Asthma, Infection and Allergy in the Mutual Connections

Transkript

1 Asthma, Infection and Allergy in the Mutual Connections JIŘÍ NOVÁK Dětské oddělení Nemocnice v Litomyšli SOUHRN Viry, bakterie, a plísně mohou podstatně ovlivnit průběh astmatu a alergických onemocnění. Viry tak mohou způsobovat zánět dýchacích cest, bronchiální hyperreaktivitu a být spouštěčem exacerbací astmatu. Chronický zánět dýchacích cest při astmatu může způsobit zvětšení odpovědi na respirační virovou nákazu. Vztah mezi infekcí Chlamydia nebo Mykoplasma pneumoniae a astmatem je také prokázán, tyto bakterie mohou ovlivnit tíži onemocnění. Není vyřešeno, zda hrají roli také jako původci astmatu. Makrolidová antibiotika mohou zlepšit kontrolu astmatu, není však jasné, zda k tomuto účinku dochází více cestou jejich antimikrobiální aktivity nebo protizánětlivým působením. Antigeny a superantigeny Staphylococcus aureus, stejně jako endotoxin, mají také prozánětlivý účinek. Vztah mezi expozicí alergenu a endotoxinu vytváří u astmatiků vzájemně potenciační účinek na zánětlivou odezvu. Téma tohoto sdělení bývá ve vztahu k praxi neprávem opomíjené, přestože právě zde může mít zásadní význam. Klíčová slova: respirační infekce, bronchiální astma, endotoxin, alergeny SUMMARY Microbes in the form of bacteria, viruses and fungi can have a profound impact on the course of asthma and allergic diseases. Viruses, through cytopathic effect, can induce airway inflammation and respiratory symptoms. Chronic airway inflammation causes amplification of the response to common cold infection. Evidence has emerged of a connection between infection with Chlamydia or Mycoplasma pneumoniae and asthma. It is not clear if these bacteria have a role in the iniciation of asthma, there is rather more evidence that they may influence the severity of asthma. Macrolide antibiotics improve asthma control but it is not clear if this improvement is due to their antimicrobial activity or their antiinflammatory actions. Stafylococcus aureus antigens and superantigens as the endotoxins are proinflammatory substances, too. The iteraction between allergen and endotoxin exposure in asthmatic subjects suggests that a prior allergen challenge significantly augments the endotoxin induced inflammation. Key words: respiratory infection, asthma bronchiale, endotoxin, allergens

2 Mozaiku vzájemných vztahů astmatu, infekce a alergie je možné v současnosti skládat jen z omezeného počtu prokázaných skutečností. O tomto nejasném obrazci, dosud neucelených poznatcích a souvislostech, je proto těžko možné pojednávat obecně. Většinou záleží na konkrétní podobě problému. V případě vztahu infekce a alergie k astmatu je vhodné rozlišovat: I. Vliv na průběh onemocnění: a) spuštění exacerbací, b) udržování aktivity onemocnění, c) útlum aktivity onemocnění. II. Rozvoj onemocnění u dosud bezpříznakového jedince. III. Sekundární prevence (u jedince již senzibilizovaného). IV. Primární prevence astmatu. Srovnání teoretických hledisek a informací z výzkumu s praktickými zkušenostmi je cílem tohoto přehledu a bylo i tématem druhého Setkání lékařů ČR a SR v Litomyšli v květnu A. Astma a virová respirační infekce Je známo, že virová infekce horních cest dýchacích je příčinou exacerbací astmatu u dětí asi v 85 % a u dospělých v 44 % případů (Busse, 2001). Podle různých údajů až % dětí na odděleních intenzivní péče s bronchodilatační léčbou jeví známky virové infekce horních dýchacích cest (20, 49). Zatímco ve věku do 2 let převažuje u bronchiálních obstrukcí s pískoty nález RS viru, u dětí starších dvou let je nejčastější rhinovirus. Ten může podle novějších poznatků napadat i dolní dýchací cesty a má značný význam i před druhým rokem života. V práci Kotaniemi byla zjištěna pozitivní asociace nálezu rhinoviru v aspirátu z nosohltanu u dětí metodou PCR ve věku 1 23 měsíců s pískavou obstrukční dušností, která vedla k hospitalizaci (22). O negativním působení poškození epitelu respiračními viry s navozením zánětu, bronchiální hyperreaktivity a s dalekosáhlými důsledky pro rozvoj a exacerbace astmatu jsou poměrně přesné teoretické i klinické představy (15). Buňky dýchacích cest jsou hlavním místem