Preklinické modely agresivity

Transkript

1 Přehledné články Psychiatrie roèník èíslo 2 Preklinické modely agresivity Preclinical Models of Aggression Martin Votava Univerzita Karlova 3. lékařská fakulta, Ústav farmakologie Souhrn Tato práce podává přehled o preklinických modelech agresivity a jejich validitě včetně dosavadních možností experimentální terapie. Zatímco u ostatních psychických onemocnění je poměrně těžké najít odpovídající model splňující kritéria validity, agresivitu, jako velmi starý etologický prvek, můžeme modelovat poměrně snadno. Avšak poměrně dobré modely agresivity, které můžeme používat, nezaručují snadný vývoj specifických antiagresivních léčiv. Léčba agresivity je zatím spojena převážně s celkovým útlumem organizmu či přinejmenším kvalitativní změnou i ostatních druhů chování. Vzhledem k důležitosti agresivního chování pro přežití jedince i celého druhu bude tento fenomén pravděpodobně regulován více mechanizmy, a proto i jeho ovlivnění asi nebude záležitostí jednoho receptorového systému, a proto modelování, neurobiologie či léčba agresivity je stále předmětem dalšího výzkumu. Klíčová slova:, modely agresivity, neurobiologie, terapie Summary This review summarizes preclinical models of aggression including their validity and possibilities of experimental treatment. While other psychiatric disease is very hard to construct, the aggression, as a very old ethological element, is relatively easy to simulate. However, good models of aggression do not guarantee an easy development of drugs with antiaggressive properties. The treatment of aggression is often connected with sedation and changes of other behavioral elements. With regard to importance of aggression for survival of an individual and species, control of aggression is probably not influenced by only one neurotransmitter system. That is why modeling, neurobiology and treatment of aggression is still a matter of further research. Key words: aggression, models, neurobiology, therapy Votava M. Preklinické modely agresivity. Psychiatrie 2006; 10(2): Úvod Zatímco u ostatních psychických onemocnění je poměrně těžké najít odpovídající model splňující kritéria validity, agresivitu, jako velmi starý etologický prvek, můžeme modelovat poměrně snadno (minimálně vzhledem k validitě podobnosti). Na druhou stranu poměrně dobré modely agresivity, které můžeme používat, nezaručují snadný vývoj specifických antiagresivních léčiv. Přesto se často výsledky pokusů liší a jsou popsány i různé typy agrese, které nemusí mít odpovídající ekvivalent u zvířat a naopak. Léčba agresivity je zatím spojena převážně s celkovým útlumem organizmu či přinejmenším kvalitativní změnou i ostatních druhů chování. Není bez zajímavosti, že již na konci 60. let byla známa řada látek, které nespecificky tlumily agresivitu, avšak specifický antiagresivní účinek vykazovalo pouze několik z nich (např. anticholinergní látky či defenylhydantoin) (Kršiak a Steinberg, 1969). Od této doby byla objevena řada nových látek působících zejména na serotonergní systém (např. tzv. či atypická ), nicméně léčba patologické agresivity zůstává stále do velké míry nespecifická. V experimentálních studiích bývá často používán pojem agonistické chování (interakce), což zahrnuje jednotlivé typy chování v kompetitivní situaci nejčastěji dvou jedinců. Chování je regulováno různými mozkovými mechanizmy a jeho povaha (např. submisivní či ofenzivní) v přirozeném prostředí závisí na řadě faktorů (např. sociální postavení jedince). Zatímco submisivní či úzkostné chování je vyvoláno zpravidla jedním podnětem (útokem či hrozbou), agresivní chování může mít minimálně tři příčiny. U hlodavců to je agrese při