Těhotenství a regulační T-lymfocyty

Transkript

1 Těhotenství a regulační T-lymfocyty Pregnancy and regulatory T-lymphocytes EVA MITÁŠOVÁ, JAN KREJSEK, MARIAN KACEROVSKÝ 1, CTIRAD ANDRÝS Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Hradci Králové, Ústav klinické imunologie a alergologie, 1 Porodnická a gynekologická klinika SOUHRN Regulační T-lymfocyty (Treg) zastávají důležitou úlohu v imunitním systému, předcházejí autoimunitním onemocněním, udržují imunitní homeostázu a modulují imunitní odpověď při infekci. S rostoucím povědomí o této tolerogenní subpopulaci zjišťujeme, že je také nepostradatelná v úspěšném průběhu těhotenství, kde spoluvytváří mateřskou toleranci vůči plodu. Během celého těhotenství je na Treg lymfocyty velmi bohatá tkáň, která se nachází na rozhraní matky a plodu, tzv. deciduální tkáň. Výrazná dynamičnost Treg subpopulace byla také zaznamenána v periferní krvi těhotných žen s nejvyšším počtem buněk ve druhém trimestru těhotenství. Tyto změny jsou u atopických pacientek potlačeny a mohou přispívat ke komplikacím, například předčasnému porodu. Do budoucna má model Treg T-lymfocytů velký terapeutický potenciál v léčbě některých poruch reprodukce. Klíčová slova: astma, T-regulační lymfocyty, těhotenství SUMMARY Regulatory T-cells (Treg) have important modulatory roles in the immune system, to prevent autoimmune disease, to maintain immune homeostasis and to modulate immune responses during infection. There is a steady increase in the knowledge of tolerogenic subpopulation and we detect that Treg cells are indispensable for successful progress of pregnancy because of their ability to jointly participate on the maternal tolerance of the fetus. Treg cells are very enriched at the fetal-maternal interface, in the decidua tissue. The number of Treg cells is also increased in the circulation of pregnant women, reaching the peak in the second trimester of pregnancy. These changes are suppressed in atopic women and could contribute to the complications such as preterm birth. Treg cells reveal a great therapeutic potential for treatment of some pathologies of reproduction. Key words: asthma, pregnancy, T-regulatory cells Imunologické rozpoznání těhotenství a ustanovení tolerance matky vůči zárodku jsou velmi důležité pro jeho vznik a zdárný vývoj celého těhotenství. Během tohoto období dochází k významným změnám v imunitním systému matky, které dosud nejsou všechny zcela objasněny. Plodem exprimované antigeny, jež se jeví z pohledu částečně rozdílných alelických forem molekul HLA imunitnímu systému matky jako semialogenní, mohou být rozeznávány mateřským imunitním systémem jako cizí a může proti nim být zahájena imunitní odpověď. Tato reakce by mohla být pro plod fatální a vyústit až v jeho destrukci. Proto jsou zde potřebné regulační mechanismy, které velice dobře kooperují s efektorovými imunitními mechanismy a zajišťují maximální ochranu plodu proti útoku mateřského imunitního systému. Subsetu Treg T-lymfocytů je dokonce přisuzována ochranná role vůči zárodku již při prvním styku jeho antigenů s mateřskými tkáněmi, při implantaci zárodku a invazi trofoblastových buněk (15). Na druhou stranu tento fyziologický útlum imunity nesmí zapříčinit neodpovídavost imunitního systému matky na ostatní podněty a tím ji zbavit rezistence vůči infekcím a ohrozit ji na životě. Treg buňky, specializovaná subpopulace T-lymfocytů, jsou nejen zásadní v úspěšném průběhu těhotenství, ale hrají také důležitou roli v periferní imunitní toleranci. Selhání správné diferenciace a proliferace Treg T-lymfocytů se podílí na vzniku mnoha autoimunitních onemocnění, např. lupus erythematodes (31), revmatoidní artritidy (19) nebo roztroušené sklerózy (14). Dalším důležitým regulačním mechanismem útlumu specifické, buňkami zprostředkované imunitní odpovědi je fyziologický přesmyk od převažující aktivity subsetu T-pomocných lymfocytů typu 1 (Th1) k převaze funkcí subsetu T-pomocných lymfocytů typu 2 (Th2). Na tomto 196 Alergie 3/2012

