FATTY ACID BINDING PROTEIN-4 VÝZNAM PŘI VZNIKU DIABETES MELLITUS 2. TYPU A JEHO KOMPLIKACÍ

Transkript

1 FATTY ACID BINDING PROTEIN-4: VÝZNAM PŘI VZNIKU DIABETES MELLITUS 2. TYPU A JEHO KOMPLIKACÍ FATTY ACID BINDING PROTEIN-4 AND ITS UNDERLYING ROLE IN TYPE 2 DIABETES AND ITS COMPLICATIONS PAVEL TRACHTA 1, MARTIN HALUZÍK interní klinika endokrinologie a metabolismu VFN a 1. LF UK, Praha 2 3. interní klinika endokrinologie a metabolismu VFN a 1. LF UK, Praha SOUHRN Tuková tkáň je dnes považována za endokrinní orgán produkující řadu hormonů. Hormony tukové tkáně se významnou měrou podílejí na regulaci energetické homeostázy, inzulínové senzitivity a řady dalších procesů včetně podílu na vzniku diabetes mellitus 2. typu. Jedním z těchto hormonů je fatty acid binding protein-4 (FABP-4). Jde o cytoplazmatický protein o molekulové hmotnosti 14,7 kda, který se podílí na transportu, skladování a metabolizmu lipidů. Mezi další funkce FABP-4 patří modulace signálních regulačních drah a buněčných enzymatických procesů. Jde o faktor, který je primárně produkován makrofágy a adipocyty. Experimentální a klinická data svědčí pro možnost, že změny sérových koncentrací FABP-4 mohou být významným etiopatogenetickým faktorem v rozvoji inzulínové rezistence, diabetu 2. typu a aterosklerózy. Cílem tohoto článku je podat aktuální přehled o FABP-4, jeho vztahu k výše uvedeným onemocněním a perspektivách využití modulace hladin tohoto hormonu v prevenci a léčbě diabetu 2. typu a jeho komplikací. Klíčová slova: protein vázající mastné kyseliny, tuková tkáň, hormony tukové tkáně, diabetes mellitus, inzulínová rezistence SUMMARY It is now generally accepted that adipose tissue is an endocrine organ producing numerous of hormones. These hormones play an important role in the regulation of energy homeostasis, insulin sensitivity and many other processes including its possible role in the development of type 2 diabetes mellitus. Fatty acid binding protein-4 (FABP-4) is a 14,7 kda cytoplasmic protein that plays a role in lipid transport, storage and metabolism. Other functions of FABP-4 include modulation of signalling pathways and cell enzymatic proccesses. FABP-4 is primarily produced by macrophages and adipocytes. There is a growing number of experimental and clinical evidence suggesting that fatty acid binding protein-4 is an important ethiopathogenic factor in the developement of insulin resistance, type 2 diabetes and atherosclerosis. The aim of this article is to review the current state of knowledge about fatty acid binding protein-4 and its relationship to above mentioned diseases including perspectives of modulation of FABP-4 levels in the prevention and treatment of type 2 diabetes mellitus. Key words: fatty acid binding protein-4, adipose tissue, hormones of adipose tissue, diabetes mellitus, insulin resistance ÚVOD Prevalence obezity v posledních letech celosvětově strmě stoupá v důsledku kombinace genetické predispozice a převahy celkového energetického příjmu nad energetickým výdejem. Obezita způsobuje řadu zdravotních komplikací a snižuje očekávanou délku života. Z hlediska pochopení významu zvýšeného výskytu obezity v kontextu dalších civilizačních nemocí je důležitá skutečnost, že obezita se u více než čtvrtiny populace kombinuje s různými komorbiditami typu inzulínové rezistence/diabetes DMEV ROČNÍK ČÍSLO 3 mellitus 2. typu, dyslipidémie, arteriální hypertenze a subklinického zánětu. Uvedená kombinace je nazývána metabolický syndrom, neboli syndrom inzulínové rezistence (Svačina et al., 2002). Přítomnost metabolického syndromu několikanásobně zvyšuje riziko vzniku aterosklerózy a jejích komplikací (Bayturan et al., 2010). Pochopení patofyziologických procesů probíhajících v tukové tkáni obézních jedinců je nezbytnou součástí vývoje potenciálně účinných terapeutických a preventivních postupů nejen ve vztahu k obezitě jako takové, ale také k jejím přidruženým komplikacím. 105