sociální interakci (obrana teritoria apod.), mateřská a frustrací vyvolaná. Můžeme se setkat i s klasifikacemi zahrnující více druhů agresivity (teritoriální, defenzivní, ofenzivní, predátorní apod.), avšak tyto se dají zahrnout do jedné z výše uvedených skupin a její podrobnější dělení většinou nemá vzhledem k terapii velký praktický význam. Navodit spontánně agresivní chování v experimentu nemusí být snadné, a proto se v praxi používají různé manipulace k jejímu vyvolání. Nejčastěji to bývají sociální izolace, odnětí samice, elektrická stimulace mozkových center, bolestivý podnět, použití přirozeného predátora, případně mozkové léze či podání různých látek, které agresivitu zvyšují. Ačkoliv se agrese vyskytuje u většiny savců, většina experimentálních prací se provádí na třech druzích hlodavců: potkanech (Rattus Norvegicus), myších (Mus Musculus Domesticus) a křečcích (Mesocricetus Auratus). Výzkum agresivity se většinou sleduje 88

2 Psychiatrie roèník èíslo 2 v párové interakci, neboť výskyt dalšího subjektu může mít velký vliv na chování pozorovaných jedinců. Např. v přítomnosti dominantního potkana hierarchicky níže postavení potkani bojují jen zřídka. Dalším ovlivňujícím faktorem mohou být okolní podmínky, za nichž je pokus prováděn, vhodně zvolený podnět a nakonec správné etologické zhodnocení pozorovaných prvků (Blanchard et al., 2003). Ani u lidí jednoznačná klasifikace agresivity neexistuje. V poslední učebnici psychiatrie je u lidí rozdělena na predátorní (např. loupežné přepadení), ideologickou (na základě příslušnosti k různým skupinám), agrese pod vlivem alkoholu či drog, impulzivní (bez plánování a hmotného zisku) a agrese pod vlivem halucinací, bludů či jiných psychotických příznaků (Höschl et al., 2002). Tato rozdílnosti v klasifikaci u zvířat a lidí je jedním z překážek dostatečně přesné prediktivní validity níže popsaných modelů. Pokusy na zvířatech mohou odhalit příčiny a léčebné možnosti akutních agresivních stavů jednotlivce, ale nemohou vysvětlit agresivní stavy skupin lidí či jednotlivců, kdy se využívá k dalším účelům, nejčastěji k ovládnutí jiného subjektu či společnosti. A právě tyto fenomény (např. války, teroristické činy atd.) jsou jedním z největších problémů společnosti spjatých s agresivitou, které pomocí zvířecích modelů nebude možno nikdy modelovat. Současná klinická terapie agresivity se soustředí na zvládání impulzivního jednání, které je pravděpodobně spjato se serotonergním systémem. Látky typu SSRI (fluoxetin) snižují neagresivní impulzivní chování i impulzivní agresi u osob s poruchami osobnosti. U psychotických pacientů či u pacientů s poruchami osobnosti jsou dále indikovány thymostabilizátory (lithium, karbamazepin, valproát) i jako přídatná terapie k neuroleptikům, avšak dostatečné srovnání z hlediska EBM zatím chybí (Höschl et al., 2002). Mezi další možnosti léčby patří použití neselektivních betablokátorů, které však není dostatečně opodstatněné z hlediska medicíny založené na důkazech. U psychotických pacientů se dále používají atypická, která mají menší počet nežádoucích účinků než klasická. U pacientů bez přidružené psychické nemoci se doporučuje použít nejčastěji lithium. Dále akutně protiagresivně působí benzodiazepiny (příp. spolu s neuroleptiky), avšak ty jsou z hlediska dlouhodobého podávání nevhodné. Experimentální terapie agresivity Přehledné články Selektivní antiagresivní účinek různých látek je popsán poměrně zřídka. Jako nejslibnější se jevilo ovlivnění serotonergního systému, konkrétně pak ovlivnění 5-HT1 receptoru. Agonisté tohoto receptoru se označují jako a do této skupiny patří např. eltoprazin, fluprazin či TFMPP. Neselektivní agonisté 5-HT1A/B