2 posunu se zřejmě velkou měrou podílí placentální trofoblast. V jeho přítomnosti dochází u T-lymfocytů k signifikantnímu poklesu produkce interleukinu (IL) 2, IL-17 a tumoru nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α), zatímco produkce IL-4 a IL-10 není změněna (25). IL-4 produkují také samotné buňky trofoblastu, dále placenta a vrstvy amnio-chorionu v plodových obalech (30). Zdrojem IL-10 spolu s dalším proti-zánětovým transformujícím růstovým faktorem beta (TGF-β) jsou γδ T-lymfocyty. Jedná se o CD4 a CD8 negativní T-lymfocyty, jejichž počty se v těhotenství významně navyšují jak v deciduální tkáni, tak v periferní krvi matky, a přispívají rovněž k vývoji Th2 větve T-lymfocytů a vývoji placenty (10). V takovém cytokinovém prostředí se zároveň inhibuje pro-zánětová populace pomocných T-lymfocytů subsetu 17 (Th17) (25). Regulační T-lymfocyty T-regulační lymfocyty se řadí do rodiny T-lymfocytární populace se supresivními a regulačními vlastnostmi, které jsou nezbytné k antigen specifické T-lymfocytární toleranci. Jsou známy nejméně tři subpopulace CD4+ regulačních T-lymfocytů se zřetelně odlišnou kapacitou inhibovat proliferaci a efektorové funkce jiných T-lymfocytů, různým fenotypem, cytokinovou sekrecí a místem vzniku. Základní rozdělení je na T-regulační lymfocyty typu I (TrI), T-pomocné lymfocyty 3 (Th3) a CD4+CD25+ regulační T-lymfocyty (21). Treg populace byla objevena v roce 1995 vědeckou skupinou vedenou Sakaguchi (36) a po mnoha studiích se jeví jako nejvíce účinná a rozšířená buněčná linie imunitního systému se supresivními vlastnostmi v reproduktivním systému. Treg T-lymfocyty jsou jedním ze čtyř hlavních subsetů CD4+ T-lymfocytů, spolu s Th1, Th2 a Th17. Jako jediné však reprezentují tolerogenní imunitní odpověď na rozdíl od zbylých subsetů, které zprostředkovávají protektivní imunitu. Diferenciace buněk do hlavních větví CD4+ T-lymfocytů je determinována signály pocházejícími od antigen prezentujících buněk a koncentrací klíčových cytokinů v jejich blízkém okolí (47). Treg T-lymfocyty jsou identifikovány na základě konstitutivní exprese povrchových markerů zahrnující a podjednotku receptoru (CD25) pro interleukin-2 (36), cytotoxický T-lymfocytární znak CTLA-4 (40), glukokortikoidy indukovaný TNF receptor GITR (27), homing receptor CCR7 (23). Naopak exprese molekuly CD127 je na nich nízká (26). Specifickým markerem Treg se jeví transkripční faktor z rodiny fox-head box proteinů FoxP3, který je rovněž vyžadován pro vývoj a správnou funkci Treg lymfocytů (11). Nedávno však bylo objeveno, že FoxP3 protein je také exprimován v konvenčních CD4+ T-lymfocytech po jejich aktivaci (35). Používat FoxP3 jako jediný marker k rozpoznání Treg subpopulace proto není vhodné a k jejich definování je doporučována kombinace několika povrchových znaků spolu s intracelulárním znakem FoxP3. Byly popsány dvě subpopulace Treg T-lymfocytů. První se nazývá přirozené Treg (ntreg), které po opuštění thymu konstitutivně nesou povrchové znaky CD4, CD25. Druhou skupinou jsou indukované Treg (itreg), jež jsou zprvu CD25 negativní a začínají znak exprimovat až po stimulaci antigenem v periferních lymfoidních orgánech. K tomu je ještě zapotřebí zajištění správného cytokinového prostředí bohatého na IL-2 a zejména transformující růstový faktor beta (TGF-β). Poté se itreg stávají plnohodnotnou regulační populací. Oba typy Treg buněk se vyznačují významnou produkcí TGF-β a IL-35, cytokinu s velmi silnými supresivními vlastnostmi (5,47). Treg buňky dokáží suprimovat několik stupňů adaptivní i vrozené imunitní odpovědi. Jsou známy svojí schopností inhibovat proliferaci a cytokinovou produkci CD4+ i CD8+ T-lymfocytů (6), inhibovat proliferaci a produkci imunoglobulinů B-lymfocyty (24), inhibovat cytotoxické funkce NK buněk (12), inhibovat maturaci a funkce myeloidních dendritických buněk