pro replikaci respiračních virů a jsou zdrojem tvorby cytokinů při infekci. Infekce respiračními viry indukuje zánětlivou odpověď a respirační příznaky i bez přítomnosti astmatu. Alergický i nealergický chronický zánět dýchacích cest může způsobit amplifikaci odpovědi na respirační virovou nákazu. Studují se i možné kauzální souvislosti vzniku astmatu a respirační virové infekce. Vyvstává zde také otázka, zda atopické děti s alergickým zánětem dýchacích cest mají narušenou odpověď na respirační viry (20). Vyplývá to například z průkazu zesíleného a perzistujícího eozinofilního zánětu a snížené produkce IFN gamma u atopických jedinců s infekcí respiračními viry (20). Známá je i možnost tvorby spefického IgE proti virovým antigenům. Přes podobnost příznaků je nutné se snažit alespoň v diferenciálně diagnostických úvahách rozlišovat přechodné pískavé dýchání virového původu ( transient wheezing ) od astmatu malých dětí. Stejně tak vyžaduje rozlišení postinfekční přetrvávající kašel od kašle jako ekvivalentu astmatu, které jsou přes určité podobnosti odlišnými klinickými jednotkami (50). Podrobně se tematikou virových infekcí zabývá například David Skoner (Asthma and Respiratory Infections, 2002). B. Astma a bakteriální infekce U bakteriálních infekcí je situace jiná, a proto je třeba jí věnovat větší pozornost. S teoretickými poznatky

3 kontrastuje nedostatek aktuálních klinických dokladů o vztazích bakteriální nákazy k alergii a astmatu. Současné hlavní monografie o astmatu se této problematice nevěnují. Mikrobi však osídlují sliznice a ovlivňují imunitní odpovědi. Použití antibiotik, byť založené na kvalitním mikrobiologickém vyšetření, není vždy řešením křehkých vztahů mikrobiální osídlení imunita onemocnění. Celkový výsledek může být negativní i pro hostitele. V poslední době přibývají důkazy o ambivalentní roli bakterií u průduškového astmatu. V určitých případech působí proti vzniku či průběhu astmatu mechanismem ochranným, jindy zase spouštěcím. Ochranný vliv některých bakterií a jejich produktů působením na rovnováhu poměru Th1 a Th2 lymfocytů je pravděpodobný (47). Jedním z diskutovaných příkladů vztahu bakterií a astmatu je hygienická hypotéza. V ní hrají hlavní roli bakterie gramnegativní. Přiměřená expozice k endotoxinu může být podle hypotézy ochranným faktorem vůči vývoji alergických nemocí a astmatu. Na podporu hygienické hypotézy byly v posledních letech zveřejněny četné studie (např. 33, 38, 34, 10, 12). Důležité je i vymezení její platnosti. Preventivní vliv gramnegativních bakterií se může většinou realizovat jen v případě primární prevence astmatu a alergií, doložený je při působení od nejrannějšího věku (26). Jde o fázi rychlého vývoje imunitního systému v kojeneckém a intrauterinním období (47). V hygienické hypotéze je zdůrazňována úloha endotoxinu známého jako bakteriální lipopolysacharid (obr. 1). Jde o všudypřítomnou složku stěny gramnegativních bakterií s velkým výskytem v půdě, domácím prostředí, ale i jinde. Hlavním vnějším zdrojem endotoxinu jsou bakterie osidlující domácí zvířectvo, např. dobytek a drůbež. Proto se hojně vyskytuje v zemědělském prostředí. Ve zvýšeném množství se objevuje i v souvislosti s chovem domácích zvířat v městských bytech. Je však nedílnou součástí bytového prachu i v domácnostech bez zvířat. Nelze opomenout ani mohutnou produkci endotoxinu gramnegativní bakteriální flórou v lidském střevě s nepochybným vlivem na vývoj vlastní imunity. Pokud jde o fyziologickou střevní flóru, směřuje vývoj imunity směrem k ochraně před deviací alergického typu. Endotoxin má však také prozánětlivé vlastnosti se schopností aktivovat buňky zánětu a tvorbu cytokinů typu Th1. Touto cestou může zvyšovat například nosní zánět, nespecifickou i specifickou bronchiální reaktivitu, obstrukci periferních dýchacích cest a tím vším i příznaky astmatu. Rizzo prokázal významný vztah mezi příznakovým skóre astmatu a expozicí k endotoxinu (39). V práci Michela (30) došlo k signifikantnímu poklesu FEV1 u astmatiků za 1 5 hodin po inhalaci endotoxinu (obr. 2). Stejný autor prokázal závislost tíže astmatu na koncentraci endotoxinu v bytovém prachu. Podobné výsledky vykázal Tulic (44).