receptoru (RU24969, eltoprazin), selektivní agonisté 5-HT1A receptoru (alnespiron, S15535, MKC-242), selektivní agonisté 5-HT1B receptoru (anpirtolin, CP-94,253) a agonista 5-HT1B/D receptoru zolmitriptan snižovaly selektivně agresivitu bez významného ovlivnění explorace či sociálního kontaktu. Vzhledem k tomu, že byla snížena po podání těchto látek i 5-HT1B myším, role tohoto receptoru bude spíše modulační a hlavní roli má především receptor 5-HT1A (de Almeida a Miczek, 2002; de Boer et al., 1999; de Boer et al., 2000; Olivier et al., 1995; Ramboz et al., 1996; Sakaue et al., 2001). V některých studiích agonisté 5-HT1A receptoru (buspiron, ipsapiron, 8-OH-DPAT) snižovaly agresivitu, ale také významně snížily celkovou explorační i sociální aktivitu. Atypická ovlivňují mimo jiné i serotonergní systém, a tak jejich antiagresivní účinek je poměrně často popisován. Tento jejich efekt je však často spojován s celkovým útlumem a snížením lokomoce a sociálního kontaktu (např. pro risperidon) (Rademacher et al., 2002; Rodriguez-Arias et al., 1998). Nicméně v některých studiích byl popsán selektivní antiagresivní účinek bez ovlivnění celkové aktivity (Aguilar et al., 1994; Redolat et al., 1991). Dalším systémem, který je významně spojen s agresivitou a jejím ovlivněním, je GABAergní systém. Ačkoliv přímé ovlivnění GABAA receptoru obecně snižuje agresivitu, řada studií prokázala zvýšení agresivity po alosterické stimulaci tohoto receptoru. Účinek látek ovlivňujících tento systém (např. benzodiazepiny, etanol či neurosteroidy) má většinou bifázický charakter, nízké dávky agresivitu zvyšují a útlum (celkový) nastává až po dávkách vyšších (Ferrari et al., 1997; Miczek et al., 2003b). Nejpříznivější profil z této skupiny léčiv mají neurosteroidy (Miczek et al., 2003a; Slavikova et al., 2001) a parciální agonisté benzodiazepinového vazebného místa (Ro ) (Podhorná a Kršiak, 2000), kdy celkový útlum nastává až po dávkách vyšších či není přítomen vůbec. Antiagresivní účinek byl popsán i pro anticholinergní látky (skopolamin, atropin), zatímco látky cholinergní agresivitu zvyšují. Avšak jejich účinky byly pozorovány především v experimentálních modelech (nejčastěji sociální konflikt) a u lidí jsou tyto účinky omezeny, izolované případy zvýšené agresivity byly zaznamenány po podání např. inhibitorů acetylcholinesterázy (Herbut a Rolinski, 1985; Kršiak et al., 1981). Antiagresivní účinek byl dále pozorován po aplikaci látek psychostimulačních (např. kokain, amfetamin), NMDA antagonistů (např. memantin), delta9-tetrahydrocanabinolu (Miczek, 1978), agonisty nikotinového receptoru lobelinu (Redolat et al., 2002) či agonistů m-opioidního receptoru. Jejich antiagresivní účinek je však doprovázen zvýšením lokomoce či jiných stereotypních pohybů a snížením zájmu o sociální interakci. Ze zřejmých důvodů je proto nemůžeme považovat za léčbu použitelnou v klinické praxi (Rademacher et al., 2002; Rodriguez-Arias et al., 2001; Rodriguez-Arias et al., 2002). Neurobiologie Experimentální studie ukazují, že neurobiologie agresivního chování je velmi podobná u zvířat i u lidí a zahrnuje poměrně dobře definované mozkové struktury a okruhy. V potkanů může být agresivní chování vyvoláno elektrickou stimulací intermediálního hypotalamu a ventrolaterálního pólu ventromediálního hypotalamického jádra. Tato oblast má četné aferentní i eferentní projekce do dalších struktur, především do amygdaly, prefrontální kůry, septa, mediodorzálního talamického jádra, ventrálního tegmenta a periakveduktální šedi retikulární formace (Nelson a Chiavegatto, 2001; Volavka, 1999). Schéma oblastí zapojených do regulace agresivity a emocí obecně je na obrázku č. 1. Neurony v těchto