2 Tuková tkáň byla dlouhou dobu považována za orgán bez přímého vlivu na regulaci energetické homeostázy. Tradičně byly udávány tři základní funkce tukové tkáně v lidském organizmu: funkce zásobárny energie, funkce tepelného izolátoru a funkce mechanické ochrany organizmu. Teprve v posledních patnácti letech, kdy byly popsány první hormony produkované tukovou tkání, se postupně změnil pohled na jejich funkci v organizmu (Anderlová et al., 2005). V současné době je známo, že tuková tkáň produkuje kolem stovky faktorů s endokrinní nebo parakrinní aktivitou, které hrají významnou roli v metabolických regulacích řízení příjmu potravy, zánětu a řady dalších dějů (Guerre-Millo et al., 2002). Většina těchto faktorů je tvořena i jinými tkáněmi a orgány. Na endokrinní aktivitě tukové tkáně se však nepodílejí pouze adipocyty, ale také imunokompetentní a endoteliální buňky, preadipocyty, fibroblasty a řada dalších. Nadměrné množství tukové tkáně při obezitě vede ke zvýšení produkce faktorů s metabolicky negativními účinky a snížení produkce faktorů s vlivy metabolicky pozitivními. INZULÍNOVÁ REZISTENCE A JEJÍ VZTAH K OBEZITĚ A ENDOKRINNÍ DYSFUNKCI TUKOVÉ TKÁNĚ Za primární patofyziologickou poruchu spojující všechny složky metabolického syndromu je v současné době považována inzulínová rezistence. Inzulínová rezistence se obvykle projevuje v játrech, tukové tkáni a tkáni svalové (Ravussin et al., 2004). Stále častěji je také diskutována inzulínová rezistence na úrovni centrálního nervového systému, která je však u lidí velmi obtížně prokazatelná. Inzulínorezistence vede v první fázi ke zvýšení sekrece inzulínu a k tzv. kompenzatorní hyperinzulinémii. Ani toto zvýšení koncentrací inzulínu však dlouhodobě nestačí k úplné normalizaci jeho účinků. Nedostatečný účinek inzulínu v rámci inzulínové rezistence se projeví neschopností potlačit glukoneogenezu a glykogenolýzu v játrech a snížením vychytávání glukózy ve svalové a tukové tkáni. Pokud funkční rezerva β-buněk nestačí k dalšímu zvýšení inzulínové sekrece, projeví se kombinace inzulinorezistence a relativně nedostatečné inzulínové sekrece zvýšením koncentrací glykémie a vznikem prediabetu respektive diabetu. Existuje několik etiopatogenetických faktorů, které hrají při vzniku inzulínové rezistence zásadní roli (Svačina et al., 2000). Prvním faktorem je zvýšení koncentrací a tkáňové depozice volných mastných kyselin. Kromě tradičního ukládání volných mastných kyselin v adipocytech ve formě triglyceridů vstupují mastné kyseliny přes cytoplazmatickou membránu do svalových buněk i hepatocytů. V těchto buňkách nejsou při nadbytku mastné kyseliny dostatečně metabolizovány a dochází zde k jejich kumulaci. Zvýšená depozice lipidových metabolitů v jaterní a svalové tkáni je jedním z faktorů, které interferují s inzulínovou signální dráhou na postreceptorové úrovni. Dochází k poklesu fosforylace tyrosinu v substrátu inzulínového receptoru (IRS) a tím ke snížení aktivace fosfatidylinositol-3-kinázy (Zierath et al., 1998). Z biochemického hlediska dochází ke zvýšenému nitrobuněčnému oxidačnímu stresu a jeho produkty reaktivní formy kyslíku, aktivují kaskádu serinových a threoninových kináz, včetně aktivace nukleárního faktoru κβ. Při zvýšeném přísunu volných mastných kyselin do svalové tkáně se na