Ledviny a MODS: update 2010 Martin Matějovič

Ledviny a MODS: update 2010 Martin Matějovič I. interní klinika Karlova Univerzita, Lékařská fakulta Plzeň Fakultní nemocnice Plzeň matejovic@fnplzen.cz

Increasing incidence of AKI From Critical Care Nephrology, 2nd Edition, Claudio Ronco, Rinaldo Bellomo,John Kellum

Sepsis a cause of AKI 47 % 46% 42% Bagshaw et al. Clin J Am Soc Nephrol 2007, 2: 431-499, Crit Care 2009, 12:R47; Oppert et al.; NDT 2008; 23:903-9, Rangel-Frausto et al. JAMA 1995, 273:117

Sepsis a cause of AKI 47 % 46% o The incidence of AKI in sepsis increases proportionally with the severity of sepsis o 19% patients with sepsis o 23% patients with severe sepsis o 51% patients with septic shock 42% Bagshaw et al. Clin J Am Soc Nephrol 2007, 2: 431-499, Crit Care 2009, 12:R47; Oppert et al.; NDT 2008; 23:903-9, Rangel-Frausto et al. JAMA 1995, 273:117

Septic AKI unique AKI sepsis othe mortality of severe sepsis with co-existing AKI reaches 70% o Develops early in sepsis 64% within 24 h of septic shock* o Distinct clinical characteristics, LOS and outcome o Distinct pathophysiologic features of septic AKI *Bagshaw et al. Intensive Care Med 2009;35:871-81; Clin J Am Soc Nephrol 2007, 2: 431-499, Crit Care 2009, Parmar et al, Curr Drug Targets 2010, in press

Septic AKI unique Parmar et al, Curr Drug Targets 2010, in press

Septic AKI: pathophysiology General mechanisms Kidney specific Circulatory failure (hypotension, hypovolemia) Systemic inflammation (TNF-α, IL1, IL6, IL10. ) Oxidative/nitrosative stress (NO, superoxide, peroxynitrit ) Microvascular injury (endothelial injury, coagulation) Metabolic changes (mitochondrial dysfunction, - cytopathic hypoxia) Glomerular vasomotor dysregulation Glomerular microthrombosis Peritubular microvascular Injury = culprit of AKI? Vascular and interstitial inflammation Tubular injury/dysfunction: - sublethal - apoptosis/hibernation - necrosis Acute kidney injury

Renal glomerular hemodynamics in early sepsis: a vasomotor nephropathy? AFFERENT ARTERIOLE EFFERENT ARTERIOLE REDUCED GFR

Renal glomerular hemodynamics in early sepsis: a vasomotor nephropathy? AFFERENT ARTERIOLE EFFERENT ARTERIOLE Renal conductance REDUCED GFR Creat. clearance Wan et al. Crit Care 2009; 13:R190

Septic AKI conceptual framework Microvascular injury Impaired flow Cell adhesion Permeability Sepsis Inflammation Tissue ischemia Tubular injury Lethal Sublethal injury injury Apoptosis Disruption of Necrosis cytoskeleton

3 násobný obsah neutrofilů po I/R maximum v intersticiu místa transmigrace spojené s permeabilitou aktivace A 2A R redukuje transmigraci o 50%, permeabilitu o 30%

IL 6 TNF TAT D-dimer 1836 pac. projekt GenIMS Murugan et al.: KI, 2010;77(6):527-35.

Téměř každý čtvrtý pacient s předpokladem nekomplikované CAP vyvine AKI Mortalita: 11% vs. 1.3% v době propuštění z nemocnice 24% vs. 9% v 90 dnech 36.3% vs. 20.1% v jednom roce

Ledviny: motorem MODS? MODS

60 min I/R Gene expression Funkční genomika

Grigoryev et al,jans 2009 Golab et al, KI 2009 [Rabb H et al. Kidney Int. 2008;74:849-51]

Grigoryev et al,jans 2009 Golab et al, KI 2009 [Rabb H et al. Kidney Int. 2008;74:849-51]

Mechanizmy interakce ledviny vzdálené orgány Ledviny jako imunomodulátor 20% srdečního výdeje /1% t.h., plazmatický objem 60x TB vstřebávají nespočet substancí ze 140 l UF/den (peptidy, imunoaktivní molekuly,..) TB jsou imunitně aktivní, Ag prezentující, produkce zánětlivých mediátorů a GM-CSF = acute phase response leuko procházející ledvinami jsou vystaveny nepřátelskému prostředí dřeň ledvin je hypertonická a hypoxická = priming leuko (aktivace, exprese LAM) Luycky et al., Am J Physiol Renal Physiol, 2009; in press; Paladino et al., Microvasc Res 2009; 77:8-12

