MVDr. Leoš Landa, Ph.D.

Transkript

1 Farmakodynamika I Specifické a nespecifické mechanizmy účinku léčiv. Interakce léčivo-receptor, agonizmus, antagonizmus MVDr. Leoš Landa, Ph.D.

2 FARMAKODYNAMIKA studuje účinky léčiv a jejich mechanizmy v závislosti na dávce a cestě vstupu do organizmu co dělá léčivo s organizmem Účinky léčiv se odehrávají na subcelulární úrovni. Odpověď organizmu jako změna funkce se označuje jako působení léčiva

3 Působení léčiva je charakterizováno několika fázemi: - Fáze latence (během které se účinek léčiva ještě neprojeví) - Nástup působení - Maximum působení - Odeznívání působení

4 i.v. p.o. Plazmatické koncentrace 7-amino-2-(sulfanylmetyl) heptanové kyseliny po intravenózní a perorální aplikaci u potkana Sasaki et al. Thrombosis Research 2012, Vol. 130, Issue 4, e222-e228

5 Mechanizmus účinku látky Biochemické a biofyzikální celulární pochody, které jsou předpokladem účinku. Mechanizmus účinku objasní účinek látky na základě jejího zásahu do známých fyziologických nebo biochemických pochodů.

6 KASKÁDA KYSELINY ARACHIDONOVÉ FOSFOLIPIDY fosfolipáza A2 GLUKOKORTIKOIDY KYSELINA ARACHIDONOVÁ cyklooxygenáza lipoxygenáza NSPZL prostaglandiny leukotrieny

7 1/ Nespecifický mechanizmus účinku Není dán interakcí se specifickým místem v organismu Působení na základě svých fyzikálně-chemických vlastností, (účinek některých celkových anestetik), dále zprostředkované mechanismy účinku (ovlivnění ph v žaludku) 2/ Specifický mechanizmus účinku Interakce se specifickými místy organizmu (zejména receptory)

8 Nespecifický mechanizmus účinku (příklady) pomocí fyzikálně-chemických vlastností látky působení osmotické ovlivnění ph vyvolání oxidace nebo redukce mechanické krytí povrchu navázání látek na velký povrch detergentní účinek chelátotvorný účinek

9 Nespecifický mechanizmus účinku (příklady) Látky, které působí osmotickými vlastnostmi Tyto látky neprostupují přes buněčnou membránu, tato je však propustná pro vodu. Voda se pohybuje z místa více zředěného do místa kde je vyšší koncentrace roztoku do doby dosažení osmotické rovnováhy. Salinická projímadla (síran hořečnatý) Osmotická diuretika (mannitol)

10 Nespecifický mechanizmus účinku (příklady) Látky, které ovlivňují acidobazickou rovnováhu antacida, látky měnící ph moče (např. acidifikující sůl chlorid amonný - při otravě amfetaminy) látky používané k úpravě systémových poruch acidobazické rovnováhy (např. bikarbonát sodný u metabolické acidózy, citrát sodný, draselný)

11 Nespecifický mechanizmus účinku (příklady) Látky, které vyvolávají oxidaci nebo redukci některá desinficiencia (např. peroxid vodíku) působí jako oxidující látka methylenová modř se pro své redukující schopnosti používá k léčbě methemoglobinémie N-acetylcystein (expektorans) rozvolňuje disulfidové můstky mukopolysacharidových řetězců v hlenu. Tomuto mechanismu se přisuzuje snížení viskozity hlenu, které usnadňuje expektoraci. Acetylcystein zvyšuje syntézu glutathionu, který má významné detoxikační účinky. Proto se acetylcystein ve vysokých dávkách podává také jako antidotum při intoxikaci paracetamolem.

