Teoretické možnosti léčby infekcí způsobených MDR G - bakteriemi OLGA NEDOPÍLKOVÁ FN OSTRAVA ODD. KLINICKÉ FARMACIE

Transkript

1 Teoretické možnosti léčby infekcí způsobených MDR G - bakteriemi OLGA NEDOPÍLKOVÁ FN OSTRAVA ODD. KLINICKÉ FARMACIE COLOURS OF SEPSIS 2019

2 Úvodem MDR (multi DR) Necitlivost alespoň k jedné léčivé látce nejméně ve třech skupinách ATB XDR (extensively DR) Bakteriální kmen je rezistentní alespoň k jednomu přípravku z většiny skupin ATB zbývá tedy pouze jedna max dvě skupiny ATB, které mají zachovalou účinnost PDR (pandrug rezistence) Bakteriální kmen je rezistentní ke všem relevantním ATB Původci MDR G - infekcí Fermentující tyčky - Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Enterobacter cloacae Nefermentující tyčky - Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia a druhy Burkholderia cepacia komplexu

3 Rezistence ke karbapenemům KP, PA, AB Hlavní problém v Evropě Itálie, Řecko + JV Evropa Ve světě Asie (Indie, Čína, Singapur), Afrika, Jižní Amerika (Argentina, Chile, Brazílie) Global antimicrobial resistance in Gram-negative pathogens and clinical need. Theuretzbacher, Ursula. Current opinion in microbiology Volume: 39 (2017) ISSN:

4 Rezistence ke karbapenemům KP X KARBAPENEMY 2010 KP X KARBAPENEMY 2017 *info EARS-net 2017

5 Rezistence ke karbapenemům PA X KARBAPENEMY 2017 AB X KARBAPENEMY 2017 *info EARS-net 2017

6 Rezistence P. aeruginosa PA X PIPER-TAZOBAKTAM 2017 PA X AMINOGLYKOSIDY 2017 *info EARS-net 2017

7 ATB volby pro léčbu MDR G - infekcí * Fritzenwanker M, Imirzalioglu C, Herold S, Wagenlehner FM, Zimmer KP, ChakrabortyT: Treatment options for carbapenem-resistant gram-negative infections. Dtsch Arztebl Int 2018; 115:

8 Kolistin i. v. a jeho použití u dětí Dávkování Dle SPC: Děti 40 kg tis IU/kg/den ve 3 denních dávkách Děti > 40 kg ~ jako dospělí 9(-12) MIU/den ve 2-3 denních dávkách (+ nasycovací dávka 9MIU) Zjištěno z literatury: 13 dětí (22d-14y), pneumonia, CNS infection, bacteremia, or complicated soft tissue inf. A.baumannii, E. cloacae, K. pneumoniae, P. aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia Dávka: tis IU/kg/den ve 2-3 denních dávkách 225 tis IU/kg/den použito u 14y dítěte po dobu 21 dní; 200tis IU/kg/den použito u 5y dítěte po dobu 51 a 25 dní -inspirace podávání vyšších dávek dle pacientů s CF -i přes podávání vysokých dávek a dlouho dobu podávání kolistinu byla bezpečnost zachována

9 Kolistin- spektrum účinku Skupina Obvyklá účinnost Neúčinný Enterobakterie Nefermentující tyčky E.coli Klebsiella Enterobacter Citrobacter Pseudomonas Acinetobacter Proteus Providencia Morganella Serratia Burkholderia Stenotrophomonas

10 Kolistin- toxicita a NÚ Nevýhody nepredikovatelná PK nelze TDM -špatný průnik do tkání Pro průnik do CNS intratekální podání Pro průnik do plic inhalační podání TOXICITA podobně jako u AMG Nefrotoxicita asi u 20% léčených pacientů, závislá na dávce (kumulativní), reverzibilní Kontrola renálních funkcí Neurotoxicita vzácněji než nefrotox., závislá na dávce, reverzibilní Projevy závratě, parestézie, zmatenost

11 Tigecyklin podání u dětí Dávkování Dle SPC: Děti 8-12 let 1.2 mg/kg á 12 hodin ( do max dávky 50 mg á 12 hod) Děti let 50 mg á 12 hod Z literatury: Pro rychlejší nástup účinku u těžkých MDR infekcí: 1, 2 - nutné vyšší denní dávky (až 200 mg/den) - první den 100 mg á 8(-6) hodin nebo loading dose 200mg jednorázově 1. High dose tigecycline in critically ill patients with severe infections due to multidrug-resistant bacteria (De Pascale G. et al, Crit care 2014, 18(3). 2. High-dose tigecycline for the treatment of nosocomial carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bloodstream infections (Gent TT, Xu X, Huang M, Medicine (Baltimore) 2018, 97(8).