4 Liu (2000) a Mutiusová (2002) shrnují současné poznatky o hygienické hypotéze (26, 34): Přítomnost dobytka a drůbeže v prostředí farem má vztah k atopickým onemocněním. Děti vyrůstající na farmách či v bytech s chovem psů nebo koček mohou mít menší pravděpodobnost vývoje alergické rýmy a astmatu. Významnou roli zde může hrát vysoká koncentrace endotoxinu a další komponenty bakterií. Není známo, zda ochrannou roli má již expozice in utero. Jde o primární prevenci astmatu a nikoli sekundární či terciární. Vztahuje se na ranné období života. Obecné závěry navrhované pro celou populaci mohou být při použití u jednotlivce mylné. Důvodem může být více příčin: Mikrob je vysoce heterogenní antigenní materiál, jeho působení je také proto variabilní. U konkrétního jedince nelze proto předpokládat jediný možný způsob ovlivnění imunity. Nelze za všech okolností uznávat závislost vztahu více endotoxinu méně alergie. Souhrn podle Liu a Mutiusové vychází z epidemiologických studií. Použití průměrných výsledků studií na jednotlivce může být zavádějící. Průměrné domácnosti městského charakteru v rozvinutém světě obsahují nižší množství endotoxinu než byty ve farmách nebo na venkově rozvojových zemí se zemědělskou produkcí (33) (obr. 3). Nižší množství endotoxinu v životním prostředí sterilní civilizace potravinových fólií může mít praktické důsledky. Ve studii J. E. Geredy (14) měly děti se třemi epizodami sípání při současném výskytu alergie nižší koncentraci endotoxinu v bytovém prachu než děti nealergické. Obdobný ochranný vliv před alergiemi a tím i alergickým astmatem se přičítá kalmetizaci (8, 9). Některé poslední studie však tento názor nepotvrdily.

5 Ochranný vliv před alergií může mít nejen endotoxin v inhalační podobě, ale i v podobě fyziologické střevní mikroflóry. Praktické zkušenosti s nemocemi spojenými s bakteriální infekcí u astmatiků jsou však vesměs nepříznivé. Platí to zejména pro stafylokoky, hemofily a mykoplazmatické nebo chlamydiové nákazy. Chronická bakteriální rhinosinusitis patří u astmatiků k obávaným stavům, které jsou spojeny se zvýšeným rizikem těžkých forem astmatu (19, 27). Platí to pro nosní polypy osídlené pyogenními stafylokoky. Také adenoidní vegetace a patrové tonsily jsou známými ložisky bakteriální infekce. Stafylokokové osídlení nosní sliznice zvyšuje pravděpodobnost alergie i astmatu (41, 27). V r Cook zhodnotil význam bakteriální infekce u astmatu a použil pojem infekční astma. Opíral se o nálezy bakterií Streptococcus pneumoniae, Moraxela catarrhalis a Haemophillus influenzae ve sputu astmatiků, které byly označeny za spouštěče infekčního astmatu. Berman v roce 1975 však pomocí transbronchiálních biopsií nepotvrdil, že by se tyto tři druhy bakterií vyskytovaly v plicní tkáni astmatiků častěji než jiné druhy bakterií. Častost jeho průkazu nebyla vyšší než u kontrol. Až do současnosti nebyl spolehlivě prokázán podíl těchto bakterií na patogeneze astmatu. Řešení otázky bakteriální alergie bylo odsunuto a také pojem infekční astma se dnes už v zásadních dokumentech nevyskytuje. Celou problematiku není však zdaleka možné považovat za uzavřenou. Změny v epitelu dýchacích cest při bakteriální infekci jsou jiné než při virové infekci. Role bakterií a virů v patogenezi astmatu není totožná. Prozánětlivý účinek má například endotoxin. Některé bakterie i superantigeny jsou schopny navodit tvorbu specifických IgE protilátek. Stafylokokové exotoxiny stimulují zánětlivou reakci ve tkáních. Působí inhibici apoptózy eozinofilů (48) a zvýšení exprese povrchových molekul CD11b, CD45 a CD69. Úlohu superantigenů zastávají například stafylokokové enterotoxiny A, B, C, D, E, toxin syndromu septického šoku, protein A (2). U grampozitivních mikrobů to může být kyselina teichoová, u grampozitivních i gramnegativních bakterií peptidoglykan, u gramnegativních lipopolysacharid. Superantigenní schopnost jeví také Mycoplasma peumoniae nebo beta hemolytický streptokok. Tito mikrobi jsou schopni indukovat rozsáhlou nespecifickou tvorbu protilátek, často i třídy IgE a také Ig G, A, M (2, 43). Negativně se mohou projevovat imunologicky i nepatogenní bakterie. U astmatika dopadají podněty na imunologicky pozměněný terén. U degranulace žírných buněk navozené bakteriemi se uplatňuje cesta alergická i nealergická (29). Jsou známy i děje nespecifické neimunologické degranulace žírných buněk (tab. 1).

