Současné možnosti antimykotické léčby invazivní kandidózy na jednotkách intenzivní péče

Transkript

1 Současné možnosti antimykotické léčby invazivní kandidózy na jednotkách intenzivní péče P. HAMAL 1, V. RACLAVSKÝ 1, L. SVOBODOVÁ 1, D. KOUKALOVÁ 1 1Ústav mikrobiologie, LF UP a FN Olomouc SOUHRN Hamal P., Raclavský V., Svobodová L., Koukalová D.: Současné možnosti antimykotické léčby invazivní kandidózy na jednotkách intenzivní péče Kandidémie a invazivní kandidóza jsou nejčastějšími mykózami u kriticky nemocných pacientů na jednotkách intenzivní péče. Přes nedávné zkvalitnění léčebných možností rozšířením počtu systémových antifungálních přípravků se stále jedná o infekce, mající často špatnou prognózu a vysokou míru mortality. Základní podmínkou jejich vzniku je kvasinková kolonizace sliznic, resp. kůže, mezi významné predispoziční faktory patří poškození integrity přirozených bariér hostitele a prolongovaný pobyt na odděleních s intenzivní péčí. Včasná diagnostika invazivní kandidózy je obtížná, neboť její klinické projevy jsou necharakteristické a laboratorní postupy časově náročné a ne zcela spolehlivé. Léčebně jsou nyní k dispozici antimykotika, patřící do tří skupin: triazoly, polyeny a echinokandiny. Pro svou účinnost, nízkou toxicitu a přijatelnou cenu je v současné době nejpoužívanějším přípravkem k terapii systémových kvasinkových infekcí flukonazol. Postupně se však, přes nákladnost terapie, stávají u kriticky nemocných lékem volby echinokandiny, jejichž přednosti spočívají v širokém druhovém spektru, bezpečném podávání pacientům při poškození ledvin i jater, minimu lékových interakcí a fungicidním účinku. Kandidémii lze také pozitivně ovlivnit výměnou intravenózního katétru, současná doporučení pro její léčbu se přiklání, přes výhrady některých autorů, k jeho neprodlenému odstranění. Antimykotická profylaxe snižuje incidenci invazivní kandidózy, současně je ale považována za zbytečnou, pokud není cíleně zaměřená na vysoce rizikové skupiny nemocných. Empirická léčba pacientů s febriliemi nereagujícími na širokospektrou antibioterapii je účelná pouze na odděleních s vyšší incidencí systémové kandidózy, u nemocných s rizikovými faktory a po spolehlivém vyloučení jiných příčin. Klíčová slova: invazivní kandidóza, kandidémie, intenzivní péče, léčba, antimykotika SUMMARY Hamal P., Raclavský V., Svobodová L., Koukalová D.: Current options for antifungal therapy of invasive candidiasis in intensive care units Candidemia and invasive candidiasis are the most frequent mycoses in critically ill patients in intensive care units. Recently, the number of systemic antifungal agents has increased, leading to improved treatment options. Yet these infections remain to be characterized by poor prognosis and high mortality rates. The most important predisposing factors are yeast colonization of the mucosa or skin and damage to the integrity of the host s natural barriers. Early diagnosis of invasive candidiasis is difficult, since its clinical manifestations are not characteristic and the laboratory techniques are time-consuming and not completely reliable. The currently available treatments comprise three groups of antifungals: triazoles, polyenes and echinocandins. For its effectiveness, low toxicity and reasonable price, fluconazole is the most widespread drug currently used to treat systemic yeast infections. However, despite high treatment costs, echinocandins are becoming the drug of choice. The advantages are a broad spectrum of species, safe administration to patients with kidney and liver damage, minimal drug interactions and fungicidal effects. Candidemia may often be positively influenced by replacing an intravenous catheter. Despite earlier controversy, the latest treatment strategies clearly recommend its removal. Although antifungal prophylaxis lowers the incidence of invasive candidiasis, it is considered to be useful only if