12 Nespecifický mechanizmus účinku (příklady) Adsorbencia látky s velkým povrchem vázajícím (adsorbujícím) jiné látky, toxiny, apod. - aktivní uhlí

13 Nespecifický mechanizmus účinku (příklady) Surfaktanty, detergentia ovlivňují povrchové napětí membrán buněk, používají se jako desinficiencia a antiseptika (mýdla, benzyldodecinium bromid, carbethopendecinium bromid, aj.) působí tak i některá antibiotika (např. polymyxiny - bazické peptidy působící jako kationická detergens interagují s fosfolipidy buněčných membrán)

14 Nespecifický mechanizmus účinku (příklady) Celková anestetika podle tzv. lipidní teorie Overtona a Meyera ( ) je působení celkových anestetik založeno na jejich liposolubilitě Chelátotvorné látky vytvářejí s těžkými kovy různě stabilní komplexy cheláty, čímž brání vazbě kovu s endogenními ligandy cheláty by měly být netoxické, mít vysokou rozpustnost ve vodě předpoklad pro rychlou renální exkreci (př. může být dexrazoxan cyklický analog EDTA podávaný současně s antracykliny k potlačení kardiotoxicity)

15 Specifický mechanizmus účinku (příklady) Ovlivnění enzymů Inhibitory acetylcholinesterázy, monoaminooxidázy, ACE (enzymu konvertujícího angiotensin), protonové pumpy v žaludku (omeprazol).

16 Specifický mechanizmus účinku (příklady) Ovlivnění enzymů Inhibitory acetylcholinesterázy (rivastigmin, pyridostigmin): Pyridostigmin je parasympatomimetikum, reverzibilní inhibitor acetylcholinesterázy. Svým působením pyridostigmin prodlužuje účinek acetylcholinu inhibicí jeho degradace acetylcholinesterázou. Dochází tak k zesílení nervosvalového přenosu v kosterním a autonomním svalstvu. Cholinergní odpověď se projevuje miózou, bradykardií, zvýšením tonu střev a zvýšením tonu kosterního svalstva, konstrikcí bronchů a ureteru a stimulací sekrece potních a slinných žláz. Svalová síla se zvyšuje v odpovědi na nervosvalovou stimulaci v důsledku prodloužení aktivace nervosvalové ploténky acetylcholinem.

17 Specifický mechanizmus účinku (příklady) Ovlivnění enzymů Inhibitory monoaminooxidázy (moklobemid): Moklobemid je antidepresivum ovlivňující monoaminergní systém mozkových neurotransmiterů reverzibilní inhibicí monoaminooxidázy, přednostně typu A. Tím dojde ke snížení metabolismu serotoninu, noradrenalinu a dopaminu, což vede ke zvýšeným extracelulárním koncentracím těchto neurotransmiterů.

18 Specifický mechanizmus účinku (příklady) Ovlivnění enzymů Inhibitory ACE - enzymu konvertujícího angiotensin (enalapril): Angiotensin konvertující enzym (ACE) je peptidyl dipeptidáza, která katalyzuje konverzi angiotensinu I na vazopresorický angiotensin II. Po vstřebání je enalapril hydrolyzován na enalaprilát, který inhibuje ACE. Inhibice ACE vede ke snížení plazmatické koncentrace angiotensinu II.

19 Specifický mechanizmus účinku (příklady) Ovlivnění enzymů Inhibitory protonové pumpy v žaludku (omeprazol): Omeprazol je slabou bází a je koncentrován a konvertován na aktivní formu ve vysoce kyselém prostředí intracelulárních kanálků parietální buňky. Zde inhibuje enzym H +,K + -ATPázu - protonovou pumpu. Tento účinek na konečný stupeň tvorby žaludeční kyseliny je závislý na dávce a umožňuje vysoce účinnou inhibici jak bazální, tak stimulované sekrece žaludeční kyseliny bez ohledu na vyvolávající podnět.

20 Specifický mechanizmus účinku (příklady) Interference se specifickými transportními systémy Např. probenecid (urikosurikum). Kyselina močová se rezorbuje z glomerulárního filtrátu v proximálním tubulu. Látka, která tento mechanizmus poruší, zvýší vylučování kyseliny močové. Probenecid soutěží s urátem o zpětný resorpční mechanizmus a inhibuje tak zpětný transport kyseliny močové.