6 Prozánětlivý účinek bakterií a jejich produktů je znám. Reakce receptoru pro endotoxin CD14 (3, 32) při současné aktivaci TLRs - Toll like receptorů (7) zprostředkovává zánětlivou odpověď na inhalovaný lipopolysacharid (32). Snížení vlivu CD14 se zvýšenou expresí IL-12 a IL-18 může být kritickým faktorem pro převahu polarizace Th2. Naproti tomu jsou bakteriální produkty schopny cestou zvýšení exprese CD14 a tím i zvýšením reaktivity na lipopolysacharid stimulovat tvorbu IL-12 a IL-18 a cestou poklesu diferenciace Th2 odpovědi inhibovat tvorbu IgE. Mulekula CD 14 může mít tak stimulační vliv na zánět vyvolaný bakteriální nákazou, ale také tlumivý účinek na zánět alergický. Alergický zánět naopak zvyšuje expresi CD14 na makrofázích dýchacích cest, a tím může obecně potencovat zánětlivou odpověď, která se v praxi projeví reakcí na inhalované složky gramnegativních bakterií, např. obsažených v bytovém prachu (1, 11). Inhalační kortikosteroidy tuto odpověď oslabují. Např. flutikason propionat snižuje expresi mcd14 jako reakci na inhalaci lipopolysacharidu. Flutikason snižuje i Th2 odpověď na aktivaci eozinofilů endotoxinem a tím i eozinofilní zánět a hladinu eozinofilního kationického proteinu v séru (1). Geneticky kódovaný polymorfismus povrchové molekuly CD14 je jedním z faktorů ovlivňujících produkci IgE. Jednotlivé alely pro CD 14 mají tak přímý vztah k různým hladinám IgE (4). Michel porovnával reakci atopických a neatopických jedinců na inhalaci lipopolysacharidu. Atopičtí jedinci, které definoval zvýšením celkového IgE anebo pozitivními prick testy, jevili oslabenou systémovou zánětlivou reakci po jeho inhalaci nižší vzestup tělesné teploty, méně výrazný podíl neutrofilů v periferní krvi, menší odpověď sérového CRP (31). Jedinci se zvýšenou reaktivitou dýchacích cest (ale nikoli systémovou reaktivitou) na lipopolysacharid jevili vzestup ECP ve sputu (31). C. Astma a atypická bakteriální infekce Problematika atypických bakteriálních infekcí u astmatu není zdaleka uzavřená. Chlamydia nebo Mycoplasma pneumoniae mohou ovlivnit tíži onemocnění. Není však jasné, zda hrají také roli jako původci astmatu. Kraftová zjistila v r signifikantně vyšší výskyt mykoplazmat u astmatiků ve srovnání s kontrolami (obr. 4). Autorka diagnostikovala mykoplazmatickou a chlamydiovou infekci metodou PCR na vzorcích získaných z nazofaryngu, z bronchoalveolárních laváží i z bronchiálních biopsií. Mycoplasma i Chlamydia pneumoniae jsou častými původci tracheobronchitidy a pneumonie s možností přechodu do chronicity. Infikují a poškozují buňky řasinkového epitelu a způsobují ciliární stázu. U astmatických i neastmatických jedinců se mohou podílet na stavu obstrukce periferních dýchacích cest se sklonem k přechodu do chronické poruchy plicní funkce. Mycoplasma a Chlamydie byly tedy určeny nejen za možné původce akutních exacerbací, ale také za původce chronických změn. Byl popsán vztah mezi manifestní infekcí/kolonizací atypickými bakteriemi a chronicitou či tíží astmatu. Zůstává však nejasné, zda mykoplazmatická infekce představuje u astmatu patogenetický mechanismus. Není vyřešena otázka příčinné souvislosti této infekce a astmatu. V r nachází Kraftová u 31 z 55 jedinců s astmatem pozitivitu na Mycoplasma či Chlamydia pneumoniae metodou PCR. Šlo o kontrolovanou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou studii. Po šestitýdenní léčbě klaritromycinem došlo ve srovnání s PCR negativními pacienty k signifikantnímu zlepšení FEV1 u PCR pozitivních nemocných (23). Po této medikaci v dávce 2 x 500 mg byla snížena tvorba prozánětlivých cytokinů TNF alfa a IL-5. Při pohledu na problém z jiného úhlu však není jasné, zda ústup zánětu je více způsoben eliminací těchto atypických bakterií nebo protizánětlivým účinkem makrolidů. Pískavý dech u kojenců do tří let byl sdružen s osídlením horních cest dýchacích Ureaplasma urealyticum, které je častým nálezem vaginální mikroflóry matek (42, 24).