snížení utilizace glukózy může do určité míry také podílet metabolická kompetice oxidace glukózy a volných mastných kyselin (tzv. Randleova hypotéza). Zvýšený intracelulární obsah volných mastných kyselin a diacylglycerolu tlumí metabolizmus glukózy a zvýrazní inzulínovou rezistenci. Vlivem zvýšené koncentrace diacylglycerolu pak dochází ke stimulaci aktivity proteinkinázy C, která opět negativně interferuje s inzulínovou signální kaskádou (Danielson et al., 1995). Ve svalové tkáni je jedním z prvních mechanizmů, který je při inzulínorezistenci negativně ovlivněn, transport glukózy do buňky zprostředkovaný glukózovými transportéry GLUT4 (Greco et al., 2002). Obecně je tedy vznik inzulínové rezistence podmíněn sníženou aktivací inzulínové signální kaskády na postreceptorové úrovni. Může jít o důsledek zvýšené fosforylace serinu v molekule substrátu inzulínového receptoru IRS-1, účinkem prozánětlivých cytokinů (např. TNF-α), nebo aktivací NF-κB. Druhou cestou vzniku inzulínové rezistence může být porucha regulace podjednotky fosfatidylinositol- 3-kinázy. Prospektivní studie ukázaly, že inzulínová rezistence se vyskytuje 10 až 20 let před manifestací diabetu 2. typu a významně se tudíž podílí na jeho rozvoji (Warram et al., 1990). Recentním alternativním pohledem na etiologii inzulínové rezistence je, že se jedná konkrétně o důsledek organelového stresu způsobeného nadměrným přísunem živin buňkám. Nejvíce jsou v této souvislosti diskutovány kromě jádra a endoplazmatického retikula zejména mitochondrie (Semenkovich et al., 2006; Maassen et al., 2006). Defektní mitochondrie produkují velké množství reaktivních forem kyslíku (Reactive oxygen species ROS), které mohou následně poškozovat nejen samotnou mitochondrii, ale i jiné buněčné komponenty (Evans et al., 2005). Nedostatečná kapacita mitochondrií k metabolizaci mastných kyselin se podílí na jejich zvýšené kumulaci v jaterní a svalové tkáni (přehled Ďurovcová et al., 2008). Samotná inzulínová rezistence však obvykle nevyvolá diabetes mellitus 2. typu, neboť normálně fungující sekrece inzulínu je schopna kompenzovat i velmi těžký stupeň inzulinorezistence a ke vzniku manifestního diabetu tak nemusí dojít. Ektopické ukládání lipidů však postihuje nejen svalovou a jaterní tkáň, ale také Langerhansovy ostrůvky pankreatu. Nadměrná depozice lipidových metabolitů zde vede k poruše inzulínové sekrece a k nadměrné apoptóze β-buněk s postupným snížením inzulínové sekrece. VÝZNAM ENDOKRINNÍ DYSFUNKCE TUKOVÉ TKÁNĚ PŘI VZNIKU INZULÍNOVÉ REZISTENCE Zásadní posun v chápání významu tukové tkáně nastal s objevem hormonů produkovaných tukovou tkání souhrnně označovaných jako adipokiny. Tyto působky mohou mít efekt parakrinní působí tedy lokálně na adipocyty a další buňky přítomné v tukové tkáni. Většina z adipokinů je však secernována i do krevního řečiště a ovlivňuje vzdálené cílové orgány (sval, játra, mozek, endotel). Adipokiny se mimo jiné podílejí na regulaci intermediárního metabolizmu, inzulínové senzitivity, aterogeneze, imunitního systému, hemokoagulace a angiogeneze. Endokrinní dysfunkce, tedy zvýšená produkce metabolicky škodlivých a snížená produkce metabolicky pozitivních adipokinů, hraje při vzniku rezistence zásadní roli (Medina-Gómez et al., 2009). Jedním z adipokinů významně ovlivňujících inzulínovou senzitivitu a imunitní děje je FABP-4, kterému se v další části tohoto článku budeme věnovat podrobněji. FABP- 4 (FATTY ACID BINDING PROTEIN 4) Fatty acid binding protein-4 (protein vázající mastné kyseliny) je látka patřící do rodiny cytoplazmatických proteinů 106 DMEV ROČNÍK ČÍSLO 3