21 Urát se po glomerulární filtraci za normálních okolností v tubulech opět kompletně resorbuje. Urikosurika jsou organické kyseliny, které s urátem soutěží o zpětnou resorpci a tak zvyšují jeho vylučování. Lüllmann a kol. Farmakologie a toxikologie, Grada Publishing, překlad 15., zcela přepracovaného vydání, Praha, 2009

22 Specifický mechanizmus účinku (příklady) Kovalentní vazba na látky nezbytné pro metabolizmus buňky Vazba cytostatik na DNA.

23 Specifický mechanizmus účinku (příklady) Reakce s definovanými receptory Agonisté a antagonisté na receptorech pro signální látky tělu vlastní (transmitery), jako např. pro acetylcholin, katecholaminy, histamin.

24 Receptor = makromolekula specializovaná na přenos informace. Je definován jako vazebné místo s funkčními vztahy. Funkčními vztahy se při synaptickém přenosu nervového signálu rozumí procesy, které jsou vyvolané vazbou neuromediátoru nebo jeho agonisty a které vedou ke změně propustnosti synaptické membrány pro určité ionty. Receptorový komplex obvykle zahrnuje: 1) rozpoznávací místo, ke kterému se specificky váže látka, na níž je receptor citlivý 2) transdukční prvek, který převádí signál o navázání aktivující látky zajišťuje buněčnou odezvu. 3) efektorový systém, který

25 Ligand a f i n i t a = schopnost molekuly léčiva navázat se na určitý receptor. Hodnotíme ji jako koncentraci, která vede k polovičnímu účinku z možného maxima - ED 50 v n i t ř n í a k t i v i t a = schopnost léčiva po navázání na receptor vyvolat v jeho konfiguraci takové změny (konformace receptoru), které ve svých důsledcích vedou k signálu a ovlivnění efektoru. Míru vnitřní aktivity léčiva A, kterou značíme α, (u léčiva B ji značíme β, atd.), vypočteme jako poměr maximálního účinku, který vyvolá látka A, k maximálnímu účinku, který je na příslušném biologickém preparátu (subjektu) možno vyvolat současně nejúčinnějším léčivem (referenčním). Jestliže látka A je sama schopna vyvolat maximální možný účinek, pak její vnitřní aktivita = 1, v případě, že látka A je schopna vyvolat maximálně poloviční možný efekt, je její α = 0,5.

26 Antagonizmus látek funkční Dva různé ligandy působí na rozdílné cílové struktury a jejich protichůdné účinky se projevují v témže orgánu. Histamin x noradrenalin (ovlivnění cévního průsvitu a krevního tlaku). Ovlivnění průsvitu bronchů. Normální průdušinka Průdušinka postižená astmatem (β 2 ) salbutamol (bronchodilatace) (H 1 ) histamin (bronchokonstrikce)

27 Specifita ligandů pro receptory (jejich subtypy) Antagonisté histaminových receptorů H 1 (antihistaminka): 1. generace (difenhydramin, klemastin) / 2. generace (cetirizin, loratidin) H 2 : specifická blokáda H 2 receptorů krycích buněk žaludeční sliznice inhibice sekrece kyseliny chlorovodíkové Agonisté β receptorů Nespecifičtí: adrenalin Agonisté β 2 receptorů: salbutamol poměr srdce x plíce

28 Antagonizmus látek chemický Chemická reakce mezi zúčastněnými látkami (např. jed a antidotum) by mohla proběhnout i nezávisle na organizmu. Heparin x protamin (krevní srážlivost) Rtuť x dimerkaptopropanol (otrava)

29 Antagonizmus látek farmakologický na receptorové úrovni a) kompetitivní (soutěživý) Na obrázku látka A (agonista) ma určitou afinitu (ED 50 = 1 mg) a určitou vnitřní aktivitu (α = 1) - křivka nalevo. V přítomnosti antagonisty je agonista z vazby na receptor R vytěsněn. Ke stejnému učinku agonisty A je nutno zvýšit jeho dávku 10krát (ED 50 je vyšší 10krát). Křivka agonisty se posouvá doprava a její posun je tím větší, čím vyšší je afinita antagonisty k receptoru a čím vyšší koncentrace antagonisty byla použita. Atropin = kompetitivní antagonista M receptorů Antagonista má určitou afinitu, ale jeho vnitřní aktivita β = 0.