7 D. Vztah bakteriální infekce a alergie Jde o téma v současnosti nezaslouženě opomíjené. Empirické zkušenosti s bakteriálními autovakcínami z dřívějších let potvrzovaly účast bakterií v alergických dějích. Mluvily pro to například i bezprostřední reakce na podanou vakcínu v podobě nosní obstrukce. Výzkum v tomto směru bohužel ustrnul. Představa inertní, nezúčastněné role bakterií v procesech alergického zánětu je dnes těžko přijatelná. V každém případě se může alergie a infekční agens či jejich produkty vzájemně potencovat. Eldrige sledoval znaky zánětu v nosních lavážích (11) před a šest hodin po expozici nosní sliznice různými roztoky podle skupin: 1. expozice solnému roztoku 2. roztočovým alergenům 3. endotoxinu 4. endotoxinu a roztočovým alergenům současně. Současná expozice roztočovým alergenům a endotoxinu vedla k největšímu nárůstu leukocytů ve výplachu. Ve srovnání s expozicí samotným alergenům byl nález signifikantně rozdílný (obr. 5). Zásadní rozdíl v působení endotoxinu na respirační systém v závislosti na věku odhalil v pokusech na krysách Tulic. Autor senzibilizoval krysí mláďata ovalbuminem a dal jim inhalovat endotoxin. U mláďat do čtyř dní věku zjistil ochranu před astmatem, zatímco u šesti denních a starších byl naopak sklon k astmatickým projevům vyšší (44). Rizzo, Naspitz a Lockey zjistili, že expozice k endotoxinu může mít i rozhodující vliv u sezónních zhoršení exacerbací astmatu u dětí s roztočovou alergií (39). Shiomori a spolupracovníci prokázali signifikantně vyšší procento nosičů Stafylococcus aureus u pacientů

8 s perzistující celoroční alergickou rýmou a současně potvrdili, že toto bakteriální osídlení může průběh tohoto onemocnění zhoršovat (41). Staphylococcus aureus osídluje střevo alergických dětí ve srovnání s nealergickými častěji (24). Z tohoto zjištění však není zřejmé, do jaké míry má stafylokoková střevní kolonizace sama o sobě vztah k alergii nebo je li pouze znakem narušené fyziologické střevní flóry, která má k alergii vztah jednoznačně významný. E. Vztah astmatu a alergie k opakovaným respiračním infekcím Astma a současně se vyskytující opakované respirační infekce, které často navozují akutní exacerbace, bývají svízelí pro pacienty i lékaře. Převládá virová etiologie. Velmi často ani podrobné imunologické vyšetření neodhalí významnější poruchy imunity. Častým nálezem u pacientů s opakovanými respiračními infekcemi bývá v naší vlastní praxi snížení zásob železa, prokazované nízkými hodnotami sérového ferritinu. Substituce železa může přinést kladné klinické výsledky. Vážným problémem u opakovaných respiračních infekcí je zdroj infekce. Může jím být dětský kolektiv, ale v poslední době je snad ještě častějším zdrojem starší sourozenec, navštěvující kolektivní zařízení nebo školu, zatímco mladší pacient je před nákazou chráněný doma. Studie, které se pokoušejí odpovědět na otázky vlivu časné expozice infekcím, nemají ve svých závěrech shodnou výpověď (18, 21). V praxi se naopak stále zapomíná na jednoduché postupy, jimiž je přechodné vyloučení dítěte z kolektivu, dostatečná doba pro rekonvalescenci po prodělaném onemocnění, doplnění zásob železa, vyloučení kontaktu s alergeny v životním prostředí a případné odstranění možného ložiska infekce provedením adenotomie. Jsou to postupy racionálnější a účinnější než různé alternativní cesty s nejistými výsledky. F. Vaginální mikroflóra v těhotenství a astma Složení mikroflóry v pochvě matky během těhotenství může souviset se záchvatovitými stavy bronchiální obstrukce u jejich dětí. Zvýšená incidence pískavého dýchání byla zjištěna u dětí matek, které měly z mnoha různých nálezů kultivací z poševní sliznice prokázáno osídlení Ureaplasma urealyticum nebo Staphylococcus aureus. Zvýšený výskyt pískavých dušností do tří let života, ale nikoli diagnózy astmatu stanovované v pěti letech, byl zjištěn u dětí matek s těhotenským poševním osídlením mikrobem Ureaplasma urealyticum. Ureaplasma pak bývá často izolována z respiračního traktu novorozenců, kam se dostává vertikálním přenosem při porodu a ještě častěji v průběhu těhotenství. Tento mikrob totiž přechází do amniové tekutiny od 15. týdne gravidity. Zajímavé je pozorování, že vztah Ureaplasma k bronchiálním obstrukcím může být silnější u dětí alergických matek. Může jít tedy o zvýšenou citlivost atopických dětí k tomuto mikrobu, obdobně jako je tomu u RS viru (45). Poševní osídlení Staphylococcus aureus a užívání antibiotik v těhotenství bylo spojeno nejen se stavy pískavých dušností malých dětí, ale i se vznikem astmatu během prvních pěti let života (5). H. Helmintické a protozoární infekce v těhotenství Infekce parazitárními červy obecně indukuje imunitní odpověď s převahou tvorby cytokinů polarity Th2 (37). Složité vztahy imunitní odezvy dítěte na parazitární onemocnění v těhotenství vyžadují další výzkum.