a makrofágů (18,39). Supresi zprostředkovávají skrze sekretované inhibiční cytokiny nebo přímým kontaktem buňka-buňka. Regulační T-lymfocyty v těhotenství Existuje již několik studií, které nám mohou nastínit dynamiku Treg subsetů a které potvrzují výrazné změny jejich počtu během těhotenství. K navýšení Treg lymfocytů dochází již zřejmě před vlastním početím. Nejvyšší hladiny v periferní krvi FoxP3+ buněk byly zaznamenány dvanáctý den menstruačního cyklu, což odpovídá pozdní folikulární fázi. Pokud nedošlo k oplodnění uvolněného vajíčka, nastal v luteální fázi výrazný pokles Treg lymfocytů. Expanze regulačních lymfocytů ve folikulární fázi byla podmíněna zvýšenou koncentrací estrogenu v séru a tyto dva parametry spolu silně pozitivně korelovaly (1). Zatím pouze u myšího modelu bylo dokázáno další navýšení subsetu Treg ještě před početím, a to po páření. Vědci zjistili, že seminální tekutina způsobuje expanzi CD4+CD25+FoxP3+ buněk v lymfatických uzlinách kolem dělohy třetí den po koitu. Obzvláště důležitá součást tekutiny se ukázala být seminální plazma, bez jejíž přítomnosti nedocházelo k akumulaci Treg lymfocytů v děloze a která zároveň indukovala expresi chemokinu CCL19 (Macrophage inflammatory protein 3β) v glandulárních a luminálních epiteliálních buňkách reprodukčního traktu samic. Tento chemokin působí na Treg lymfocyty skrze receptor CCR7 a reguluje jejich nábor a zadržení v periferních tkáních (13). V dřívější studii se také prokázalo, že seminální tekutina indukuje v nahromaděných Treg lymfocytech toleranci k otcovským aloantigenům, a tím suprimuje potenciální imunitní zánětlivou odpověď proti zárodku (34). Pokud bychom odvodili, že podobná situace nastává i u člověka, znamenalo by to, že již před implantací embrya jsou v děloze nastaveny co nejpříhodnější podmínky pro přijetí zárodku v podobě zvýšených hladin Treg lymfocytů. Na počátku gravidity nastává výrazný procentuální nárůst Treg lymfocytů v těhotenstvím transformované děložní sliznici zvané decidua. Jedná se o imunologicky aktivní tkáň, která obsahuje dynamicky se měnící populace mateřských imunitních buněk v závislosti na ovulačním cyklu a stádiích těhotenství (42). Decidua zajišťuje Alergie 3/

3 Obr. 1: Model antigen specifické Treg proliferace. Prvním krokem se zdá být vychytání otcovských antigenů dendritickými buňkami ve vagině a děloze a jejich zpracování při cestě do lymfatických uzlin kolem dělohy. Zde aktivované dendritické buňky prezentují otcovské antigeny Treg T-lymfocytům, které se následně začínají antigen specificky proliferovat. Vlivem chemokinů a lidského choriového gonadotropinu (hcg) produkovaných placentou dochází k atrahování a k akumulaci antigen specifických Treg T-lymfocytů v děloze. rozhraní mezi plodem a matkou, jedná se o určitou styčnou plochu, kde je nutná zvýšená lokální tolerance. Tomu odpovídá i nález v práci Mjösberga a kol., kteří zjistili, že v prvním trimestru těhotenství je zastoupení Treg buněk v deciduální tkáni mnohonásobně větší než v krevním oběhu matky a také supresivní kapacita Treg lymfocytů v deciduální tkáni převyšuje schopnosti suprese Treg lymfocytů v periferní krvi (9,28). Tento fakt napovídá tomu, že lokální tolerance zárodku je pro počátek úspěšného těhotenství jedním z nejdůležitějších kroků. Treg lymfocyty jsou zřejmě stimulovány antigenně-specifickou či nespecifickou cestou v lymfatických uzlinách kolem dělohy a následně urychleně migrují do dělohy, kde jako Treg lymfocyty specifické pro otcovské antigeny indukují toleranci v raném stadiu těhotenství. Jiná skupina vědců se zabývala CD4+CD25-Foxp3+ subpopulací, jež zřejmě představuje rezervoár naivních Treg lymfocytů majících schopnost konvertovat na klasické Treg. V decidue byla tato subpopulace 10krát četnější než v periferní krvi těhotných žen (7). Příčinou zvýšené úrovně naivních Treg lymfocytů v decidue v raném těhotenství by mohla být přítomnost lidského choriového