3 podílejících se na transportu, intracelulárním skladování a metabolizmu lipidů. Primárně je FABP-4 exprimován na makrofázích a adipocytech. Gen pro FABP-4 je lokalizován na 8q21 chromozomu, molekulová hmotnost FABP-4 je 14,7 kda. Skupina FABP proteinů váže hydrofobní ligandy jako nenasycené a nasycené mastné kyseliny, eikosanoidy a jiné lipidy s vysokou afinitou. Vlastní FABP-4 se vyskytuje ve 2 formách solubilní a intracelulární. Studie na buněčných kulturách prokázaly úlohu FABP-4 při transportu a skladování lipidů a na regulaci fosfolipidového metabolizmu. Mezi jejich další předpokládané funkce FABP-4 patří transport lipidových ligandů do signálních regulačních drah a enzymatických buněčných procesů. FABP-4 hraje důležitou roli při přenosu lipidů do specifických buněčných kompartmentů (lipidových inkluzí a endoplazmatického retikula), kde se účastní na regulaci signálních kaskád a syntéze komponent pro buněčnou membránu. Dalšími organelami, kam jsou lipidy přenášeny pomocí FABP-4, jsou peroxizomy a mitochondrie, dále cytoplazmatické enzymy a konečně buněčné jádro, kde FABP-4 moduluje genovou transkripci prostřednictvím jaderných hormonálních receptorů PPAR, nebo prostřednictvím jiných faktorů, které mají afinitu k lipidům. FABP-4: EXPERIMENTÁLNÍ POZNATKY V pokusu na myších byly genetickou manipulací vyřazeny geny pro FABP4 a FABP5, které jsou významnou měrou exprimovány na adipocytech a makrofázích. Delece genu pro FABP-4 v adipocytech snížila sekreci prozánětlivých cytokinů v makrofázích, naopak vedla ke zvýšení stimulace inzulínové signální kaskády a vychytávání glukózy v adipocytech (Furuhashi et al., 2008). Genetická manipulace s vyřazením genu v makrofázích měla za následek snížení exprese FABP-4 v makrofázích a změny v intracelulární akumulaci cholesterolu. Byla pozorována i snížená prozánětlivá odpověď v tukové tkáni, a to snížením aktivity IkappaB-kinázy a NF-kappaB se supresí cyklooxygenázy-2 a inducibilní NO-syntázy (inos). Byla zvýšena i aktivita PPAR-γ receptorů (Makowski et al., 2005). Spojení mezi zánětem tukové tkáně a rozvojem inzulínové rezistence, vznikem diabetes mellitus 2. typu a aterosklerózou bylo popsáno v posledním desetiletí. Studie na genetických modelech myší prokázaly, že FABP-4 může být důležitým faktorem, který se u pokusu na myších podílel na vzniku metabolického syndromu. V experimentálních studiích s použitím inhibitorů FABP-4 byl pozorován jejich příznivý vliv na rozvoj aterosklerózy a diabetes mellitus 2. typu. V první experimentální studii byl u zvířat s vyřazením izoformy FABP-4 (ap2) a FABP- 5 (mal1) v adipocytech a makrofázích zjištěn silný ochranný vliv před rozvojem obezity vyvolané vysokotukovou dietou (Furuhashi et al., 2008). Potlačen byl u těchto zvířat také rozvoj inzulínové rezistence, diabetes mellitus 2. typu, steatózy jater a aterosklerózy. Při příjmu potravy s vysokým obsahem tuků u myší s vyřazeným genem pro FABP-4 byla prokázána zvýšená aktivita AMP-aktivované protein kinázy a snížená aktivita jaterní stearoyl-coa-desaturázy-1. Myši s geneticky vyřazeným genem pro FABP-4 jsou částečně rezistentní proti obezitě vyvolané inzulínovou rezistencí a vznikem diabetes mellitus 2. typu (Furuhashi et al., 2008). Mají nižší koncentraci cirkulujících triacylglycerolů a jsou chráněny proti vzniku aterosklerózy. V jiné práci byla ověřována hypotéza, že kombinace genetického vyřazení genu pro FABP-4 a FABP-5 bude mít synergický účinek na metabolické parametry a snížení rychlosti progrese aterosklerózy u myšího DMEV ROČNÍK ČÍSLO 3 modelu aterosklerózy s vyřazeným genem pro apoe (-/-) (Boord et al., 2004). ApoE (-/-) myši