oblastech obsahují mnoho receptorů pro steroidní hormony a serotonergní 5-HT1A/1B receptory. Serotonergní systém je jedním z nejdůležitějších systémů regulujících agresivitu a mnoho experimentálních i klinických studií potvrdilo roli serotoninergní transmise v agresivitě. Ostatní neuromediátorové systémy zatím v experimentálních studiích neprokázaly jasný efekt v regulaci agresivity. Obecně se dá říct, že stimulace serotonergního systému agresivitu snižuje. Agonisté 5-HT1A receptoru (např. eltoprazin) agresivitu snižují, ale 5-HT1A myši jsou na druhou stranu více úzkostné a mají 89

3 Přehledné články Psychiatrie roèník èíslo 2 Hipokampus Amygdala Retikulární formace Asociační kůra Talamus Hypotalamus i nižší úroveň agresivního chování (Zhuang et al., 1999). Serotonergní 5-HT1B receptory jsou exprimovány především v bazálních gangliích, PAG, hipokampu, laterálním septu či v nucleus raphé. Jsou to presynaptické receptory, které regulují výdej serotoninu, a jejich deplece () proto agresivitu zvyšuje (Saudou et al., 1994). Androgeny stimulují agresivní chování především na úrovni laterálního septa, mediální preoptické oblasti, amygdaly a jádra dorzálního raphé. Dále je známo, že kastrace snižuje či dokonce eliminuje agresivitu (Simon et al., 1998). Další systémy a mediátory, které mohou hrát roli v agresivitě, vždy do určité míry ovlivňují serotonergní systém. Jedná se zejména o arginin-vasopresin, histamin, substanci P, oxid dusnatý, monoaminooxidázu A či interleukiny, přehled viz Nelson a Chiavegatto, Modely Senzorická kůra Senzorické vstupy Motorická somatická a vegetativní reakce Obrázek 1: Zjednodušené schéma mozkových struktur a převládajících směrů mozkových drah zapojených do regulace emocí a agresivity. Přímé spojení talamus-amygdala je zodpovědné za rychlou emocionální odpověď na daný podnět, pomalejší spojení přes mozkovou kůru umožňuje kognitivní zpracování tohoto stimulu. Hipokampus uchovává informace o emocionálním významu podnětu a spojení hipocampus-amygdala evokuje vzpomínky spojené s danou událostí. Výsledná motorická reakce je závislá na zpracování informace nadřazenými strukturami a jejich narušení může být zodpovědné za patologickou, např. nepřiměřeně agresivní reakci (LeDoux, 1994; Volavka, 1999). Spontánní agrese Behaviorální, neurologické či farmakologické manipulace pochopitelně mohou přinášet řadu problémů či zkreslení při hodnocení výsledků daného pokusu. Proto se jako nejpřirozenější cesta jeví sledování přirozeného chování a s tím spojené spontánní agrese u zvířat. Avšak i tento přístup vyžaduje speciální etologické metody, neboť laboratorní kmeny hlodavců vykazují poměrně malou úroveň spontánní agresivity. Nejčastější etologickou manipulací tak bývá umístění zvířat do omezeného prostoru a hlodavci v tomto prostoru vytvoří sociální hierarchii. Když se poté dvě skupiny takto chovaných zvířat umístí dohromady, sociálně dominantní jedinci budou mezi sebou zpravidla bojovat. Další možností je umístění dominantního jedince z páru chovaných myší k jedinci submisivnímu z druhého páru v neutrálním prostředí. Tyto manipulace však bývají používány zřídka pro svoji nepřehlednost a častěji se používají manipulace omezené na interakci dvou zvířat, např. při agresivitě vyvolané izolací. Během agonistické interakce můžeme pozorovat různý typy chování. Při sledování agresivních prvků chování nejčastěji sledujeme přímé projevy agresivity; u hlodavců útoky, útočné postoje a pohyby (např. klepání ocasem), jejich počet, trvání či latenci. Dále můžeme pozorovat chování obranně-útěkové, charakterizované obrannými postoji a útěky, či chování sociabilní, kdy dominuje vzájemné očichávání, sledování a zaléhání