targeted to high-risk groups of patients. Empirical treatment of febrile patients not responding to broad-spectrum antibiotic therapy is only effective in wards with a higher incidence of systemic candidiasis, in patients with risk factors and if other causes are reliably excluded. Keywords: invasive candidiasis, candidemia, intensive care, therapy, antifungals Klin Mikrobiol Inf Lek 2010;16(5): Adresa: Doc. MUDr. Petr Hamal, Ph.D., Ústav mikrobiologie LF UP a FNOL, Hněvotínská 3, Olomouc, petr.hamal@fnol.cz Došlo do redakce: Přijato k tisku: Úvod Kvasinky rodu Candida stále výrazně dominují mezi původci invazivních mykóz, jejich četnost je 7 až 15násobně vyšší než druhých nejběžnějších agens, aspergilů [1]. Na jednotkách intenzivní péče (JIP) postihuje systémová kandidóza kolem 2 % kriticky nemocných a stává se zde obávanou oportunní infekcí se špatnou prognózou a značnou mortalitou, jejíž hrubá míra je uváděna mezi 40 a 70 %, přímá se v retrospektivních kontrolovaných studiích pohybuje mezi % [1]. Ekonomicky významným aspektem jsou vyšší náklady na léčbu těchto nemocných v důsledku jejich podstatně delší hospitalizace, údajně o dnů [2]. 164 Klinická mikrobiologie a infekční lékařství

2 Rizikové jsou novorozenecké, dětské a dospělé JIP, patřící interním i operačním oborům. Například podle rozsáhlého průzkumu provedeného v letech ve švýcarských nemocnicích, tvořily kandidémie na JIP a chirurgických odděleních dvě třetiny všech epizod [3]. Jejich incidence byla po celých deset let zhruba stabilní (v průměru 0,5/ lůžkodnů), ale současně desetkrát vyšší než jinde. V České republice byly v rámci epidemiologické studie kandidémie, jíž se zúčastnilo devět velkých, převážně fakultních nemocnic, retrospektivně analyzovány údaje z období [4]. Incidence na JIP, mezi nimiž jednoznačně dominovala anesteziologicko-resuscitační pracoviště (15,9 případů/100 lůžek), byla výrazně vyšší než na standardních odděleních (5,89 vs. 0,87 případů/100 lůžek) a měla mírně stoupající trend. Etiologie, rizikové faktory a diagnostika Nejčastěji izolovaným druhem stále zůstává Candida albicans, jejíž míra výskytu v hemokulturách na JIP se pohy buje mezi 40 a 60 % [5,6]. V ČR činil její podíl v rámci zmíněné studie kandidémie necelých 52 %, jak je demonstrováno na graf. 1 [4]. Dřívější, i když jen půlroční studie Buchty et al., provedená retrospektivně v šesti velkých nemocnicích, uvádí frekvenci výskytu v krvi pacientů 49 % [7]. Z non-albi - cans kandid způsobuje přibližně další třetinu případů Candida parapsilosis, následují Candida glabrata s obvyklým podílem %, dále Candida tropicalis, Candida krusei, poté s významně menší četností Candida lusitaniae a Candida guilliermondii [8]. Pro vznik invazivní kandidózy jsou známy dva základní predispoziční faktory: kvasinková kolonizace sliznic a kůže a poškození integrity přirozených bariér hostitele. Příčinou prvního z nich bývá zpravidla závažné narušení endogenní mikrobioty jako důsledek širokospektré antibioterapie. Tzv. kolonizační index, navržený Pittetem et al., definovaný jako podíl počtu míst osídlených kandidami a celkového počtu vyšetřených lokalit [9], bývá signifikantně vyšší u pacientů s rozvinutou systémovou kvasinkovou infekcí než u jiných nemocných. Celistvost kožních a slizničních bariér bývá oslabena v souvislosti s chirurgickými zákroky zejména v abdominální oblasti, při celkové parenterální výživě, hemodialýze nebo v důsledku dlouhodobě zavedených venózních a močových katétrů. S invazivní kandidózou bývají dále často sdruženy akutní renální selhání, léčba kortikoidy a imu - nosupresivy, závažné základní onemocnění, mechanická ventilace, kritický stav pacienta (APACHE II skóre > 20) a dlouhodobý pobyt na JIP (více než 7 10 dnů) [10]. Včasná laboratorní diagnostika kandidémie, resp. invazivní kandidózy, je problematická. Hemokultury, i když jsou dnes obvykle vyhodnocovány automatizovanými systémy, detekují