9 G. Nerespirační infekce a astma Serologickým vyšetřením amerických obyvatel bylo zjištěno, že seropozitivita vůči viru Hepatitis A, Herpesviru 1 a Toxoplasma gondii je spojena se signifikantně nižším výskytem průduškového astmatu (37). Hepatitis A seropozitivní jedinci jevili také signifikantně nižší počet pozitivních kožních testů provedených s alergeny Dermatophagoides farinae, kočky, několika různých pylů, Alternaria a burských oříšků (Third National Health and Nutrition Examination Survey, USA). I. Antibiotika v léčbě bakteriální infekce u astmatu Všeobecně známá doporučení pro praxi uvádějí, že astma samo o sobě (nikoli další okolnosti), ani v případě akutní exacerbace nezdůvodňuje terapii antibiotiky. Klinik v případě astmatických exacerbací u konkrétních pacientů by měl postupovat v indikaci antibiotik spíše zlatou střední cestou a hlavně individuálně, případ od případu, s přihlédnutím k epidemiologické situaci i ke klinické a laboratorní odezvě na onemocnění. Závažným problémem je také léčba širokospektrými antibiotiky. Tato léčba by měla být indikována velmi uvážlivě. Oyama v pokusech na myších mláďatech prokázal, že při podávání širokospektrých antibiotik měla tato mláďata ve srovnání s kontrolami vyšší koncentrace celkového sérového IgE i protizánětlivých Th2 cytokinů (36). Podobné obavy bývají vyslovovány i u člověka. Indikace širokospektrých antibiotik by měla také zohledňovat riziko plynoucí z jejich použití. Alibistické a neindikované pokrytí antibiotiky je obzvláště v medicíně malých dětí velmi častým a nezodpovědným postupem. Respirační infekce může působit exacerbaci astmatu cestou zvětšování zánětu dýchacích cest, proto se jeví v těchto stavech správným naopak zdůraznění protizánětlivé léčby astmatu, třeba i přechodně indikované na omezenou dobu (17). Jde především o léčbu inhalačními kortikosteroidy nebo antileukotrieny (35). Závěr Respirační infekce, virové i bakteriální, hrají ve vzniku alergie i astmatu významnou úlohu. Jejich vliv není jednosměrný a nelze jej obecně vyjádřit. Mohou vyvolat tvorbu specifických IgE protilátek a spouštět alergický zánětlivý proces v dýchacích cestách specifickým imunologickým mechanismem. Mohou se také uplatnit i neimunologickou cestou. Působení mikrobů je diskutováno i v souvislosti s hygienickou hypotézou, v níž je expozici bakteriální infekci a endotoxinu přisuzována ochrana před vznikem alergie a astmatu. Jde o primární prevenci uplatňující se v raném věku. Závěry studií nejsou však jednoznačné a praktické výstupy nenalezly zatím všeobecného uznání. Atypické bakterie Chlamydia pneumoniae a Mycoplasma pneumoniae zvyšují riziko chronického průběhu zánětu dýchacích cest. Studium vlivu virové a bakteriální infekce nebylo v posledních letech ve středu zájmu a čeká naléhavě na své naplnění. Vztahy mezi mikrobiálním osídlením sliznic dýchacích cest, alergií, alergickým onemocněním a expozicí alergenům čekají na svá řešení, aby mohly být definovány jednoznačné postupy pro klinickou praxi. MUDr. Jiří Novák Dětské oddělení a Oddělení pro klinickou imunologii

10 a alergologii, Litomyšl Purkyňova Litomyšl LITERATURA 1. Alexis NE, Peden DB. Blunting airway eosinophilic inflammation results in a decreased airway neutrophil response to inhaled LPS in patients with atopic asthma: A role for CD14. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: Bachert C, Cauwenberger GP. Staphylococcus aureus enterotoxins: a key in airway disease? Allergy 2002; 57: Baldini M, Vercelli D, Martinez FD. CD14: an example of gene by environment interaction in allergic disease. Allergy 2002; 57: Baldini M, Carla Li, Halogen M, Erickson RP, Holte PG, Martinez FD. A polymorphism in the 5 flanking region of the CD 14 gene is associated with circulating soluble CD14 levels and with tatol serum immunoglobulin E. Am J Respir Cell Mol Bio 1999; 20: Benn CS, Thorsen P, Jensen JS et al. Maternal vaginal microflora during pregnancy and the risk of asthma hospitalization and use of antiasthma medication in early childhood. J Allergy Clin Immunol, 2002; 110: Black PN, Blasi F, Jenkins CR, Scicchitano R, Mills GD, Rubinfeld AR, Ruffin RE, Mullins PR, Dangain J, Cooper BC, Bem David D, Allegra L. Trial of roxitromycin in subjects with asthma and serological evidence of infection with Chlamydia pneumoniae. Am J Respir Clin Care Med 2001; 164: Boyce JA. Toll like receptors and innate immunity in the regulation of an acquired allergic response. 