30 Antagonizmus látek farmakologický na receptorové úrovni b) nekompetitivní Vede ke snížení až odstranění účinku agonisty jinak než soutěžením o stejné vazebné místo na receptoru R. Charakteristickým znakem je nemožnost vytěsnit agonistu vysokými koncentracemi antagonisty, křivka dávka-účinek agonisty se v přítomnosti antagonisty neposunuje doprava, ale docházi k depresi vrcholu křivky agonisty. Valsartan = nekompetitivní antagonista AT1 receptoru Na subcelulární úrovni se vysvětluje blokádou dalšího recepčního místa (RX). Vazba agonisty na R není tímto ovlivněna, nedojde však k plné aktivaci receptoru R agonistou.

31 Interakce léčivo receptor (obecné poznámky) Mnoho receptorů je tvořeno makromolekulami bílkovin, které jsou přítomny na buněčných membránách. Při jejich aktivaci dochází k zahájení biochemické změny v buňce/tkáni, což naopak produkuje farmakologickou odpověď. Na receptory se vážou ligandy (léčiva) a přenášejí signály (proces nazývaný signal transduction signální transdukce, přenos signálu) Léčiva mají dvě základní vlastnosti: afinita k receptoru vnitřní aktivita

32 VNITŘNÍ AKTIVITA je vlastností léčiva, která umožňuje zahájit post-receptorové procesy vedoucí k odpovědi 1. Agonisté jsou léčiva, která mají jak afinitu, tak vnitřní aktivitu (např. adrenalin, acetylcholin ) a) plní (čistí) agonisté x parciální agonisté Plný agonista je látka, která je schopná vyvolat úplnou buněčnou/tkáňovou odpověď. Parciální agonista je látka, která vyvolá odpověď, ale maximální odpověď je menší, než maximální odpověď na čistého agonistu. Je to z toho důvodu, že parciální agonista má mnohem vyšší afinitu k receptoru, ale menší vnitřní aktivitu, než čistý agonista. Současná aplikace parciálního agonisty může snížit/antagonizovat účinek čistého agonisty.

33 b) inverzní agonisté Inverzní agonista je látka, která se váže na ten samý receptor jako agonista, ale vyvolá farmakologickou odpověď, která je opačná než odpověď na podání agonisty. Předpokladem pro odpověď na podání inverzního agonisty je to, že receptor musí mít v nepřítomnosti jakéhokoliv ligandu konstitutivní úroveň aktivity (také označovanou jako bazální, základní). Agonista zvyšuje aktivitu receptoru nad jeho bazální úroveň, zatímco inverzní agonista aktivitu pod bazální úroveň snižuje. Neutrální antagonisté nemají v nepřítomnosti agonisty nebo inverzního agonisty žádnou aktivitu, ale mohou blokovat aktivitu obou. Nedávné výzkumy naznačují, že inverzními agonisty jsou např. propranolol nebo antihistaminika

34 Ligandy lze klasifikovat jako agonisty (plný, parciální a inverzní) a antagonisty. Jak čistí, tak parciální agonisté mohou stabilizovat aktivní stav a tak zvýšit přenos signálu receptorem, zatímco inverzní agonisté stabilizují neaktivní stav a tím snižují základní přenos signálu. Antagonisté neovlivňují rovnováhu mezi aktivním a neaktivním stavem, ale snižují schopnost čistých, parciálních a inverzních agonistů navázat se na receptor. Účinnost plného agonisty je podle definice 100%, antagonista má 0%, zatímco inverzní agonista má < 0% (tzn. negativní) účinnost.