kandidy poměrně pozdě, navíc mají citlivost jen kolem % [11]. Možnosti sérologické detekce antigenů jsou dnes reprezentovány průkazem β-(1,3)-d-glukanu a mananu. První z nich je prokazován diagnostickou soupravou Fungitell (Associates of Cape Cod, East Falmouth, USA) s vysokou citlivostí, jde však o panfungální test, pozitivní také u jiných mykotických infekcí. Navíc glukan přítomný např. v chirurgické gáze nebo některých antibioticích má za následek řadu falešně pozitivních výsledků [12]. Detekce mananu soupravou Platelia Candida Ag (BioRad Laboratories) je naopak pro kvasinky specifická, avšak nemá tak vysokou senzitivitu. Genetické metody, využívající polymerasovou řetězovou reakci, jsou rychlé a citlivé, metodika však není dosud standardizována a chybí i širší zkušenosti s jejich využitím u kriticky nemocných pacientů. Klinické projevy invazivní kandidózy jsou necharakteristické, mohou se projevovat celou řadou různých klinických symptomů, které závisí na postižených orgánech a stupni imunosuprese, navíc jsou snadno zaměnitelné s bakteriální etiologií infekce. Nejčastějším (a obvykle i jediným) projevem kandidémie jsou několik dní trvající febrilie nereagující na širokospektrá antibiotika. Tabulka 1 Porovnání citlivosti k systémovým antimykotikům in vitro u různých druhů kandid (podle [13,14]) Druh kandidy Antimykotikum C. albicans C. glabrata C. parapsilosis C. tropicalis C. krusei Flukonazol +++ ± Vorikonazol Kaspofungin Mikafungin Anidulafungin Amfotericin B (včetně lipidových forem) Pozn.: Citlivost je hodnocena semikvantitativně na základě interpretací amerického Ústavu pro klinické laboratorní standardy (CLSI) a hodnot minimálních inhibičních koncentrací (MIC) u naprosté většiny kmenů příslušného druhu: +++ = citlivé kmeny s velmi nízkými hodnotami MIC (v rámci rozmezí pro citlivé kmeny); ++ = citlivé kmeny s nízkými hodnotami MIC; + = citlivé kmeny s vyššími hodnotami MIC; ± = citlivé i rezistentní kmeny; = rezistentní kmeny Klinická mikrobiologie a infekční lékařství

3 Tabulka 2 Porovnání vlastností antimykotik pro léčbu invazivní kandidózy (podle [13]) Antimykotikum camb ABLC L-AmB FLA VOR CAS MIC AND Farmakokinetika vyšší úvodní denní dávka ne ne ne 12 mg/kg 6 mg/kg 70 mg ne 200 mg obvyklá denní dávka 0,5 1,5 mg/kg 5 mg/kg 3 5 mg/kg 6 mg/kg 4 mg/kg 50 mg 100 mg 100 mg způsob podání i.v. i.v. i.v. i.v., p.o. i.v., p.o. i.v. i.v. i.v. poločas (h) 15 24* degradace beze změny beze změny játra játra játra spontánní není není (za účasti (bez účasti (bez účasti chemická CYP450) CYP450) CYP450) degradace degradace a vylučování žlučí do střeva známo známo močí močí močí a stolicí stolicí stolicí max. plazmatická koncentrace (mg/ml) 0, , nd 8,7 biologická dostupnost (%) < 5 < 5 < < 5 nd nd vazba na proteiny (%) průnik do CNS (%) < 10 < 10 < nd nd nd úprava dávky při poškození funkce ledvin ne ne ne an one** ne ne ne úprava dávky při středně těžkém poškození jaterních funkcí ne ne ne ne ano ano ne ne Vedlejší účinky (%) horečka, třesavka horečka + + nd dyspepsie nd abnormality jaterních testů nd nefrotoxicita nd jiné anafylaxe 1% exantém porucha zraku exantém nd nd camb amfotericin B deoxycholát, ABLC amfotericin B lipidový komplex (Abelcet ), L-AmB lipozomální amfotericin B (Ambisome ), FLA flukonazol, VOR vorikonazol, CAS kaspofungin, MIC mikonazol, AND anidulafungin CNS centrální nervový systém, CYP450 cytochrom P450, nd údaj není dostupný * vyloučení poločasového množství z těla je přibližně 15 dní, ** i.v. forma kontraindikována při clearance kreatininu < 50 ml/min 166 Klinická mikrobiologie a infekční lékařství