60th AAAAI Anniversary meeting, Denver, Postgraduate plenary session. Postgraduate syllabus Camporota L, Corkhill A, Long H et al. Effects of intradermal injection of SRL-172 (killed Mycobycterium vaccae suspension) on allergen-induced airway responses and IL-5 generation by PBMC in asthma. Am J Respir Clin Care Med 2000; 161: A Creticos PS, Eiden JJ, Balcer SL et al. Immunostimulatory oligonucleotides conjugated to Amb a1: safety, skin test reactivity and basophil histamine release. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: S Downs S, Marks G, Mitakakis T et al. Having lived on a farm protection against allergic disease in Australia. Clin Exp Allergy 2001; 31: Eldridge MW, Peden DB. Allergen provocation augments endotoxin-induced nasal in flammation in subjects with atopic asthma. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: Ernst P, Cormier Y. Relative scarcity of asthma and atopy among rural acolescents raised on a farm. Am J Respir Clin Care Med 2000; 30: Gereda JE, Leung DYM, Liu AH. Levels of environmental endotoxin and prevalence of atopic disease. JAMA 2000; 284(13): Gereda JE, Leung DYM, Thatayatikom A, Price MR, Streib JE, Klinnert MD, Liu AH. Relation

11 between house-dust endotoxin exposure, type 1 T-cell development, and allergen sensitization in infants at high risk of asthma. Lancet 2000; 355(9216): Gern JE. How do Common Colds Provoke Asthma exacerbations? in: Viral Respiratory Infections and Asthma: New Insight into a Complex Relationship. 58th AAAAI Annual meeting, New York, Symposium Gieffers J, Fullgraf Jahn J, Klinger M, Dalhoff K, Katus HA, Solbach W, Maas M. Chlamydia pneumoniae infection in circulating human monocytes a refractory to antibiotic treatment. Circulation 2001; 103: Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. WHO/ NHLBI workshop report. National Heart, Lung and Blood Institute. National Institutes of Health, Bethesda, Publication No Habby MM, Marks GB, Peat J.K, Leeder SR. Day care Attendance Before the Age of Two Protects Against Atopy in Preschool Age Children. Pediatric Pulmonol 2000; 30: Hamilaos DL. Chronic Sinusitis. J Allergy Clin Immunol 2000; 106, (2): Heymann PW. Evidence for viral infection as a cause of admission and of visits for asthma. 60th AAAAI Anniversary meeting, Denver, Symposium Kabesch M, Mutius E. Epidemiology and public health. In: Silverman M. Childhood asthma and other wheezing disorders. London, Arnold. str Kotaniemi-Syrjanen A, Vainionpaa R, Reijonen AM et al. Rhinovirus-induced wheezing in infancy the first sign of childhood asthma? J Allergy Clin Immunol, 2003; 111: Kraft M, Cassel GH, Pak J, Martin RJ. Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in asthma: effect of clarithomycin. Chest 2002; 121: Kundsin RB, DeLollis RD, Poulin SA. Ureaplasma urealyticum in young children with acute respiratory symptoms. Infect Dis Clin Pract 1996; 5: Langmark EL, Kraft M, Gaydos CA, Martin RJ. Significance of PCR positivity for Chlamydia pneumoniae infection in the lower airways of stable asthmatics. Am J Respir Clin Care Med 2000; 161: A898 (abstract). 