s vyřazeným genem pro FABP-4 a FABP-5 měly sníženou koncentraci sérového cholesterolu a triacylglycerolů a zvýšenou inzulínovou senzitivitu ve srovnání s apoe (-/-) zvířaty. Přežití se u ApoE (-/-) myši s vyřazeným genem pro FABP-4 a FABP-5 zvýšilo o 67 % ve srovnání s kontrolní skupinou apoe (-/-) (Boord et al., 2004). V jiném experimentu zkoumal Boord et al. vliv vyřazení genu pro FABP-4 na hypercholesterolémii a aterosklerózu u apoe (-/-) myší. Vyřazení obou genů vedlo ke zmenšení aterosklerotických lézí v oblasti proximální aorty, pravé karotické artérie a arteria facialis. V jiné studii byla popsána silná exprese FABP-4 v endoteliálních buňkách kapilár a malých žil v myších a lidských tkáních, včetně srdeční a ledvinné tkáně. FABP-4 byl detekován v buněčném jádře a cytoplazmě a byl popsán jeho účinek na signální kaskádu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF/VEGFR2) a pozitivní vliv na proliferaci v endoteliálních buňkách (Elmasri et al., 2009). Další studie zkoumala vliv faktorů produkovaných lidskými adipocyty na kontraktilitu myokardu. FABP-4 inhiboval influx Ca2+ iontů do buňky během systoly v pokusu na krysích kardiomyocytech (Lamounier-Zepter et al., 2009). Při pokusech, kdy myším byl perorálně podáván inhibitor FABP-4, bylo zjištěno zpomalení procesu aterosklerózy a jiných složek metabolického syndromu (Furuhashi et al., 2007). FABP-4: KLINICKÉ STUDIE Ve studii Tuncmana et al. byl sledován vliv genetických variant lokusu genu pro FABP-4, které měly za následek sníženou expresi FABP-4 v tukové tkáni. Nositelé T87C polymorfizmu měli nižší sérovou koncentraci triacylglycerolů a signifikantně snížené riziko koronárních onemocnění a vzniku diabetes mellitus 2. typu. Haluzík et al. sledoval sérové koncentrace FABP-4 u 11 obézních pacientek s diabetes mellitus 2. typu a 10 zdravých, štíhlých žen v kontrolní skupině před a po 3měsíční léčbě PPAR-α agonistou fenofibrátem. Cílem studie bylo najít vztah koncentrací FABP-4 k jiným biochemickým parametrům a k parametrům inzulínové senzitivity pomocí hyperinzulinemického-izoglykemického clampu. Hyperinzulinémie signifikantně snížila koncentrace FABP-4 u obou zkoumaných skupin. Sérové koncentrace FABP-4 pozitivně korelovaly s BMI, triacylglyceroly, glykémií, glykovaným hemoglobinem, aterogenním indexem a koncentracemi inzulínu. Inverzní vztah byl nalezen mezi koncentracemi FABP- 4, BMI, parametry inzulínové senzitivity, HDL-cholesterolem a kompenzací diabetu. V jiné klinické studii byly zkoumány koncentrace FABP-4 u pacientů s kombinovanou familiární dyslipidémií (Cabre et al., 2009). Zkoumán byl vztah mezi koncentracemi FABP-4, dyslipidémií a metabolickými odchylkami. Koncentrace FABP-4 byly vyšší u pacientů s familiární kombinovanou dyslipidémií než u zdravých subjektů. Sérové koncentrace FABP-4 pozitivně korelovaly s BMI, obvodem pasu, koncentracemi inzulínu v séru a HOMA indexem. Korelace s koncentracemi lipidů v séru nebyla nalezena. Při měření koncentrace FABP-4 v epikardiální tukové tkáni a ascendentní aortě u pacientů s metabolickým syndromem byla zjištěna signifikantně vyšší exprese mrna a koncentrace FABP-4 než ve skupině pacientů bez metabolického syndromu (Vural et al., 2008). Byla také zjištěna 66krát vyšší exprese v epikardiální tukové tkáni než ve tkáni ascendentní aorty. Míra exprese FABP-4 v epikardiální tukové tkáni pozitivně korelovala s obvodem pasu. U pacientů s diabetes mellitus 2. typu byla 107