patrnera (Kršiak, 1979). Izolací provokovaná Velmi výhodným způsobem navození agresivity je dlouhodobá sociální izolace. Tento model byl popsán již v roce 1959 (YEN et al., 1959) a v současnosti je jedním z nejčastěji užívaných modelů agresivity. Izolací navozená agrese byla pozorována u myší, potkanů, opic, ryb i ptáků a je závislá na délce izolace. S dobou izolace následná stoupá, z praktických důvodů se u hlodavců používá doba izolace 3 4 týdny (Kršiak a Janku, 1969). Agresivita může být sledována v různých podmínkách (neutrální či domácí klec, izolované zvíře vs. izolované či skupinově chované zvíře, standardní oponent). Nejčastějším způsobem je sociální konflikt mezi izolovaně chovaným jedincem v jeho kleci se skupinově chovaným jedincem, který většinou v tomto případě vykazuje obranně-útěkové chování. Tento model vykazuje velmi dobrou prediktivní i konstrukční validitu. Sociální konflikt (rezident-intruder) Tento model je dalším častým modelem používaným v psychofarmakologii. V tomto schématu jsou chováni potkani či myši v páru samec-samice. Do jejich teritoria je pak umístěn jiný samec, který původního samce (rezidenta) vyprovokuje k agresi. Tento model je výhodný z hlediska etologického, neboť se jedná o modelovaní přirozeně se vyskytující agresivity a nejsou přítomny změny organizmu přítomné při agresi vyvolané např. izolací či bolestivými podněty (Miczek, 1979). Dále je v tomto modelu velmi dobrá i prediktivní validita vzhledem k lidské agresi, proagresivní i antiagresivní látky měly podobný účinek u zvířat i u lidí. Agrese po elektrické stimulaci mozkových struktur Agresivní chování připomínající teritoriální agresi u samců lze vyvolat i elektrickou stimulací medio-laterálního hypotalamu u samců i samic potkanů. Stimulace těchto mozkových center je spojena se zvýšenou hladinou androgenů a stresových hormonů (ACTH, kortizol, prolaktin). Zvyšování elektrického prahu pro vyvolání agrese se poté hodnotí jako Počet citací Úzkost Schizofrenie Agrese Rok Obrázek 2: Celkový počet citací v daném roce z databáze PubMed při hledání hesel anxiety, schizophrenia, aggression AND mouse nebo rat. 90

4 Psychiatrie roèník èíslo 2 Přehledné články antiagresivní účinek dané látky. Agresivita se dá vyvolat opakovaně, a proto je tento model velmi dobře reprodukovatelný. Nicméně i zde závisí agresivní chování na vnějších podnětech, a proto se zpravidla do klece umisťuje i oponent. Nevýhodou tohoto postupu je stimulace jiných druhů chování (např. lokomoce, skřípání zuby), což může výsledná data poněkud zkreslovat. Tento model dobře predikuje násilnou, patologickou agresi u lidí, i když jeho vlastní prediktivní validita je poněkud menší než u ostatních, více přirozených modelů agresivity (Kruk et al., 1979). Mateřská Ačkoliv je spojována spíše se samčím chování, v některých případech lze pozorovat vysoký stupeň agresivity i u samic (např. elektrická stimulace hypotalamu potkanů či u křečků, kteří nejsou v estru). Mateřská je založena na faktu, že laktující potkani či myši jsou často agresivní vůči ostatním jedincům, kteří narušují jejich teritorium, a má zcela jasný účel (ochránit potomstvo). Tento druh agresivity má spíše defenzivní charakter, nicméně jeho prediktivní validita je velmi blízká ostatním modelům agresivity. Po odnětí mláďat lze do několika hodin pozorovat velmi rychlý pokles tohoto chování (Davis et al., 2002; Olivier et al., 1995). Tabulka 1: Vliv jednotlivých látek či skupin látek na projevy agresivity v experimentálních modelech u hlodavců (Davis et al., 2002; Nelson a Chiavegatto, 2001). Izolací provokovaná Rezident-intruder Elektrická stimulace hypotalamu Mateřská Bolestí vyvolaná Predátorová Snížení agresivity