gonadotropinu (hcg). Tento hormon je produkován zhruba týden po početí blastocystou a poté i syncytiotrofoblastem. Je nepostradatelným hormonem pro počátek zdárného těhotenství, kdy napomáhá implantaci, diferenciaci trofoblastu či angiogenezi. Při migračních pokusech vyšlo najevo, že trofoblastem produkovaný hcg je pro Treg lymfocyty velmi silným atraktantem (37). Samotné invadující trofoblastové buňky embrya mají silné imunomodulační účinky. Jak zjistila americká skupina, faktory produkované trofoblastem, zejména cytokiny TGF-β1, TGF-β2 a TGF-β3 a chemokiny CCL4 (macrophage inflammatory protein 1β), CCL5 (regulated upon activation normal T-cell expressed and secreted), CXCL1 (melanoma growth stimulating activity, alpha) a CXCL8 (interleukin 8), dokáží rekrutovat itreg a následně v nich indukovat signifikantní expresi transkripčního faktoru FoxP3 (obr. 1). Tento mechanismus je ještě podpořen přítomností mikrobiálních produktů, což může být vysvětleno jako intenzivní snaha ochránit plod před imunitní reakcí proti mikroorganismu, která by mohla v tomto případě přinést více škody než užitku. Vědci také prokázali, že itreg lymfocyty diferencované v přítomnosti trofoblastových působků produkují určité množství cytokinu IL-6, jež je zřejmě žádoucí pro úspěšnou implantaci (33). Ve druhém trimestru těhotenství byl zaznamenán vrchol hladiny cirkulujících Treg lymfocytů v krvi matky s následným pozvolným poklesem ve třetím trimestru těhotenství (obr. 2). Při ukončení těhotenství porodem, jak termínovým tak předčasným, byl zaregistrován signifikantní pokles CD4+CD25+FoxP3+ buněk v porovnání s jejich úrovní u nerodících žen ve stejném gestačním stáří (45). Mnoho dalších prací zaznamenalo výrazný pokles CD4+CD25+, resp. CD25 high T-lymfocytů během několika týdnů po porodu oproti výskytu Treg ve třetím trimestru těhotenství (38,46). Díky těmto poznatkům se dnes uvažuje o tom, že snížení hladiny CD4+CD25 high Treg a zároveň navýšení počtu CD4+CD25 low Treg v periferní krvi na konci třetího trimestru je jednou z příčin počátku vypuzování plodu z dělohy (46). Naproti tomu stojí výsledky skupiny amerických vědců, kteří sledovali změny Treg lymfocytů v periferní krvi žen během těhotenství a post partum. Všeobecně docházelo k navyšování Treg lymfocytů s postupujícím těhotenstvím. Překvapivě po porodu se procento Treg buněk stále zvyšovalo minimálně do 12. měsíce po porodu. Tato těhotenstvím vyvolaná imunitní změna v počtu Treg lymfocytů má zřejmě imunitní systém ženy připravit na další možné 198 Alergie 3/2012

4 Obr. 2: Dynamika Treg T-lymfocytů v periferní krvi a znázornění výrazného vzrůstu Treg lymfocytů v deciduální tkáni u žen během normálního těhotenství. U neléčených žen s astmatem nebyly tyto změny počtu Treg lymfocytů zaznamenány. otěhotnění, což vědci dokládají zjištěním, že oproti ženám, které byly těhotné poprvé, mají vícerodičky vyšší procento Treg buněk v krvi (43). Další sledování hladin Treg lymfocytů v krvi žen v těhotenství a post partum proto budou nezbytná. Všechny práce se ovšem shodují na signifikantním nárůstu Treg buněk v krvi těhotných ve srovnání s ne-těhotnými ženami. Poruchy v počtu či aktivitě Treg lymfocytů jsou spojovány s komplikacemi, jakými jsou nevysvětlitelná neplodnost, opakující se spontánní potraty nebo pre-eklampsie. Na myším modelu bylo prokázáno, že deplece Treg lymfocytů v deciduální tkáni vyvolala imunoreaktivitu vůči fetálním antigenům, jinak u zdravě probíhající březosti (41). Ve studii zkoumající lidskou deciduální tkáň, která byla získána bezprostředně po prodělaném samovolném potratu, bylo objeveno, že snížené hladiny Treg lymfocytů korelovaly se sníženými počty Treg buněk v periferní krvi pacientek (20). Recentní retrospektivní analýza dokonce předkládá jako zlomovou hladinu 0,7% CD4+CD25+FoxP3+ Treg v periferní krvi v prvním trimestru těhotenství. U žen nacházejících se pod touto hranicí výrazně stoupá riziko samovolného