Mechanizmy interakce ledviny vzdálené orgány AKI Leukocyte Trafficking Cytokines/chemokines Acute phase response Proinflammatory (IL1,6, KC, TNF) Antiinflammatory (IL10) Oncostatin M pathway Altered Response to Oxidative stress HO-1, SOD, catalase reduced after AKI Neutrophil, T cell, macrophage migration Changes in Sodium and Water channels ENaC, Aquaporin-5, Na, K-ATPase Distant Organ Injury [Feltes et al; Nephron Physiol 2008; 109:80-84]

Inflammatory mediators Glomerular injury Tubular damage Sepsis-induced AKI Peritubular microvascular alterations Apoptosis Oxidative and nitrosative stress Mitochondrial dysfunction

Inflammatory mediators Glomerular injury Tubular damage Sepsis-induced AKI Peritubular microvascular alterations Apoptosis Oxidative and nitrosative stress Mitochondrial dysfunction

Approach to septic AKI: time is of the essence.find IT FAST! EGDT MANAGE IT EARLY!...

Diagnosis of septic AKI is often delayed

Diagnosis of septic AKI: Timing is essential creatinine Adapted from Sutton et al. KI 2002

Biomarkery: AKS versus AKI Období Akutní koronární syndrom Acute Kidney Injury 1960s LDH 1970s CPK, myoglobin 1980s CK-MB 1990s Troponin T 2000s Troponin I Komplexní léčba 50% Mortality Dle Devarajan 2010

Biomarkery: AKS versus AKI Období Akutní koronární syndrom Acute Kidney Injury 1960s LDH Serum kreatinin 1970s CPK, myoglobin Serum kreatinin 1980s CK-MB Serum kreatinin 1990s Troponin T Serum kreatinin 2000s Troponin I Serum kreatinin Komplexní léčba 50% mortality Podpůrná terapie Vysoká mortalita Renální angina? Renální Troponin?

Rl7Ut8

NGAL - časný AKI Biomarker Biomarker Name Cardiopulmonary Bypass (CPB) Contrast induced Nephropathy Sepsis or ICU Setting Kidney Transplant (tx) NGAL 2 hr post CPB 2 hr post contrast 2 days pre AKI 12 hr post tx 2 days pre AKI 1-2 days pre AKI 2-3 days pre DGF (ROC AUC) 0.91-0.99 0.92 0.78 0.90 (ref) (1-5) (6, 7) (8, 9) (10, 11) AKI = 50% or greater increase in serum creatinine from baseline DGF = dialysis requirement within the first week after transplant (1) Mishra et al, Lancet 2005, 365:1231-1238 (U+P) (2) Dent et al, Crit Care 2007, 11(6):R127 (P) (3) Bennett et al, CJASN 2008, 3:665-73 (U) (4) Portilla et al, KI 2008, 4:465-72 (U) (5) Wagener et al: Anesthesiol 2006, 105: 485-491 (U; AUC 0.78) (6) Mitsnefes et al, Ped Nephrol 2007, 22:101-8 (U+P) (7) Bachorzewska-Gajewska et al, NDT 2007, 22:295-6 (U+P) (8) Zappitelli et al, Crit Care 2007, 11(4):R84 (U) (9) Wheeler et al, Crit Care Med 2008, 4:1297-303 (P) (10) Parikh et al, Am J Transplant 2006, 6:1639-45 (U) (11) Kusaka et al, Cell Transplant 2008, 17:1-6 (P) U=Urine P=Plasma

Odpověď na časné biomarkery? Be Warned, Be Watchful Do no harm Léčba hypotenze Léčba hypovolémie Léčba nitrobřišní hypertenze Stop nefrotoxiny

AKI biomarkery 2010 60-70% AKI již v době přijetí na JIP nové biomarkery neumožňují zásadním způsobem změnit současnou léčebnou strategii NGAL není renálně specifický ukazatel značná variabilita hladin NGAL, chybí definice pro cut-off hodnoty u jednotlivých typů AKI jejich využití je v současné době přínosem pro klinický i experimentální výzkum k prosazení do rutinní praxe však stávající úroveň poznání zatím nedává klinikům dostatečně silný mandát

Co nového v prevenci/léčbě?

Timing is essential: the importance of early ATB Bagshaw et al. Intensive Care Med 2009;35:871-81

Serum creat.

AKI a tekutinové přetížení Fluid resuscitation Intraabdominal hypertension Fluid overload Wiedemann et al, NEJM 2006 AKI Increased mortality, AKI and non-recovery Payen D et al, CC 2008; 12:R74 Bouchard et al, KI 2009; 76:422

Renal venous congestion hidden and clinically unrecognized factor contributing to early septic AKI? Renal venous pressure Chvojka et al., Crit Care 2008; 12:R164

Gladwell M. Little, Brown and Co.:Boston, 2002, pp 301 The Tipping Point: how little things can make a big difference Genetic predisposition Comorbidities Episodes of hypotension Episodes of sepsis/inflammation Intraabdominal hypertension Contrast media Rhabdomyolysis Nephrotoxic drugs NSAIDs