psychostimulancia enos A 1 agonisté NK 1 κ-opioidní agonisté arginin-vasopresin antagonisté androgen receptor psychostimulancia vasopresin fluoxetin substance P TCA benzodiazepiny (vysoké dávky) psychostimulancia TCA SSRI 5-HT 1B agonisté H 1 blokátory H 1 Zvýšení agresivity benzodiazepiny (nízké dávky) 5-HT 1B NOS MAO-A CAMKII A 2A enkefalin-deficit arginin-vasopresin androgeny estrogeny benzodiazepiny (nízké dávky) antagonisté vasopresinu GABA A antagonisté benzodiazepiny (nízké dávky) 5-HT 1B mglu agonisté M agonisté NK 1 antagonisté nnos neurální NO syntáza, enos endoteliální NO syntáza, CAMKII kalcium-kalmodulin kináza II, M muscarinový receptor, TCA tricyklická antidepresiva, A adenosinový receptor, NK neurokininový receptor, mglu metabotropní glutamátorý receptor Mozkové léze Mozkové léze bývají používány spíše ke studiu neurobiologie agresivity než ke studiu antiagresivního účinku zkoumaných látek. Stimulací určitých mozkových center je možno agresivní chování navodit i tlumit. Zvýšená v experimentálních studiích byla pozorována např. po lézi periakveduktální šedi (Lonstein a Stern, 1998), mediálního a dorzálního nucleus raphe (Koprowska a Romaniuk, 1997), parvocelulární části hypotalamického paraventrikulárního jádra (Giovenardi et al., 1997) a naopak útlum agresivity po destrukci bazolaterálních či centrálních jader amygdaly (Eichelman, Jr., 1971), paraventrikulárního jádra hypotalamu (Consiglio a Lucion, 1996) nebo po olfaktorické bulbektomii (Edwards et al., 1993). Základní schéma mozkových oblastí účastnících se při regulaci emocí a agrese zobrazuje schéma č. 1. Predátorová agrese Různé modely predátorové agrese, jako např. zabíjení myší potkany či zabíjení různého druhu hmyzu myšmi (např. kobylky), se v současné době používají minimálně z důvodů etických i z důvodů validity. Tento druh agresivity je spíše přirozeným chování daného druhu a nelze ho proto považovat za model agresivity. I prediktivní validita je zde daleko menší než u ostatních modelů a většina látek zde funguje až při dávkách vyšších, které tlumí i další projevy chování (Davis et al., 2002). Bolestí vyvolaná agrese Ačkoliv bolestivým podnětem lze agresi vyvolat poměrně snadno, její interpretace již bývá složitější. V laboratorních podmínkách se dají používat averzivní bolestivé podněty různé intenzity, frekvence a trvání (nejčastěji elektrický úder do končetin, píchnutí do ocasu), stejně tak různé druhy zvířat a modifikace okolního prostředí. Agresivita pak může být nejen vnitrodruhová, ale i mezidruhová či např. k neživým předmětům vyskytujícím se rovněž v kleci. Při ovlivňování této agresivity si musíme být vědomi analgetického potenciálu podané látky a druhu agrese, která v tomto případě má spíše defenzivní, obranný charakter. Tento model proto není vhodný pro modelování agresivity a je používán zřídka. Závěr Agresivní chování je v experimentálních studiích velmi dobře popsáno a často používáno. Etologické základy výzkumu agresivity byly položeny již na počátku 20. století a základy klinické léčby pak v 50. letech minulého století. Od té doby bylo zjištěno mnoho dalších poznatků vedoucí k pochopení etiologie, neurobiologie i léčby agresivních stavů. Avšak látky, které byly a jsou slibné v experimentech, již v klinické praxi nemají takovou účinnost (např. ), a tak je léčba agresivity do velké míry nespecifická. Výzkum psychických 91