4 Antimykotika pro léčbu invazivní kandidózy Přes nedávné významné rozšíření počtu systémových antifungálních přípravků nemá žádný z nich v terapii invazivní kandidózy výsadní postavení. Při volbě léčebné strategie proto rozhodují další faktory, jako jsou šíře druhového spektra, vedlejší účinky, lékové interakce a kalkulace nákladů. Citlivost druhů kvasinek, nejčastěji izolovaných z klinického materiálu, k antimykotikům, vhodným pro léčbu invazivní kandidózy, je sumarizována v tabulce 1, jejich nejdůležitější farmakokinetické vlastnosti a nežádoucí účinky jsou porovnány v tabulce 2 [13,14]. Skupina triazolů je reprezentována zejména flukonazolem, který, je-li podáván v dostatečném množství, tj. nejméně 6 mg/kg/den, zůstává pro svou účinnost, velmi nízkou toxicitu a přijatelnou cenu nejpoužívanějším antimykotikem k léčbě systémových kvasinkových infekcí na JIP [15]. Jeho spektrum však nezahrnuje C. krusei, navíc zhruba 10 % kmenů C. glabrata má redukovanou citlivost, vyžadující vyšší dávkování (12 mg/kg/den), dalších 10 % je rezistentních [1]. Rovněž některé vzácněji izolované druhy kandid, např. Candida inconspicua nebo Candida rugosa, se vyznačují vysokým podílem in vitro necitlivých kultur, což je demonstrováno na graf 2 [16]. Při aplikaci je třeba brát v úvahu také funkci ledvin a některé lékové interakce, zejména na úrovni cytochromu P450. Vorikonazol, novější triazolové antimykotikum, je účinný ina C. krusei, u kmenů C. glabrata necitlivých k flukonazolu je však běžně zjišťována zkřížená rezistence. Dále je třeba pamatovat na jeho nelineární farmakokinetiku (zejména v souvislosti s geneticky podmíněnou metabolickou predispozicí), která se projevuje se značnou variabilitou hladiny v krvi, vyžadující monitorování, především v akutní fázi infekce [17]. Navíc je v intravenózní formě kontraindikován u středního až těžkého poškození ledvin (při clearance krea - tininu < 50 ml/min) kvůli potenciální toxicitě v souvislosti s kumulací sulfobutyléter-β-cyklodextrinu sodného, který je součásti vehikula. Jeho nevýhodou jsou rovněž interakce s řadou léčiv, zejména na úrovni jaterních mikrozomálních cytochromů P450. Itrakonazol a posakonazol jsou prokazatelně efektivní v léčbě orofaryngeální kandidózy a v profylaxi imunosuprimovaných pacientů, zatím však chybí spolehlivé údaje o jejich úspěšnosti v případě invazivních infekcí. Ve skupině polyenů jsou známými nevýhodami konvenčního amfotericinu B nefrotoxicita a projevy nesnášenlivosti při podání infúze. U nákladnějších lipidových forem jsou zmíněné nežádoucí účinky do značné míry eliminovány, proto jsou užitečné jako léčiva druhé volby nebo k záchranné terapii. Přestože má amfotericin B ze všech antimykotik nejširší spektrum účinku, u některých kmenů C. lusitaniae, C. guilliermondii a C. rugosa byla vzácně zaznamenána rezistence [17]. Nejnovější skupina echinokandinů je v současné praxi reprezentována kaspofunginem, anidulafunginem a mikafunginem. Ve všech třech případech se jedná o antimykotika účinkující na široké druhové spektrum kandid, s nízkou toxicitou, bezpečným podáváním pacientům při poškození ledvin i jater (pouze kaspofungin vyžaduje redukci dávky u pacientů se středním až těžkým hepatálním postižením), minimem lékových interakcí a in vitro fungicidním účinkem. Pro tyto své vlastnosti a schopnost eliminace kvasinkových biofilmů se v řadě zemí stávají na JIP lékem volby místo flukonazolu, přestože je terapie podstatně nákladnější. Rezistence je zatím relativně vzácná. Mají však nižší efektivitu in vitro na C. parapsilosis než na jiné kandidy, což počet případů rezistence [%] Graf 1 Distribuce jednotlivých druhů kandid v hemokulturách na JIP v České republice (podle [4]) CAL Candida albicans, CPA Candida parapsilosis, CTR Candida tropicalis, CGL Candida glabrata, CKR Candida krusei, CLU Candida lusitaniae, CGU Candida guilliermondii, CFA Candida famata, CLI Candida lipolytica, CPE Candida pelliculosa, CIN Candida inconspicua, CPU Candida pulcherrima, CZE Candida zeylanoides, CKE Candida kefyr, CUT Candida utilis, GCA Geotrichum capitatum, CRA Cryptococcus albidus, NI kvasinka neidentifikována CAL CPA CTR CGL CKR CLU CGU CFA CLI CPE CIN CPU CZE CKE CUT GCA CRA NI druh kvasinky Graf 2 Rezistence na flukonazol u různých druhů kandid v procentech (podle [16]) 10 0 CAL CGL CTR CPA CKR CGU CLU CKE druh kvasinky CIN CFA CRU CAL Candida albicans, CGL Candida glabrata, CTR Candida tropicalis, CPA Candida parapsilosis, CKR Candida krusei, CGU Candida guilliermondii, CLU Candida lusitaniae, CKE Candida kefyr, CIN Candida inconspicua, CFA Candida famata, CRU Candida rugosa, CDU Candida dubliniensis CDU Klinická mikrobiologie a infekční lékařství