4 oproti kontrolní skupině zdravých jedinců zjištěna zvýšená koncentrace PPAR-γ, FABP-4 a E-FABP (epidermální fatty acid binding protein) v podkožní tukové tkáni (Ben Yahia et al., 2007). Simón et al. měřil sérové koncentrace FABP-4 před a rok po bariatrické operaci u 77 obézních žen. Při redukci hmotnosti u obézních žen došlo po roce ke snížení plazmatických koncentrací FABP-4, solubilního receptoru pro TNF-2, IL-18, CRP a ke zvýšení koncentrací adiponectinu (Simón et al., 2009). Ve studii Khalyfa et al. byla sledována koncentrace FABP-4 ve skupině 309 dětí ve věku 5 7 let. Děti byly rozděleny podle BMI na skupinu obézních a neobézních. Během studie byla měřena koncentrace inzulínu, hscrp a FABP-4. Ve skupině obézních dětí byly zjištěny zvýšené koncentrace FABP-4, LDL-cholesterolu a hscrp. Koncentrace FABP-4 u obézních dětí pozitivně korelovaly s hodnotou BMI, Homa indexem, hscrp, ale ne s koncentrací lipidů (Khalyfa et al., 2010). Haluzíková et al. ve své studii měřila sérové koncentrace FABP-4, leptinu, solubilního leptinového receptoru, adiponectinu, rezistinu, CRP, inzulínu, glukózy, cholesterolu a triglyceridů u 19 pacientek s restriktivním typem mentální anorexie a u 16 kontrolních pacientek s normální hmotností. BMI, sérové koncentrace leptinu byly signifikantně nižší, zatímco koncentrace sérového adiponectinu a solubilního leptinového receptoru byly signifikantně vyšší u pacientek s mentální anorexií oproti kontrolní skupině. Sérové koncentrace FABP-4 u pacientek s mentální anorexií se nelišily od kontrolní skupiny a nebyla zjištěna korelace s žádným jiným studovaným parametrem (Haluzíková et al., 2009). Některé práce zjišťovaly, zda by bylo možné použít FABP-4 jako jeden z diagnostických markerů metabolického syndromu. Nižší sérové koncentrace FABP-4 mohou podle jedné publikace být prognostickým markerem u pacientů držících redukční dietu a predikovat její úspěšnost (Stejskal et al., 2008). ZÁVĚR Objev endokrinní funkce tukové tkáně na konci minulého století znamenal zásadní zlom v dosavadním pohledu vědců a lékařů na tuto tkáň. Dosud předpokládaná relativně pasivní úloha tukové tkáně v metabolických dějích se náhle změnila na úlohu aktivní a s pokračujícími intenzivními výzkumy se ukazuje, že v tukové tkáni je produkováno daleko více látek s hormonální aktivitou, než se dosud předpokládalo. Tyto faktory se mohou výraznou měrou podílet na vzniku metabolického syndromu a s ním spojených komplikací. Souhrnně lze říci, že produkce prozánětlivých a proaterogenních faktorů je vyšší ve viscerální tukové tkáni ve srovnání s tukovou tkání podkožní. FABP- 4 je jedním z faktorů, jehož koncentrace mohou být zvýšené u pacientů s diabetes mellitus 2. typu, obezitou, nebo pokročilou aterosklerózou. Tento faktor může mít významný vliv v etiopatogenezi metabolických změn a přidružených onemocnění provázejících obezitu v rámci syndromu inzulínové rezistence. Intervence snižující koncentrace FABP-4 či blokující jeho účinky může vést k významnému léčebnému pokroku u pacientů s inzulínovou rezistencí, DM 2. typu a akcelerovanou aterosklerózou. Zda se brzy dočkáme měření koncentrací FABP-4 či jiných adipokinů v rámci screeningu či určení kardiovaskulárního rizika u pacientů s metabolickým syndromem, ukážou další studie. Poděkování: podporováno IGA MZČR a MZOVFN2005. LITERATURA 1. Anderlová K, Haluzík M. Tuková tkáň a inzulínová rezistence. DMEV 8:87-96, Bayturan O, Tuzcu EM, Lavoie A, Hu T, Wolski K, Schoenhagen P, Kapadia S, Nissen SE, Nicholls SJ. The metabolic syndrome, its component risk factors, and progression of coronary atherosclerosis. Arch Intern Med Mar 8;170(5): Boord JB, Maeda K, Makowski L, Babaev VR, Fazio S, Linton MF, Hotamisligil GS, Adipocyte fatty acid-binding protein, ap2, alters late atherosclerotic