5 Přehledné články onemocnění se v posledních desetiletích soustředí na jiná onemocnění a výzkum agresivity setrvává již od konce 60. let na stále stejné úrovni (obr. 2). Vzhledem k velmi dobrému experimentálnímu modelování agresivity a vysoké validitě testů by se v současnosti výzkum agresivity měl zaměřit na nalezení odpovídajících neurobiologických a behaviorálních korelátů mezi experimentálními studiemi a člověkem. Je však otázkou, zda-li se agresivitu, jako velmi starý etologický prvek, podaří oddělit od ostatních typů chování a úspěšně a specificky tlumit. Vzhledem k důležitosti tohoto chování pro přežití jedince i celého druhu bude tento fenomén pravděpodobně regulován více mechanizmy, a proto i jeho ovlivnění asi nebude záležitostí jednoho receptorového systému. Nicméně Psychiatrie roèník èíslo 2 tyto otázky zatím zodpovězeny nebyly, a proto modelování, neurobiologie či léčba agresivity tak stále nabízejí dostatek prostoru k dalšímu výzkumu. Podpořeno granty MŠMT VZ a GAČR 305/05/P003. MUDr. Martin Votava, PhD. Ústav farmakologie 3. LF UK Ruská , Praha 10 tel: fax: martin.votava@lf3.cuni.cz LITERATURA Aguilar MA, Minarro J, Perez-Iranzo N, Simon VM. Behavioral profile of raclopride in agonistic encounters between male mice. Pharmacol Biochem Behav 1994;47: Blanchard RJ, Wall PM, Blanchard DC. Problems in the study of rodent aggression. Horm Behav 2003;44: Consiglio AR, Lucion AB. Lesion of hypothalamic paraventricular nucleus and maternal aggressive behavior in female rats. Physiol Behav 1996;59: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C. Neuropsychopharmacology The Fifth Generation of Progress. Philadelphia: Lippincot Williams and Wilkins de Almeida RM, Miczek KA. Aggression escalated by social instigation or by discontinuation of reinforcement ( frustration ) in mice: inhibition by anpirtoline: a 5-HT1B receptor agonist. Neuropsychopharmacology 2002;27: de Boer SF, Lesourd M, Mocaer E, Koolhaas JM. Selective antiaggressive effects of alnespirone in resident-intruder test are mediated via 5-hydroxytryptamine1A receptors: A comparative pharmacological study with 8-hydroxy-2-dipropylaminotetralin, ipsapirone, buspirone, eltoprazine, and WAY J Pharmacol Exp Ther 1999;288: de Boer SF, Lesourd M, Mocaer E, Koolhaas JM. Somatodendritic 5-HT(1A) autoreceptors mediate the anti-aggressive actions of 5-HT(1A) receptor agonists in rats: an ethopharmacological study with S-15535, alnespirone, and WAY Neuropsychopharmacology 2000;23: Edwards DA, Nahai FR, Wright P. Pathways linking the olfactory bulbs with the medial preoptic anterior hypothalamus are important for intermale aggression in mice. Physiol Behav 1993;53: Eichelman BS, Jr. Effect of subcortical lesions on shock-induced aggression in the rat. J Comp Physiol Psychol 1971;74: Ferrari PF, Parmigiani S, Rodgers RJ, Palanza P. Differential effects of chlordiazepoxide on aggressive behavior in male mice: the influence of social factors. Psychopharmacology (Berl) 1997;134: Giovenardi M, Padoin MJ, Cadore LP, Lucion AB. Hypothalamic paraventricular nucleus, oxytocin, and maternal aggression in rats. Ann N Y Acad Sci 1997;807: Herbut M, Rolinski Z. The cholinergic influences on aggression in isolated mice. Pol J Pharmacol Pharm 1985;37:1 10. Höschl C, Libiger J, Švestka J. Psychiatrie. 1. vyd. Praha: Tigis s.r.o Koprowska M, Romaniuk A. Behavioral and biochemical alterations in median and dorsal raphe nuclei lesioned cats. Pharmacol Biochem Behav 1997;56: Kršiak M. Effects of drugs on behaviour of aggressive mice. Br J Pharmacol 1979;65: Kršiak M and Janku I (1969) The development of aggressive behaviour in mice by isolation. In: Garattini S and Sigg EB (eds) Aggressive Bahaviour, pp Excerpta Medica, Amsterdam. Kršiak M, Steinberg H. Psychopharmacological aspects of aggression: a review of the literature and some new experiments. J Psychosom Res 1969;13: Kršiak M, Šulcová A, Tomasikova Z, Dlohozkova N, Kosar E, Masek K. Drug effects on attack defense