5 souvisí s polymorfismem aminokyselin v hlavní podjednotce glukan syntasy, cílovém místě jejich působení [13,17]. Vzhledem ke špatné prognóze pacientů s invazivní kandidózou jsou zvažovány i kombinace antimykotik. Zatím však, kromě amfotericinu B s flucytosinem v léčbě infekcí centrálního nervového systému, nemají jiné varianty přesvědčivou oporu ve výsledcích klinických zkoušek. Současný přístup k profylaxi, preemptivní a empirické léčbě Základním předpokladem úspěšnosti léčby je její včasné zahájení, za kritické okno je považován interval h po získání první pozitivní hemokultury [18]. Podle studie Gareye et al. byla míra mortality pacientů s kandidémií 15 %, ovšem za předpokladu zahájení léčby flukonazolem v okamžiku odběru krve na kultivaci. Při jednodenní prodlevě se zvýšila na 24 %, u dvoudenní byla 37 % a třídenní nejméně 41 % [19]. Na druhé straně je třeba připomenout, že důsledkem časného používání antimykotik u pacientů s nízkým rizikem invazivní kandidózy je obvykle pouze zbytečné zvyšování nákladů, poškozování pacienta toxickými účinky léčiv, případně vyvolání selekčního tlaku pro vznik antifungální rezistence. Pravděpodobnost systémové kandidózy u neselektované populace nemocných na JIP je navíc relativně nízká, odhaduje se na 1 2 % [20]. Prakticky to znamená, že k prevenci jednoho případu invazivní kvasinkové infekce je třeba přeléčit pacientů. Řadou klinických studií je dokumentováno, že profylaxe flukonazolem snižuje incidenci invazivní kandidózy zhruba o 50 %, není-li však cíleně zaměřená na vysoce rizikové skupiny pacientů s nejméně 10% incidencí této infekce, je považována za zbytečnou [21]. Ovšem vymezit osoby, pro které by byla profylaxe prospěšná, je obtížné, neboť predispoziční faktory jsou přítomné u většiny pacientů vyžadujících intenzivní péči. Proto byly vytvořeny klinické prediktivní modely, jako je např. kandida skóre, které navrhli Leon et al. [22]. Autoři stanovili čtyři nezávislé rizikové faktory a na základě jejich statistické významnosti jim přidělili body: septický stav (2), kandidová kolonizace na více místech současně (1), chirurgický výkon po přijetí na JIP (1), celková parenterální výživa (1). Za prahovou hodnotu pro zahájení profylaxe pak doporučili > 2,5 bodu. Objek - tivitu hodnocení studie však poněkud narušila skutečnost, že do ní byli zařazeni pouze pacienti hospitalizovaní na JIP nejméně 7 dní, přičemž kandidémie zde vzniká průměrně Schéma 1 Algoritmus léčby invazivní kandidózy na JIP (podle [17]) Pozitivní hemokultura nebo izolace z primárně sterilní lokality Prokázaná kolonizace pacienta C. glabrata nebo C. krusei nebo předchozí léčba azoly nebo hemodynamická instabilita ANO Echinokandin: kaspofungin (úvodní dávka 70 mg, poté 50 mg/den) nebo anidulafungin (úvodní dávka 200 mg, poté 100 mg/den) nebo mikafungin (100 mg/den) Alternativně lipidový amfotericin B (3 5 mg/kg/den) Pokud možno vyměnit intravaskulární katétr NE Flukonazol (úvodní dávka 12 mg/kg/den, poté 6 mg/kg/den, úprava dle funkce ledvin) Pokud možno vyměnit intravaskulární katétr Druhová identifikace (+ citlivost na flukonazol) Druhy empiricky citlivé na flukonazol (C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis...) Candida glabrata Candida krusei Flukonazol (6 mg/kg/den, úprava dle funkce ledvin) MIC flukonazolu 32 mg/l + příznivá klinická odpověď MIC flukonazolu 64 mg/l Echinokandin nebo lipidový amfotericin B Alternativně vorikonazol (úvodní dávka 6 mg/kg/2 denně, poté 4 mg/kg/2 denně) Flukonazol (12 mg/kg/den, úprava dle funkce ledvin) Echinokandin nebo lipidový amfotericin B MIC = minimální inhibiční koncentrace 168 Klinická mikrobiologie a infekční lékařství