lesion formation in severe hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol Oct 1;22(10): Boord JB, Maeda K, Makowski L, Babaev VR, Fazio S, Linton MF, Hotamisligil GS. Combined adipocyte-macrophage fatty acidbinding protein deficiency improves metabolism, atherosclerosis, and survival in apolipoprotein E-deficient mice. Circulation Sep 14;110(11): Epub 2004 Sep Cabre A, Lazaro I, Cofan M, Jarauta E, Plana N, Garcia-Otin AL, Ascaso JF, Ferre R, Civeira F, Ros E, Masana L et al. FABP4plasma levels are increased in familial combined hyperlipidemia. J Lipid Res Apr 24. [Epub ahead of print] 6. Cabré A, Lázaro I, Girona J, Manzanares JM, Marimón F, Plana N, Heras M, Masana L. Plasma fatty acid binding protein 4 is associated with atherogenic dyslipidemia in diabetes. J Lipid Res Aug;49(8): Epub 2008 Apr Durovcová V, Krsek M, Haluzík M. [Pathogenesis of insulin resistance in different endocrinopathies] Vnitr Lek Apr;54(4): Review. Czech. 8. Elmasri H, Karaaslan C, Teper Y, Ghelfi E, Weng M, Ince TA, Kozakewich H, Bischoff J, Cataltepe S.,et al. Fatty acid binding protein 4 is a target of VEGF and a regulator of cell proliferation in endothelial cells. FASEB J Nov;23(11): Epub 2009 Jul Evans JL, Maddux BA, Goldfine ID. The molecular basis for oxidative stress-induced insulin resistance. Antioxid Redox Signal Jul-Aug;7(7-8): Review. 10. Erbay E, Cao H, Hotamisligil GS. Adipocyte/macrophage fatty acid binding proteins in metabolic syndrome. Curr Atheroscler Rep Sep;9(3): Review. 11. Furuhashi M, Fucho R, Görgün CZ, Tuncman G, Cao H, Hotamisligil GS. Adipocyte/macrophage fatty acid-binding proteins contribute to metabolic deterioration through actions in both macrophages and adipocytes in mice. J Clin Invest Jul;118(7): Furuhashi M, Tuncman G, Görgün CZ, Makowski L, Atsumi G, Vaillancourt E, Kono K, Babaev VR, Fazio S, Linton MF, Sulsky R, Robl JA, Parker RA, Hotamisligil GS. Treatment of diabetes and atherosclerosis by inhibiting fatty-acid-binding protein ap2. Nature Jun 21;447(7147): Epub 2007 Jun Medina-Gómez G, Vidal-Puig A. [Adipose tissue as a therapeutic target in obesity] Endocrinol Nutr Oct;56(8): Greco AV, Mingrone G, Giancaterini A, Manco M, Morroni M, Cinti S, Granzotto M, Vettor R, Camastra S, Ferrannini E. Insulin resistance in morbid obesity: reversal with intramyocellular fat depletion. Diabetes Jan;51(1): Guerre-Millo M. Adipose tissue hormones. J Endocrinol Invest Nov;25(10): Haider DG, Schindler K, Bohdjalian A, Prager G, Luger A, Wolzt M, Ludvik B. Plasma adipocyte and epidermal fatty acid binding protein is reduced after weight loss in obesity. Diabetes Obes Metab Sep;9(5): Epub 2007 Mar Haluzíková D, Dostálová I, Kaválková P, Roubícek T, Mráz M, Papezová H, Haluzík M. Serum concentrations of adipocyte fatty acid binding protein in patients with anorexia nervosa. Physiol Res. 2009;58(4): Epub 2008 Jul DMEV ROČNÍK ČÍSLO 3

5 18. Haluzík MM, Anderlová K, Dolezalová R, Adamíková A, Haluzíková D, Housová J, Svacina S, Haluzík M. Serum adipocyte fatty acid binding protein levels in patients with type 2 diabetes mellitus and obesity: the influence of fenofibrate treatment., Physiol Res. 2009;58(1):93-9. Epub 2008 Jan Havel PJ. Control of energy homeostasis and insulin action by adipocyte hormones: leptin, acylation stimulating protein, and adiponectin. Curr Opin Lipidol Feb;13(1): Hsu BG, Chen YC, Lee RP, Lee CC, Lee CJ, Wang JH, et al. Fasting serum level of Fatty-Acid-binding protein 4 positively correlates with metabolic syndrome in patients with coronary artery disease. Circ J Feb;74(2): Epub 2009 Dec Karakas SE, Almario RU, Kim K, et al. Serum fatty acid binding protein 4, free fatty acids, and metabolic risk markers. Metabolism Jul;58(7): Krusinová E, Pelikánová T. Fatty acid binding proteins in adipose tissue: a promising link between metabolic syndrome and atherosclerosis? Diabetes Res Clin Pract Dec 15;82 Suppl 2:S Epub 2008 Oct 31. Review. 