12 Tigecyklin kazuistika, XDR infekce 12 měsíční dítě, po Tx jater 3 den po operaci horečky 39.4 C, WBC 17.7x10 9 /l, neutrofily 10.7x10 9 /l, lymfocyty 5.8x10 9 /l -nasazen cefoperazon/sulbactam (SULPERAZON) 160mg/kg á 8h horečky pokračovaly krevní kultrury Acinetobacter baumannii -změna terapie na: Tigecyklin 1mg/kg/á 12hod + panipenem/betamipron 33.3mg/kg/ á8h meropenem 20mg/kg á 12h + caspofungin 2.67mg/kg/á24h Tigecyklin celkem podáván 18 dní

13

14 Salvage Use of Tigecycline for Severely Ill Children Pediatr Inf 2018; 12(1): e1-e7 24 pediatrických pacientů, 1m-16y VAP 10, blood stream inf 7, katetrove infekce 1, empirická terapie 5, komplikovaná infekce měkých tkání 1 G- patogeny: A.baumannii 13, Klebsiella 4, (ostatní patogeny G+) Dávka 1-1.2mg/kg Although the number of patients in our study were limited, the only observed adverse effects such as elevated liver transaminases and cholestasis were mild and did not require cessation of therapy. For these reason, we can claim that the dose of 1.2 mg/kg; (maximum 50 mg dose) twice a day has been generally well tolerated.

15 Tigecyklin spektrum účinku G- Skupina Obvykle citlivé Rezistentní G- E. coli Citrobacter Enterobacter Klebsiella G+, anaeroby MRSA, enterokoky, korynebakterie Clostridium, Proteus Morganella Providencia Burkholderia Pseudomonas Acinetobacter

16 Tigecyklin toxicita a NÚ, ostatní info NÚ: GIT toxicita zvracení, průjmy, nevolnosti (20-30%) Bakteriostatický není vhodný pro akutní těžké sepse Díky postrannímu řetězci ve své molekule není vhodným substrátem pro některé efluxní pumpy acinetobaktera a enterobakterie V kombinaci s AMG nebo kolistinem synergické působení proti enterobakteriím i nefermentujícím G- tyčkám

17 Cefalosporiny + inhibitory β laktamáz Ceftolozan + tazobactam (Zerbaxa ) Ceftazidim + avibactam (Zavicefta ) CEF s inhibotory, efekt na G+ a anaeroby (pro širší spektrum nutné do kombinace např. s VAN nebo metroniazolem), účinnost na pseudomonady včetně MDR pseudomonad C/T > C/A PK parametry nízká vazba na bílkoviny, vylučování močí 95% glom.filtrací téměř v nezměněné podobě, Vd- ECT NÚ- nespecifické nauzea, bolesti hlavy

18 Ceftolozan tazobactam použití u dětí Dle SPC: Bezpečnost a účinnost ceftolozanu/tazobaktamu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Z literatury: Open-label, single dose study to evaluate the pharmacokinetics and safety of ceftolozane/tazobactam in children (0-18 years) with proven or suspected G- infection receiving standard antibiotic therapy (2016) let: jako u dospělých 1.5g á 8hod 3m - 12 let: 27mg/kg/dávku < 3 měsíce: 18 mg/kg/dávku The safety profile observed in the trial was similar to the safety profile observed in the adult population, and no new safety signals were identified. Treatment with ceftolozane/tazobactam was well tolerated

19 Ceftolozan tazobactam použití u dětí 9y dítě, 32kg,AML neutropenie, MDR PA blood stream infection C/T 1500mg/0.75g (50mg/kg of C) á 8hod, inf 3h, SS 3.den celkem 3 týdny afebrilní, bez kompl. Po 14. dnech znova PA, febrilní neutropenie opět nasazen C/T- 1333mg/0.67g (40mg/kg of C) á 6hod celkem 3 týdny použito s úspěchem, zjištěn kratší t ½ než u dospělé populace vhodnější podání á 6h

20 Ceftazidim avibactam- použití u dětí Dle SPC: Bezpečnost a účinnost u dětí a dospívajících do 18 let nebyla dosud stanovena 4.8 Hodnocení bezpečnosti u dětí je založeno na údajích o bezpečnosti z 1 studie, ve které bylo 61 pediatrických pacientů ve věku od 3-18 let s ciai léčeno C/A. Bezpečnostní profil u těchto 61 dětí byl podobný profilu pozorovanému u dospělé populace 6-18y 2,5g (nad 40 kg) stejná dávka jako dospělá populace 6-12y - 50mg+12,5mg/kg (pod 40 kg) 2-6y - 50mg+12,5mg/kg 3m-2y - 50mg+12,5mg/kg

21 Ceftazidim avibactam KHL fáze 2 2 KHL (cuti a ciai) fáze 2 u pediatrických pacientů 3m-18y podávání minimálně 72hodin max 14 dní (alespoň 6 dávek ATB), hodnocení oproti komparátoru Cefepim- hodnocení PK, bezpečnost, vedlejší účinky. Obě studie ukončeny y 2,5g (nad 40 kg) stejná dávka jako dospělá populace 6-12y - 50mg+12,5mg/kg (pod 40 kg) 6m-6y - 50mg+12,5mg/kg 3-6m - 40mg+10mg/kg And no surprise the combination appears to be as safe and effective in children as it is in adults.

22 Závěr Rezistence stále narůstá Využitím cefalosporinu s inhibitory by mohla poklesnou přehnaná preskripce karbapenemu a tím se snížit/zpomalit nárůst rezistence (tzv. karbapenemy šetřící) Nyní off label použití ATB bude pravděpodobně do budoucna schváleno i pro pediatrickou populaci ukončeny KHL 2.fáze

23 Děkuji za pozornost Olga Nedopílková Colours of Sepsis 2019