6 8 10 dnů po přijetí [23]. Jiné prognostické schéma zahrnuje jako základní faktory léčbu systémovým antibiotikem nebo zavedený venózní katétr, k nim se řadí nejméně dva doplňkové: celková parenterální výživa, velká chirurgie, pankreatitida, léčba kortikoidy a imunosupresivy [24]. Pozitivní prediktivní hodnota uvedeného schématu je pouze 10 %, negativní však dosahuje až 97 %, proto pomáhá především systémovou infekci vyloučit. Z výše uvedených skutečností vyplývá, že antifungální profylaxe je vhodná pro pacienty na odděleních s vyšším výskytem případů invazivní kandidózy, u nemocných podstupujících během hospitalizace větší počet chirurgických zákroků, s dehiscencemi ran po operacích v distální části trávicího traktu nebo akutní nekrotizující pankreatitidou [17,21]. K časným antifungálním intervencím se dále řadí preemptivní léčba, definovaná jako terapie, zahájená na podkladě jednoho či více biomarkerů infekce, což jsou zejména multifokální kolonizace kvasinkami či pozitivita kandidových antigenů. Osídlení slizničních povrchů představuje značné riziko pro vznik kandidémie. Zahájení preemptivní léčby při zjištění hodnoty kolonizačního indexu nejméně 0,4 vedlo údajně k signifikantní redukci incidence invazivní kandidózy na JIP [9,25]. Zmíněný přístup však vyžaduje opakované monitorování příslušných lokalit s logistickými i finančními důsledky. Navíc u stabilních pacientů, i když jsou kolonizováni kvasinkami ve více lokalitách a/nebo mají klinické rizikové faktory pro vznik invazivní kandidózy, není preemptivní léčba v současné době doporučována [21]. Empirická antifungální léčba je podávána pacientům s klinickými příznaky onemocnění předpokládané houbové etiologie, avšak bez mikrobiologického potvrzení. I když v praxi bývá realizována poměrně často, bylo pro ni zatím publikováno jen málo podpůrných údajů. Základním problémem při zvažování jejího zahájení je skutečnost, že klinické projevy invazivní kandidózy nejsou specifické a podobají se příznakům jiných infekčních, resp. zánětlivých chorob. Proto uvedená léčba zpravidla nepřináší užitek, jeli iniciována pouze na základě klinického stavu pacienta, zejména horečky refrakterní k antibiotikům, bez přítomnosti rizikových faktorů, zvýšené lokální incidence invazivní kandidózy a spolehlivého vyloučení jiných příčin febrilií. Doporučení pro léčbu kandidémie a systémové kandidózy na JIP Algoritmus léčby systémové kandidózy na JIP, vycházející z recentní verze dokumentu Americké společnosti infekčního lékařství (IDSA), je demonstrován na schéma 1 [17,26]. Pro iniciální terapii (bez znalosti druhu etiologického agens) je racionální volbou flukonazol nebo některý z echinokandinů. Posledně zmíněné preparáty se upřednostňují u pacientů se zvýšeným rizikem infekce C. krusei a C. glabrata, předchozí léčbou azoly nebo hemodynamickou nestabilitou [26]. Pokud je vybrán flukonazol, měla by být terapie zahájena vysokým dávkováním (12 mg/kg/den) k zajištění účinnosti i na méně citlivé kmeny C. glabrata. Přitom není potřebné měnit léčbu ani v případě, že byl posléze identifikován uvedený druh kvasinky, ovšem za předpokladu klinického zlepšení stavu pacienta. Pokud je však odpověď neuspokojivá nebo žádná, případně zachycena C. krusei, je nutná změna na echinokandin nebo polyen. Naopak v případě zahájení aplikace echinokandinu a následného kultivačního zjištění izolátu citlivého k flukonazolu, je racionální na něj přejít, samozřejmě opět v případě zlepšení stavu pacienta. Fluko - nazol je dále preferován v léčbě nemocných infikovaných C. parapsilosis, neboť hodnoty MIC echinokandinů in vitro bývají zpravidla až čtyřnásobně vyšší než u jiných druhů kandid [14]. Nicméně se doporučuje již aplikovaný echinokandin neměnit, zejména