potratu. Naopak úspěšnost těhotenství se zvyšuje při více než 1% CD4+CD25+FoxP3+ Treg v periferní krvi (44). Na základě těchto poznatků vyvstává otázka, zda je možné terapeuticky zasáhnout a imunomodulovat Treg lymfocyty. První pokusy již byly provedeny na myším modelu. Exogenní TGF-β3 byl vpraven do vaginy ve stejnou dobu, kdy došlo k páření. Takto podaný bioaktivní cytokin podpořil úspěšnost těhotenství a odpovídavost Treg lymfocytů (4). Imunologická terapie podporující modulaci plně funkční nejlépe antigen-specifického subsetu Treg, by měla nejspíše i u lidí pozitivní výsledky. Astma a těhotenství S rostoucí epidemií alergických onemocnění je astma považováno za jednu z nejvíce převládajících komplikací těhotenství v průmyslových zemích s prevalencí až 8 % (22). Jednou z hlavních příčin amplifikace epidemie je mateřský alergický fenotyp, který je přenášen na potomstvo. Astma je rizikový faktor, který je spojen se zvýšeným výskytem nízké porodní váhy novorozence, předčasného porodu a perinatální mortality (3). Rozpoznání a optimální regulace nemoci jsou velmi důležité jak pro matku, tak pro vývoj plodu. Při sledování Treg T-lymfocytů u těhotných astmatických žen bylo zjištěno, že u nich žádné výrazné změny hladiny Treg lymfocytů v krvi nebylo dosaženo v rámci všech trimestrů. Dokonce nedošlo ani ke změně počtu Treg lymfocytů oproti netěhotným ženám s astmatem (2). K navýšení Treg lymfocytů ovšem docházelo tehdy, když byly astmatičky léčeny inhalací kortikosteroidů (32). Schéma dynamiky Treg lymfocytů v periferní krvi žen v těhotenství, jež nám nastínil Somerset a kol. (navyšování Treg lymfocytů od počátku těhotenství, s vrcholem ve druhém trimestru a následným poklesem ve třetím trimestru, obr. 2), můžeme tedy aplikovat jen na normální nekomplikovaná těhotenství a neplatí u neléčených žen s astmatem (38). Individuální nastavení fetálního imunitního systému k atopii nebo ochraně proti alergickým nemocem v pozdějším životě se ustanovuje již in utero. Treg lymfocyty, které kontrolují imunitní rovnováhu, mohou mít v procesu imunitní odpovědi důležitou roli a mohou být v přímém spojení s progresí atopických onemocnění. Při měření počtu Treg lymfocytů u novorozenců v pupečníkové krvi bylo odhaleno, že jejich nízké hladiny byly spojeny s atopickou historií obou rodičů. S tím souvisela i signifikantně zvýšená kapacita mateřských buněk produkovat po stimulaci mitogenem prozánětové cytokiny IL-4, IL-5, IL-13 a IL-17. Kromě sníženého počtu Treg lymfocytů byla v pupečníkové krvi zaznamenána zvýšená koncentrace IgE protilátek. Ve výsledku se ukázalo, že děti se sníženým zastoupením Treg populace ihned od narození, disponovaly zvýšeným rizikem vzniku atopické Alergie 3/

5 dermatitidy a potravinových alergií již v jednom roce života (16,17). Další zajímavostí je, že atopické ženy, které byly během těhotenství vystaveny každodennímu styku s domácími zvířaty, měly v periferní krvi nižší procento Treg lymfocytů než atopičky vyhýbající se domácím zvířatům (43). Podobně u dětí žen vystavujících svůj plod cigaretovému kouři či výparům dezinfekčních prostředků byl nalezen nižší počet Treg lymfocytů v pupečníkové krvi (16). Nejenom atopie matky a stav jejího imunitního systému, ale i styk plodu s environmentálním prostředím během těhotenství moduluje celkový počet Treg lymfocytů po narození. Není pochyb, že Treg lymfocyty se stávají velmi atraktivním cílem farmaceutického výzkumu a slibují významné využití nejen v reprodukční imunologii, ale i v léčbě autoimunitních onemocnění. Je však zapotřebí splnit přísné požadavky na bezpečnost a účinnost léčby. Pak se snad Treg lymfocyty stanou novou mocnou zbraní v léčbě neplodnosti způsobené patologiemi v imunitní toleranci. Práce byla podpořena projektem PRVOUK, P37/10, Univerzity Karlovy v Praze, Lékařské fakulty UK v Hradci Králové. Regulační T-lymfocyty plodu Ukázalo se, že i poměrně naivní imunitní systém plodu dokáže