23. Lamounier-Zepter V, Look C, Alvarez J, Christ T, Ravens U, Schunck WH, Ehrhart-Bornstein M, Bornstein SR, Morano I, et al. Adipocyte fatty acid-binding protein suppresses cardiomyocyte contraction: a new link between obesity and heart disease. Circ Res Aug 14;105(4): Epub 2009 Jul Maassen JA, van Essen E, van den Ouweland JM, Lemkes HH. Molecular and clinical aspects of mitochondrial diabetes mellitus. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109(3): Review. 25. Maeda K. Role of adiponectin and adipocyte fatty acid binding protein in the metabolic syndrome. Diabetes Res Clin Pract Sep;77 Suppl 1:S Epub 2007 May Maeda K, Uysal KT, Makowski L, Görgün CZ, Atsumi G, Parker RA, Brüning J, Hertzel AV, Bernlohr DA, Hotamisligil GS. Role of the fatty acid binding protein mal1 in obesity and insulin resistance., Diabetes Feb;52(2): Makowski L, Brittingham KC, Reynolds JM, Suttles J, Hotamisligil GS. The fatty acid-binding protein, ap2, coordinates macrophage cholesterol trafficking and inflammatory activity. Macrophage expression of ap2 impacts peroxisome proliferatoractivated receptor gamma and IkappaB kinase activities, J Biol Chem Apr 1;280(13): Epub 2005 Jan Heilbronn L, Smith SR, Ravussin E. Failure of fat cell proliferation, mitochondrial function and fat oxidation results in ectopic fat storage, insulin resistance and type II diabetes mellitus. Int J Obes Relat Metab Disord Dec;28 Suppl 4:S Rhee EJ, Lee WY, Park CY, Oh KW, Kim BJ, Sung KC, Kim BS. The association of serum adipocyte fatty acid-binding protein with coronary artery disease in Korean adults. Eur J Endocrinol Feb;160(2): Epub 2008 Nov Semenkovich CF. Insulin resistance and atherosclerosis. J Clin Invest Jul;116(7): Review. 31. Simón I, Escoté X, Vilarrasa N, Gómez J, Fernández-Real JM, Megía A, Gutiérrez C, Gallart L, Masdevall C. Vendrell Adipocyte fatty acid-binding protein as a determinant of insulin sensitivity in morbid-obese women. Obesity (Silver Spring) Jun;17(6): Epub 2009 Feb Stejskal D, Karpisek M, Bronsky J et al. Serum adipocyte-fatty acid binding protein discriminates patients with permanent and temporary body weight loss. J Clin Lab Anal. 2008;22(5): Svacina S, Owen K. Obesity, type 2 diabetes and their quantitative relation] Vnitr Lek Jun;48(6): Svačina Š. Obezita a diabetes. Praha: Maxdorf 2000: Škrha J. Diabetologie. Praha: Karolinum Tilg H, Moschen AR. Inflammatory mechanisms in the regulation of insulin resistance. Mol Med Mar-Apr;14(3-4): Review. 37. Vural B, Atalar F, Ciftci C, Demirkan A, Susleyici-Duman B, Gunay D, Akpinar B, Sagbas E, Ozbek U, Buyukdevrim AS. Presence of fatty-acid-binding protein 4 expression in human epicardial adipose tissue in metabolic syndrome. Cardiovasc Pathol Nov-Dec;17(6): Epub 2008 Apr. 38. Xu A, Wang Y, Xu JY, Stejskal D, Tam S, Zhang J, Wat NM, Wong WK, Lam KS. Adipocyte fatty acid-binding protein is a plasma biomarker closely associated with obesity and metabolic syndrome. Clin Chem Mar;52(3): Epub 2006 J. 39. Zierath JR, Krook A, Wallberg-Henriksson H. Insulin action and insulin resistance in human skeletal muscle. Diabetologia Jul;43(7): Review. MUDr. Pavel Trachta 3. interní klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN U nemocnice Praha 2 Trachta.P@seznam.cz 110 DMEV ROČNÍK ČÍSLO 3