při příznivé klinické a mikrobiologické odpovědi. Optimální ukončení léčby je doporučováno po 14 dnech od první negativní kultivace ze sterilní lokality nebo vymizení klinických příznaků infekce. Prodloužení na 6 týdnů je vhodné u obtížně terapeuticky ovlivnitelných míst, jako je tomu v případě endokarditid, endoftalmitid, mediastinitid nebo osteomyelitid [27]. Při léčbě echinokandinem může být z farmakoekonomického hlediska za příznivých klinických i mikrobiologických okolností účelná tzv. deeskalační terapie přechodem na flukonazol [28]. Není však vyjasněna minimální délka podávání echinokandinu před deeskalací, dříve bylo doporučováno 10 dnů, podle novějších prací postačuje 3 5, resp. 5 7 dnů [26,28]. Alternativou v případě invazivní mykózy způsobené C. krusei nebo izolátem jiného kvasinkového druhu s prokázanou sníženou citlivosti k flukonazolu může být perorální forma vorikonazolu, ovšem s vědomím, že jeho primární indikací je terapie invazivní aspergilózy. Léčbu kandidémie lze často ovlivnit výměnou intravenózního katétru, neboť je obvyklou vstupní branou infekce u non-neutropenických pacientů, zejména v případě C. parapsilosis. Uvádí se, že je u nich zdrojem kandidémie a systémové kandidózy až v 80 % [26,29]. I když byly k této problematice v minulosti publikovány rozporné údaje, aktualizovaná metodika IDSA pro léčbu invazivní kandidózy se přiklonila k neprodlenému odstranění katétru, i přes stálé výhrady některých autorů [26,30]. Jiní naopak považují toto opatření samo o sobě za dostatečné, avšak riziko transientních epizod kandidémie, které mohou vést až k endoftalmitidě nebo osteomyelitidě, je přesvědčivým důvodem k následnému podání antimykotika [31]. Závěr Kandidémie a invazivní kandidóza jsou nejčastějšími mykózami u kriticky nemocných pacientů a jejich význam na JIP stále stoupá. Mají nejvyšší míru mortality ze všech nozokomiálních hematogenních infekcí, srovnatelnou jen se septickými stavy vyvolanými Pseudomonas aeruginosa. Zvýšený podíl rezistentnějších non-albicans kandid spolu s nespecifickými rizikovými faktory a příznaky onemocnění často vedou k prodlení ve stanovení diagnózy a tím ke zdržení specifické léčby. Včasné rozpoznání vysoce rizikových pacientů s prolongovanou neutropenií, progresí základního onemocnění, permanentními katétry, pokročilým věkem a kolonizací C. glabrata je důležité pro brzké zahájení specifické antifungální léčby. Nová, bezpečná, širokospektrá antimykotika, echinokandiny, případně i vorikonazol, mají významný vliv na redukci morbidity a mortality systémových kandidóz u pacientů na JIP. Klinická mikrobiologie a infekční lékařství

7 Poděkování Práce byla podpořena výzkumným záměrem MŠMT č. MSM Literatura 1. Pfaller MA, Diekema DJ. Epidemiology of invasive candidiasis: a persistent public health problem. Clin Microbiol Rev. 2007;20: Bouza E, Muñoz P. Epidemiology of candidemia in intensive care units. Int J Antimicrob Agents. 2008;32:S Marchetti O, Bille J, Fluckiger U, et al. Epidemiology of candidemia in Swiss tertiary care hospitals: secular trends, Clin Infect Dis. 2004;38: Hamal P, Kocmanová I, Bergerová T, et al. Candidemia in Czech intensive care units: a seven-year survey. Abstract Book of The Meetings of the three divisions of the International Union of Microbiological Societies: XII th International Congress of Mycology. Istanbul, 2008, p Bougnoux ME, Kac G, Aegerter P, et al. Candidemia and candiduria in critically ill patients admitted to intensive care units in France: incidence, molecular diversity, management and outcome. Intensive Care Med. 2008;34: Playford EG, Marriott D, Nguyen Q, et al. Candidemia in nonneutropenic critically ill patients: risk factors for non-albicans Candida spp. Crit Care Med. 2008; 36: Buchta V, Kolář M, Bergerová T, et al. Výskyt potenciálně patogenních kvasinek ve velkých nemocnicích v České republice. Klin mikrobiol inf lék. 1998;4: Krcmery V, Barnes AJ. Non-albicans Candida spp. causing fungaemia: pathogenicity and antifungal resistance. J Hosp Infect. 