aktivně suprimovat svoji odpověď vůči mateřským antigenům. Během těhotenství dochází k přestupu značného počtu mateřských hematopoetických buněk přes placentu do sekundárních fetálních lymfatických tkání, kde svojí přítomností stimulují a indukují vývoj fetálních CD4+CD25 high FoxP3+ Treg. Pokud byla tato populace depletována, její nepřítomnost zapříčinila nárůst proliferace fetálních T-lymfocytů proti mateřským semialogenním antigenům. Důsledkem mateřského mikrochimérismu je perzistování tzv. fetálních long-live Treg lymfocytů až do rané dospělosti jedince, čehož by se dalo využívat při transplantaci orgánů z matky na dítě. Pretransplantační screening specifických Treg lymfocytů by mohl rozšířit informace o dopadu přenosu nezděděných mateřských alel na recipienta (29,8). Závěr Výsledky současného výzkumu poskytují přesvědčivá fakta o tom, že Treg lymfocyty hrají důležitou roli v úspěšném těhotenství. Mateřská snášenlivost fetálních aloantigenů není zapříčiněna imunologickou ignorancí, ale aktivní podporou vývoje tolerogenních Treg lymfocytů. Jejich aktivace, expanze a udržení v děložní tkáni jsou zapříčiněny antigen-specifickými (fetálními) stimuly, hormonálními změnami (zvýšená hladina estradiolu, produkce hcg), cytokiny a chemokiny. K výraznému vzestupu Treg lymfocytů dochází v prvním trimestru těhotenství, kdy jsou zřejmě nepostradatelné v procesu implantace a invaze placentálních buněk do mateřské tkáně. Nedostačující počet Treg lymfocytů nebo jejich snížená funkčnost je asociována s komplikacemi, například se samovolným potratem. Důvody jejich deficience bohužel nejsou známy. Jedná se nejspíše o celkový stav imunitního systému s určitou nerovnováhou, jako je tomu u žen astmatiček, u kterých dominuje Th2 odpověď doprovázená sníženými počty Treg lymfocytů v periferní krvi. K porozumění všem funkcím a dynamice subsetu Treg během těhotenství bude zapotřebí provést další studie vzhledem k různorodým výsledkům. Častým limitujícím faktorem mnoha prací je použití k identifikaci Treg lymfocytů pouze znak CD25 bez sledování dalšího specifičtějšího znaku, tj. transkripčního faktoru FoxP3. LITERATURA 1. Arruvito L, Sanz M, Banham AH, Fainboim L. Expansion of CD4+CD25+and FOXP3+ regulatory T cells during the follicular phase of the menstrual cycle: implications for human reproduction. J Immunol. 2007; 178: Bohács A, Cseh A, Stenczer B, Müller V, Gálffy G, Molvarec A, Rigó J Jr, Losonczy G, Vásárhelyi B, Tamási L. Effector and regulatory lymphocytes in asthmatic pregnant women. Am J Reprod Immunol. 2010; 64: Breton MC, Beauchesne MF, Lemière C, Rey E, Forget A, Blais L. Risk of perinatal mortality associated with asthma during pregnancy. Thorax. 2009; 64: Clark DA, Fernandes J, Banwatt D. Prevention of spontaneous abortion in the CBA x DBA/2 mouse model by intravaginal TGF-beta and local recruitment of CD4+8+ FOXP3+ cells. Am J Reprod Immunol. 2008; 59: Collison LW, Workman CJ, Kuo TT, Boyd K, Wang Y, Vignali KM, Cross R, Sehy D, Blumberg RS, Vignali DA. The inhibitory cytokine IL-35 contributes to regulatory T-cell function. Nature. 2007; 450: Dieckmann D, Plöttner H, Dotterweich S, Schuler G. Activated CD4+ CD25+ T cells suppress antigen-specific CD4+ and CD8+ T cells but induce a suppressive phenotype only in CD4+ T cells. Immunology. 2005; 115: Dimova T, Nagaeva O, Stenqvist AC, Hedlund M, Kjellberg L, Strand M, Dehlin E, Mincheva-Nilsson L. Maternal Foxp3 expressing CD4+ CD25+ and CD4+ CD25- regulatory T-cell populations are enriched in human early normal pregnancy decidua: a phenotypic study of paired decidual and peripheral blood samples. Am J Reprod Immunol. 2011; 66 (Suppl 1): Dutta P, Dart M, Roenneburg DA, Torrealba JR, Burlingham WJ. Pretransplant immune-regulation predicts allograft tolerance. Am J Transplant Jun;11(6): Ernerudh J, Berg G, Mjösberg J. Regulatory T helper cells in pregnancy and their roles in systemic versus local immune tolerance. Am J Reprod Immunol. 2011; 66 (Suppl 1): Fan DX, Duan J, Li MQ, Xu B, Li DJ, Jin LP. The decidual gamma-delta T cells up-regulate the biological functions of trophoblasts via IL-10 secretion in early human pregnancy. Clin Immunol. 2011; 141: Fontenot JD, Gavin MA, Rudensky AY. Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T cells. Nat Immunol. 2003; 4: Alergie 3/2012