and escape in mice. Pharmacol Biochem Behav 1981;14 Suppl 1: Kruk MR, van der Poel AM, Vos-Frerichs TP. The induction of aggressive behaviour by electrical stimulation in the hypothalamus of male rats. Behaviour 1979;70: LeDoux JE. Emotion, memory and the brain. Sci Am 1994;270: Lonstein JS, Stern JM. Site and behavioral specificity of periaqueductal gray lesions on postpartum sexual, maternal, and aggressive behaviors in rats. Brain Res 1998;804: Miczek KA. Delta9-tetrahydrocannabinol: antiaggressive effects in mice, rats, and squirrel monkeys. Science 1978;199: Miczek KA. A new test for aggression in rats without aversive stimulation: differential effects of d-amphetamine and cocaine. Psychopharmacology (Berl) 1979;60: Miczek KA, Fish EW, De Bold JF. Neurosteroids, GABAA receptors, and escalated aggressive behavior. Horm Behav 2003a;44: Miczek KA, Fish EW, De Bold JF. Neurosteroids, GABAA receptors, and escalated aggressive behavior. Horm Behav 2003b;44: Nelson RJ, Chiavegatto S. Molecular basis of aggression. Trends Neurosci 2001;24: Olivier B, Mos J, van Oorschot R, Hen R. Serotonin receptors and animal models of aggressive behavior. Pharmacopsychiatry 1995;28 Suppl 2: Podhorná J, Kršiak M. Behavioural effects of a benzodiazepine receptor partial agonist, Ro , in the social conflict test in mice. Behav Pharmacol 2000;11: Rademacher DJ, Schuyler AL, Kruschel CK, Steinpreis RE. Effects of cocaine and putative atypical antipsychotics on rat social behavior: an ethopharmacological study. Pharmacol Biochem Behav 2002;73: Ramboz S, Saudou F, Amara DA, Belzung C, Dierich A, LeMeur M, Segu L, Misslin R, Buhot MC, Hen R. Behavioral characterization of mice packing the 5-HT1B receptor. NIDA Res Monogr 1996;161: Redolat R, Brain PF, Simon VM. Sulpiride has an antiaggressive effect in mice without markedly depressing motor activity. Neuropharmacology 1991;30: Redolat R, Oterino MC, Carrasco MC, Brain PF. A specific anti-aggressive effect of repeatedly administered lobeline. Addict Biol 2002;7: Rodriguez-Arias M, Maldonado C, Aguilar MA, Minarro J. Memantine does not block antiaggressive effects of morphine in mice. Behav Pharmacol 2002;13: Rodriguez-Arias M, Minarro J, Aguilar MA, Pinazo J, Simon VM. Effects of risperidone and SCH on isolation-induced aggression in male mice. Eur Neuropsychopharmacol 1998;8: Rodriguez-Arias M, Minarro J, Simon VM. Development of tolerance to the antiaggressive effects of morphine. Behav Pharmacol 2001;12: Sakaue M, Ago Y, Murakami C, Sowa C, Sakamoto Y, Koyama Y, Baba A, Matsuda T. Involvement of benzodiazepine binding sites in an antiaggressive effect by 5-HT(1A) receptor activation in isolated mice. Eur J Pharmacol 2001;432:

6 Psychiatrie roèník èíslo 2 Přehledné články Saudou F, Amara DA, Dierich A, LeMeur M, Ramboz S, Segu L, Buhot MC, Hen R. Enhanced aggressive behavior in mice lacking 5-HT1B receptor. Science 1994;265: Simon NG, Cologer-Clifford A, Lu SF, McKenna SE, Hu S. Testosterone and its metabolites modulate 5HT1A and 5HT1B agonist effects on intermale aggression. Neurosci Biobehav Rev 1998;23: Slavikova B, Kasal A, Uhlířová L, Kršiak M, Chodounska H, Kohout L. Suppressing aggressive behavior with analogs of allopregnanolone (epalon). Steroids 2001;66: Volavka J. The neurobiology of violence: An update. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences 1999;11: YEN CY, Stranger RL, MILLMAN N. Ataractic suppression of isolation-induced aggressive behavior. Arch Int Pharmacodyn Ther 1959;123: Zhuang X, Gross C, Santarelli L, Compan V, Trillat AC, Hen R. Altered emotional states in knockout mice lacking 5-HT1A or 5-HT1B receptors. Neuropsychopharmacology 1999;21:52S 60S. 93