2002;50: Pittet D, Monod M, Suter PM, et al. Candida colonization and subsequent infections in critically ill surgical patients. Ann Surg. 1994;220: Méan M, Marchetti O, Calandra T. Bench-to-bedside review: Candida infections in the intensive care unit. Crit Care. 2008;12: Alexander BD, Pfaller MA. Contemporary tools for the diagnosis and management of invasive mycoses. Clin Infect Dis. 2006;43:S15 S Digby J, Kalbfleisch J, Glenn A, et al. Serum glucan levels are not specific for presence of fungal infections in intensive care unit patients. Clin Diagn Lab Immunol. 2003;10: Playford EG, Eggimann P, Calandra T. Antifungals in the ICU. Curr Opin Infect Dis. 2008;21: Darouiche RO. Candida in the ICU. Clin Chest Med. 2009;30: Labelle AJ, Micek ST, Roubinian N, et al. Treatment-related risk factors for hospital mortality in Candida bloodstream infections. Crit Care Med. 2008;36: Pfaller MA, Diekema DJ, Gibbs DL, et al. Results from the ARTEMIS DISK Global Antifungal Surveillance Study, 1997 to 2007: a 10.5-year analysis of susceptibilities of Candida species to fluconazole and voriconazole as determined by CLSI standardized disk diffusion. J Clin Microbiol. 2010;48: Playford EG, Lipman J, Sorrell TC. Management of invasive candidiasis in the intensive care unit. Drugs. 2010;70: Morrell M, Fraser VJ, Kollef MH. Delaying the empiric treatment of Candida bloodstream infection until positive blood culture results are obtained: a potential risk factor for hospital mortality. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49: Garey KW, Rege M, Pai MP, et al. Time to initiation of fluconazole therapy impacts mortality in patients with candidemia: a multi-institutional study. Clin Infect Dis. 2006;43: Playford EG, Webster AC, Sorrell TC, et al. Antifungal agents for preventing fungal infections in non-neutropenic critically ill and surgical patients: systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. J Antimicrob Chemother. 2006;57: Playford EG, Lipman J, Sorrell TC. Prophylaxis, empirical and preemptive treatment of invasive candidiasis. Curr Opin Crit Care. 2010;16: León C, Ruiz-Santana S, Saavedra P, et al. Usefulness of the "Candida score" for discriminating between Candida colonization and invasive candidiasis in non-neutropenic critically ill patients: a prospective multicenter study. Crit Care Med. 2009;37: Marriott DJ, Playford EG, Chen S, et al. Determinants of mortality in non-neutropenic ICU patients with candidaemia. Crit Care. 2009;13:R Ostrosky-Zeichner L, Sable C, Sobel J, et al. Multicenter retrospective development and validation of a clinical prediction rule for nosocomial invasive candidiasis in the intensive care setting. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2007;26: Piarroux R, Grenouillet F, Balvay P, et al. Assessment of preemptive treatment to prevent severe candidiasis in critically ill surgical patients. Crit Care Med. 2004; 32: Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009;48: Thursky KA, Playford EG, Seymour JF, et al. Recommendations for the treatment of established fungal infections. Intern Med J. 2008;38: Glöckner A. [Therapy of candidemia and invasive candidiasis according to guidelines]. Mycoses. 2010;53(Suppl 1): Pappas PG, Rex JH, Lee J, et al. A prospective observational study of candidemia: epidemiology, therapy, and influences on mortality in hospitalized adult and pediatric patients. Clin Infect Dis. 2003;37: Nucci M, Anaissie E, Betts RF, et al. Early removal of central venous catheter in patients with candidemia does not improve outcome: a nalysis of 842 patients from 2 randomized clinical trials. Clin Infect Dis. 2010;51: Vazquez JA. Invasive fungal infections in the intensive care unit. Semin Respir Crit Care Med. 2010;31: Klinická mikrobiologie a infekční lékařství