6 12. Ghiringhelli F, Ménard C, Martin F, Zitvogel L. The role of regulatory T cells in the control of natural killer cells: relevance during tumor progression. Immunol Rev. 2006; 214: Guerin LR, Moldenhauer LM, Prins JR, Bromfield JJ, Hayball JD, Robertson SA. Seminal fluid regulates accumulation of FOXP3+ regulatory T Cells in the preimplantation mouse uterus through expanding the FOXP3+ cell pool and CCL19-mediated recruitment. Biol Reprod. 2011; 85: Haas J, Hug A, Viehöver A, Fritzsching B, Falk CS, Filser A, Vetter T, Milkova L, Korporal M, Fritz B, Storch-Hagenlocher B, Krammer PH, Suri-Payer E, Wildemann B. Reduced suppressive effect of CD4+CD25high regulatory T cells on the T cell immune response against myelin oligodendrocyte glycoprotein in patients with multiple sclerosis. Eur J Immunol. 2005; 35: Heikkinen J, Möttönen M, Alanen A, Lassila O. Phenotypic characterization of regulatory T cells in the human decidua. Clin Exp Immunol. 2004; 136: Hinz D, Bauer M, Röder S, Olek S, Huehn J, Sack U, Borte M, Simon JC, Lehmann I, Herberth G; for the LINA study group Cord blood Tregs with stable FOXP3 expression are influenced by prenatal environment and associated with atopic dermatitis at the age of one year. Allergy. 2012; 67: Hinz D, Simon JC, Maier-Simon C, Milkova L, Röder S, Sack U, Borte M, Lehmann I, Herberth G. Reduced maternal regulatory T cell numbers and increased T helper type 2 cytokine production are associated with elevated levels of immunoglobulin E in cord blood. Clin Exp Allergy. 2010; 40: Houot R, Perrot I, Garcia E, Durand I, Lebecque S. Human CD4+CD25high regulatory T cells modulate myeloid but not plasmacytoid dendritic cells activation. J Immunol. 2006; 176: Jang E, Cho ML, Oh HJ, Youn J. Deficiency of foxp3 regulatory T cells exacerbates autoimmune arthritis by altering the synovial proportions of CD4 T cells and dendritic cells. Immune Netw. 2011; 11: Jin LP, Chen QY, Zhang T, Guo PF, Li DJ. The CD4+CD25 bright regulatory T cells and CTLA-4 expression in peripheral and decidual lymphocytes are down-regulated in human miscarriage. Clin Immunol. 2009; 133: Jonuleit H, Schmitt E. The regulatory T cell family: distinct subsets and their interrelations. J Immunol. 2003; 171: Kwon HL, Triche EW, Belanger K, Bracken MB. The epidemiology of asthma during pregnancy: prevalence, diagnosis, and symptoms. Immunol Allergy Clin North Am. 2006; 26: Lim HW, Broxmeyer HE, Kim CH. Regulation of trafficking receptor expression in human forkhead box P3+ regulatory T cells. J Immunol. 2006; 177: Lim HW, Hillsamer P, Banham AH, Kim CH. Cutting edge: direct suppression of B cells by CD4+ CD25+ regulatory T cells. J Immunol. 2005; 175: Liu F, Guo J, Tian T, Wang H, Dong F, Huang H, Dong M. Placental trophoblasts shifted Th1/Th2 balance toward Th2 and inhibited Th17 immunity at fetomaternal interface. APMIS. 2011; 119: Liu W, Putnam AL, Xu-Yu Z, Szot GL, Lee MR, Zhu S, Gottlieb PA, Kapranov P, Gingeras TR, Fazekas de St Groth B, Clayberger C, Soper DM, Ziegler SF, Bluestone JA. CD127 expression inversely correlates with FoxP3 and suppressive function of human CD4+ T reg cells. J Exp Med. 2006; 203: Alergie 3/ McHugh RS, Whitters MJ, Piccirillo CA, Young DA, Shevach EM, Collins M, Byrne MC. CD4(+)CD25(+) immunoregulatory T cells: gene expression analysis reveals a functional role for the glucocorticoid-induced TNF receptor. Immunity. 2002; 16: Mjösberg J, Berg G, Jenmalm MC, Ernerudh J. FOXP3+ regulatory T cells and T helper 1, T helper 2, and T helper 17 cells in human early pregnancy decidua. Biol Reprod. 