26. Liu AH, Leung DYM. Modulating the early allergic response with endotoxin. Clin Exp Allergy 2000; 30: Martin RJ, Kraft M, Chu HW et al. A link between chronic asthma and chronic infection. J Allergy Clin Immunol 2001; 4: Matricardi PM, Rosmini F, Panetta V. Hay fever and asthma in relation to markers of infection in the United States. J Allergy Clin Immunol, 2002; 110: McCurdfy JD, Olynych TJ, Maher LH et al. TLR activators selectively initiate leukotriene C4 generation of degranulation and induce cytokine production from human mast cells. J Immunol 2003 (In Press). 30. Michel O, Duchateau J, Sergysels R. Effect of inhaled endotoxin on bronchial reactivity in asthmatic and normal subjects. J Appl Physiol 1989; 66: Michel O, Dentener M, Corraza F et al. Healthy subjects express differences in clinical responses to inhaled lipopolysacharide that are related with inflammation and with atopy. J Allergy Clin Immunol,

12 2001; 107: Modlin RL. Activation of toll-like receptors by microbial lipoproteins: Role in host defense. J Allergy Clin Immunol 2001; 108, (4): Mutius E, Braun-Fahrlander C, Schirl R et al. Exposure to endotoxin or other bacterial components might protect against the development of atopy. Clin Exp Allergy 2000; 30: Mutius E. Why is asthma more common in the West? in: Johnston SL., Holgate ST. Asthma critical debates. Oxford Blackwell science. str Naspitz CK, Szefler SJ, Tinkelmann DG, Warner JO. Textbook of Pediatric Asthma. An international perspective. London. Martin Dunitz, Oyama N, Nobuyuki S, Sogawa H, Kubo C. Antibiotic use during infancy promotes a shift in the Th1/Th2 balance toward Th2 - dominant immunity in mice. J Allergy Clin Immunol, 2001 (1). 37. Pit DSS, Polderman AM, Schulz-Key H. Prenatal immune priming with helminth infections: parasitespecific cellular reactivity and Th1 and Th2 cytokine responses in neonates. Allergy, 2000; 55: Riderler J, Eder W, Oberfeld G, Schreuer M. Austrian children living on a farm have less hay fever, asthma and allergic sensitisation. Clin Exp Allergy 2000; 30: Rizzo MC, Naspitz CK, Fernandez-Caldas E, Lockey RF, Mimica I, Sole D. Endotoxin exposure and symptoms in asthmatic children. Pediatr Allergy Immunol 1997; 8: Scalabrin DM, Bavbek S, Perzanowski MS, Platts Mills et al. Use of specific IgE in assessing the relevance of fungal and dust mite allergens to atopic dermatitis: a comparison with asthmatics and nonasthmatics control subjects. J Allergy Clin Immunol, 1999; 105: Shiomori T, Yoshida S, Miyamoto H, Makishima K. Relationship of nasal carriage of Staphylococcus aureus to pathogenesis of perennial allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: Stephenson J. Studies suggest a darker side side of benign microbes. JAMA 1997; 278: Taskapan MO, Kumar P. Role of staphylococcal superantigens in atopic dermatitis: from colonization to inflammation. Annals of Allergy, Asthma, Immunology 2000; 84: Tulic MK, Wale JL, Holt PG, Sly PD. Modification of the inflammatory response to allergen challenge after exposure to bacterial lipopolysacharide. Am J Respir Cell Mol Bio 2000; 22: Trefny P, Stricker T, Baerlocher C, Sennhauser FH. Family history of atopy and clinical course of RSV infection in ambulatory and hospitalized infants. Pediatr Pulmonol 2000; 30: Ward GW, Jr., Karlsson G, Rose G, Platts Mills et al. Treatment of late-nset asthma with fluconazole. J Allergy Clin Immunol, 1999; 104: Warner J. Primary prevention of asthma. 60th AAAAI Anniversary meeting, Denver, Symposium Wedi B, Wieczorek D, Stunkel T et al. Staphylococcical exotoxins exert proinflamattory effects through inhibition of eosinophil apoptosis, increased surface antigen expression and enhanced cytokineactivated oxidative burst, thereby triggering allergic inflammatory reactions. J Allergy Clin Immunol, 2002; 109: Witek TJ. Respiratory Viruses and Asthma. in: Asthma and Respiratory Infections. Skoner DP. New York, 2002 (Lung Biology in Health and Disease),

13 50. Zimmerman B, Silverman FS, Tarlo S et al. Induced suputum: Comparison of postinfectious cough with allergic asthma in children. J Allergy Clin Immunol, 2000; 105: