chem 1995;41(2):256-263. 7 Reiber H, Felgenhauer K. Protein transfer of the blood cerebrospinal fluid barrier and the quantitation of the humoral immune response within the central nervous system. Clin Chim Acta 1987;163(3):319-328. 8 Reiber H. Die diagnostische Bedeutung neuroimmunologischer Reaktionsmuster im Liquor cerebrospinalis. Lab med 1995;19:444-462. 9 Zimmermann K, Marr U, Linke E. Liquordiagnostik, MTA 1996;11:258-260. 10 Reiber H. Flow rate of cerebrospinal fluid () a concept common to normal blood- barrier function and to dysfunction in neurological diseases. J Neurol Sci 1994;122:189-203. 11 WHO Publication: Use of anticoagulants in diagnostic laboratory investigations, WHO/DIL/LAB/99.1 Rev.2:Jan 2002. 12 Tietz NW, ed. Clinical Guide to Laboratory Tests, 3rd ed. Philadelphia, PA: WB Saunders Company 1995;24. 13 Reiber H. The hyperbolic function: a mathematical solution of the protein flux/ flow model for blood- barrier function. J Neurol Sci 1994;126:243-245. 14 Glick MR, Ryder KW, Jackson SA. Graphical Comparisons of Interferences in Clinical Chemistry Instrumentation. Clin Chem 1986;32:470-475. 15 Bakker AJ, Mücke M. Gammopathy interference in clinical chemistry assays: mechanisms, detection and prevention. Clin Chem Lab Med 2007;45(9):1240-1243. 16 Hubbuch A. Results of a multicenter study of provisional reference ranges for albumin in urine of children and adults. Roche publication. 17 Hasslacher C. Diagnostische Überwachung und Therapie in den Stadien der diabetischen Nierenerkrankung. Akt Endokr Stoffw 1989;10:60-63. 18 Junge W, Bossert-Reuther S, Klein G, et al. Reference Range Study for Serum using different methods. Clin Chem Lab Med (June 2007 Poster EUROMEDLAB) 2007;45 Suppl:194. 19 Dati F, Schumann G, Thomas L, et al. Consensus of a group of professional societies and diagnostic companies on guidelines for interim reference ranges for 14 proteins in serum based on the standardization against the IFCC/BCR/CAP reference material (CRM 470). Eur J Clin Chem Clin Biochem 1996;34:517-520. 20 Burtis CA, Ashwood ER, Bruns DE, eds. Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics, 4th ed Philadelphia, PA: WB Saunders 2006;549. 21 Bablok W, Passing H, Bender R, et al. A general regression procedure for method transformation. Application of linear regression procedures for method comparison studies in clinical chemistry, Part III. J Clin Chem Clin Biochem 1988 Nov;26(11):783-790. Nastavení přístroje Uživatelé analyzátorů MODULAR: Zadejte aplikační parametry prostřednictvím letáku s čárovým kódem. Více informací je uvedeno v příslušném návodu k použití určeném pro analyzátor, v odpovídajících aplikačních letácích a metodických listech všech potřebných komponent. Tečka se v tomto metodickém listu vždy používá jako desetinný oddělovač k označení hranice mezi celými a desetinnými místy desetinného čísla. Oddělení tisíců se nepoužívá. Symboly Roche Diagnostics používá kromě symbolů a znaků uvedených v normě ISO 15223 1 následující znaky: Obsah soupravy Reagencie Kalibrátor 4 / 5
Tina-quant GTIN Objem po rekonstituci nebo promíchání Globální číslo obchodní položky Doplnění, odstranění nebo změny textu jsou označeny pruhem podél textu. 2016, Roche Diagnostics Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer Strasse 116, D-68305 Mannheim www.roche.com 5 / 5