2010; 82: Mold JE, Michaëlsson J, Burt TD, Muench MO, Beckerman KP, Busch MP, Lee TH, Nixon DF, McCune JM. Maternal alloantigens promote the development of tolerogenic fetal regulatory T cells in utero. Science. 2008; 322: de Moraes-Pinto MI, Vince GS, Flanagan BF, Hart CA, Johnson PM. Localization of IL-4 and IL-4 receptors in the human term placenta, decidua and amniochorionic membranes. Immunology. 1997; 90: Okamoto A, Fujio K, Okamura T, Yamamoto K. Regulatory T-cell-associated cytokines in systemic lupus erythematosus. J Biomed Biotechnol. 2011; 2011: , 32. Provoost S, Maes T, van Durme YM, Gevaert P, Bachert C, Schmidt-Weber CB, Brusselle GG, Joos GF, Tournoy KG. Decreased FOXP3 protein expression in patients with asthma. Allergy. 2009; 64: Ramhorst R, Fraccaroli L, Aldo P, Alvero AB, Cardenas I, Leirós CP, Mor G. Modulation and recruitment of inducible regulatory T cells by first trimester trophoblast cells. Am J Reprod Immunol. 2012; 67: Robertson SA, Guerin LR, Bromfield JJ, Branson KM, Ahlström AC, Care AS. Seminal fluid drives expansion of the CD4+CD25+ T regulatory cell pool and induces tolerance to paternal alloantigens in mice. Biol Reprod. 2009; 80: Roncarolo MG, Gregori S. Is FOXP3 a bona fide marker for human regulatory T cells? Eur J Immunol. 2008; 38: Sakaguchi S, Sakaguchi N, Asano M, Itoh M, Toda M. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases. J Immunol. 1995; 155: Schumacher A, Brachwitz N, Sohr S, Engeland K, Langwisch S, Dolaptchieva M, Alexander T, Taran A, Malfertheiner SF, Costa SD, Zimmermann G, Nitschke C, Volk HD, Alexander H, Gunzer M, Zenclussen AC. Human chorionic gonadotropin attracts regulatory T cells into the fetal-maternal interface during early human pregnancy. J Immunol. 2009; 182: Somerset DA, Zheng Y, Kilby MD, Sansom DM, Drayson MT. Normal human pregnancy is associated with an elevation in the immune suppressive CD25+ CD4+ regulatory T-cell subset. Immunology. 2004; 112: Taams LS, van Amelsfort JM, Tiemessen MM, Jacobs KM, de Jong EC, Akbar AN, Bijlsma JW, Lafeber FP. Modulation of monocyte/macrophage function by human CD4+CD25+ regulatory T cells. Hum Immunol. 2005; 66: Takahashi T, Tagami T, Yamazaki S, Uede T, Shimizu J, Sakaguchi N, Mak TW, Sakaguchi S. Immunologic self-tolerance maintained by CD25(+)CD4(+) regulatory T cells constitutively expressing cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4. J Exp Med. 2000; 192: Tilburgs T, Roelen DL, van der Mast BJ, de Groot-Swings GM, Kleijburg C, Scherjon SA, Claas FH. Evidence for a selective 201

7 migration of fetus-specific CD4+CD25bright regulatory T cells from the peripheral blood to the decidua in human pregnancy. J Immunol. 2008; 180: Trundley A, Moffett A. Human uterine leukocytes and pregnancy. Tissue Antigens. 2004; 63: Wegienka G, Havstad S, Bobbitt KR, Woodcroft KJ, Zoratti EM, Ownby DR, Cole Johnson C. Within-woman change in regulatory T cells from pregnancy to the postpartum period. J Reprod Immunol. 2011; 88: Winger EE, Reed JL. Low circulating CD4(+) CD25(+) Foxp3(+) T regulatory cell levels predict miscarriage risk in newly pregnant women with a history of failure. Am J Reprod Immunol. 2011; 66: Xiong H, Zhou C, Qi G. Proportional changes of CD4+CD25+- Foxp3+ regulatory T cells in maternal peripheral blood during pregnancy and labor at term and preterm. Clin Invest Med. 2010; 33: E Zhao JX, Zeng YY, Liu Y. Fetal alloantigen is responsible for the expansion of the CD4(+)CD25(+) regulatory T cell pool during pregnancy. J Reprod Immunol. 2007; 75: Zhu J, Paul WE. Peripheral CD4+ T-cell differentiation regulated by networks of cytokines and transcription factors. Immunol Rev. 2010; 238: Mgr. Eva Mitášová Ústav klinické imunologie a alergologie Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice UK v Hradci Králové Sokolská Hradec Králové flidrova@lfhk.cuni.cz 202 Alergie 3/2012