35 2. Antagonisté jsou léčiva, která mají pro receptor afinitu, ale postrádají vnitřní aktivitu. Antagonisté blokují nebo snižují účinek agonistů. (např. antagonista x agonista atropin cholinergní agonisté naloxon opioidy flumazenil benzodiazepiny

36

37 SHRNUTÍ plní agonisté látky plně stimulující receptor plní antagonisté látky plně inhibující receptor parciální agonisté látky částečně stimulující receptor inverzní agonisté látky, které v případě vysoké spontánní aktivity receptoru vyvolají protichůdný účinek, tj. po vazbě na receptor vyvolají opačnou odpověď, než jakou by vyvolal plný agonista

38 ROZŠÍŘENÍ smíšení agonisté/antagonisté látky, které působí stimulačně na jeden typ receptoru a na druhý naopak inhibičně (např. buprenorfin působí jako agonista mí a antagonista kappa opioidních receptorů) duální agonisté látky působící agonisticky na dvou typech receptorů (např. pramipexol (antiparkinsonikum, dopaminergní agonista ) působí stimulačně na receptorech D 2 a D 3 ) duální antagonisté látky schopné antagonistického působení na dvou různých receptorech (např. bosentan působí antagonisticky na receptorech ETA a ETB, terapie plicní arteriální hypertenze)

39 Příklad praktického využití (humánní medicína): Selincro 18 mg potahované tablety tableta obsahuje nalmefenum 18,06 mg ve formě nalmefeni hydrochloridum dihydricum Přípravek Selincro je indikován pro snížení spotřeby alkoholu u dospělých pacientů se závislostí na alkoholu, kteří mají vysoké riziko pití bez fyzických abstinenčních symptomů a kteří nevyžadují bezprostřední detoxifikaci (SPC).

40 Studie in vitro prokázaly, že nalmefen je selektivní ligand opioidního receptoru s antagonistickým účinkem na receptory μ, δ a s parciálně agonistickým účinkem na receptor κ. Studie in vivo prokázaly, že nalmefen snižuje spotřebu alkoholu, patrně modulací kortikomesolimbických funkcí. Datum první registrace: 25. února 2013 (SPC). Proč je důležité znát mechanizmus účinku léčiv? MOŽNÉ INTERAKCE Podávání opioidů spolu s nalmefenem podle SPC: V naléhavých situacích, kdy musí být pacientovi léčenému přípravkem Selincro podány opioidy, může být k získání požadovaného účinku množství opioidů vyšší než obvykle. Pacient musí být pečlivě sledován, zda se u něj neprojeví příznaky respiračního útlumu jako následek užívání opioidů, případně i další nežádoucí účinky. Užívání přípravku Selincro má být dočasně přerušeno 1 týden před předpokládaným užitím opioidů, např. opioidních analgetik při plánovaném chirurgickém výkonu. Je zapotřebí opatrnosti při užívání přípravků s obsahem opioidů (např. antitusika, opioidní analgetika).

41 Použitá literatura: Fišar Z. a kol. Vybrané kapitoly z biologické psychiatrie, 2. přepracované a doplněné vydání, Grada Publishing, Praha, 2009 Hsu WH. Handbook of Veterinary Pharmacology, Blackwell Publishing, 2008 Lüllmann H. a kol. Farmakologie a toxikologie, překlad 15., zcela přepracovaného vydání, Grada Publishing, Praha, 2009 Martínková J. a kol. Obecná farmakologie, 1. vydání, LF v Hradci Králové, Univerzita Karlova v Praze, 2001 Martínková J. a kol. Farmakologie pro studenty zdravotnických oborů, Grada Publishing, Praha, 2007 Internetové zdroje: farmakologie.webzdarma.cz/p8_farmakodynamika_davky_leku.ppt old.lf3.cuni.cz/ustavy/farmakologie/farmakodynamika.ppt