Mapování epidemiologické situace zhoubného melanomu a obraz léčebné péče v ČR s důrazem na léčbu pokročilého melanomu v letech

Transkript

1 Mapování epidemiologické situace zhoubného melanomu a obraz léčebné péče v ČR s důrazem na léčbu pokročilého melanomu v letech prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D. 1, Mgr. Michal Burger 2, MUDr. Radek Lakomý, Ph.D. 3, Mgr. Petr Klika 2, RNDr. Jir ı Jarkovsky, Ph.D. 2, RNDr. Denisa Malúšková 2, Mgr. Michaela Kučerová 2, Ing. Petr Brabec, Ph.D. 2, doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D. 2, 1 Fakultní nemocnice Olomouc, Onkologická klinika 2 Masarykova univerzita, Institut biostatistiky a analýz 3 Masarykův onkologický ústav Brno, Klinika komplexní onkologické péče Epidemiologie Maligní melanom (kód diagnózy C43 podle Mezinárodní klasifikace nemocí a přidružených zdravotních problémů, 10. revize) je nádorové onemocnění vznikající transformací melanocytů. V průběhu několika posledních desetiletí jeho výskyt dramaticky narůstá. Nejvyšší incidence na světě v přepočtu na obyvatel je uváděna v Austrálii v oblasti Queenslandu (57/ ) a také v Izraeli (40/ ). V USA se odhaduje, že v roce 2015 se objeví téměř nových případů a tento typ onemocnění zaujímá ve srovnání s incidencí ostatních nádorových onemocnění páté místo u mužů a sedmé u žen. Zatímco u mladších pacientů je incidence stabilní, u pacientů nad 50 let věku Spojené státy udávají nárůst incidence téměř 3 % ročně. Největší relativní incidence v přepočtu na počet obyvatel je u bílé populace ve státě Hawaii a na jihozápadě USA, jedná se přibližně o nových případů na obyvatel (1). V České republice je podle dat NOR relativní incidence na podobné úrovni 21 případů na osob s celkovým nárůstem o 35,8 % za posledních 10 let. V posledních několika letech lze u nás však sledovat v incidenci maligního melanomu spíše stagnaci. Podle predikce každoročně odhadované v České republice z dat Národního onkologického registru podle metodiky IBA MU očekáváme v roce 2015 incidenci zhoubného melanomu na úrovni nových případů (2). Patří nám tak 9. místo v Evropě v incidenci a 23. místo v mortalitě na maligní melanom (8). Přežití Pravděpodobnost pětiletého přežití s maligním melanomem v USA je podle dat z let ve výši 91 %, prudce však klesá v závislosti na stadiu onemocnění, a u metastatického onemocnění zaznamenáváme již pouze 16% pravděpodobnost pětiletého přežití (3). V České republice u léčených pacientů je hodnota pětiletého relativního přežití udávána ve výši 85 %, u stadia IV pak 27 %, přičemž ve srovnání období a došlo ke zlepšení v tomto parametru o 3,4 %, respektive 8,6 % (4). Další zvýšení naděje na přežití pacientů s touto diagnózou lze zejména očekávat v souvislosti s příchodem nových léčebných možností u neresekovatelného a metastatického stadia. Odhaduje se (2), že v roce 2015 bude léčeno pro metastatický a neresekabilní

2 melanom v ČR okolo 400 pacientů (součet nově odhalených případů a progresí z předchozích let). Léčba Terapeutické možnosti pacientů s metastatickým melanomem byly velmi limitované a všechna doporučení jak amerických (NCCN), tak evropských (ESMO) onkologických společností do poloviny roku 2011 směrovala tyto pacienty do klinických studií, protože jejich prognóza byla velmi špatná (udáván byl medián přežití 6,2 měsíce, přežití po 1 roce cca 25 % (5). Prognóza pacientů s pokročilým melanomem je do velké míry určována místem a rozsahem metastatického postižení. Pacienti s postižením kůže, podkoží, plic či vzdálených lymfatických uzlin mají ve srovnání s pacienty s postižením jater, kostí nebo mozku lepší prognózu (6). Donedávna byly tedy léčebné možnosti jen velice omezené a neuspokojivé. Byly zkoušeny různé cytotoxické léky a jejich kombinace s imunoterapií (interleukin 2, interferon alfa), bohužel bez zásadního ovlivnění přežití. K základním cytotoxickým lékům pro léčbu diseminovaného melanomu patřil, a zatím stále patří, dakarbazin s četností léčebných odpovědí do 20 % (7). Kombinace dakarbazinu s dalšími cytotoxickými léky nebo imunoterapií podle studií přinesly vyšší četnost léčebných odpovědí, ale za cenu vyšší toxicity, bez benefitu v prodloužení přežití ve srovnání s dakarbazinem samotným. V USA je dnes schválena i léčba s vysoce dávkovaným interleukinem 2 (IL-2), a to na základě výsledků klinických studií 2. fáze, ve kterých byly cca v 7 % zaznamenány dlouhodobé kompletní remise. Vzhledem k omezeným možnostem chemoterapie se výzkum zaměřený na systémovou léčbu u diseminovaného melanomu v posledních letech zaměřil na dvě hlavní oblasti imunoterapie a cílená léčba. Na základě pozitivních výsledků posledních klinických studií se zdá, že v léčbě neresekovatelného a metastatického melanomu dochází konečně k významnému průlomu. K novým a již standardně používaným nadějným lékům dnes patří ipilimumab, vemurafenib a od roku 2015 i dabrafenib (6). Další progresivní přípravky budou postupně uváděny na trh (nivolumab, pembrolizumab, trametinib, cobimetinib...). Ipilimumab a vemurafenib jsou k dispozici od roku 2010 v rámci klinických studií a od roku 2013 hrazené z v.z.p. také v České republice a výrazným způsobem zasáhly do změny léčebných postupů u pokročilého melanomu. Jejich preskripce je omezena na Komplexní onkologická centra a úhrada je dočasná na dobu 2 let s možností prodloužení o další rok v režimu Vysoce inovativních přípravků. V léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF je kromě Zelborafu (vemurafenib) od ledna 2015 v ČR indikován také Tafinlar (dabrafenib), oba léky lze zatím použít jen v 1. linii léčby (indikační omezení úhrady dle SÚKL). Yervoy (ipilimumab) lze podat bez ohledu na stav mutace genu BRAF. Do srpna 2015 byl v ČR hrazen jen u pacientů předléčených jedním nebo více léčiv ze skupiny chemoterapeutik či cytokinů. Nyní je možno podat Yervoy i u nepředléčených pacientů. Další léky jako Mekinist (trametinib),

3 Opdivo (nivolumab) a Keytruda (pembrolizumab) jsou již registrovány v EU k léčbě pokročilého melanomu, úhrada v ČR ale zatím nebyla stanovena. Mapování epidemiologické situace a léčebných postupů u metastatického melanomu v České republice V souvislosti s příchodem nových molekul dochází k výrazným změnám v léčebných postupech maligního melanomu. Autoři práce si kladou za cíl zmapovat epidemiologickou situaci související s výskytem melanomu v jednotlivých krajích ČR, vývoj epidemiologie, dostupnost pacientů s tímto onemocněním k moderní biologické léčbě ve spádových oblastech Komplexních onkologických center, léčebnou zátěž v těchto centrech, zastoupení léčebných modalit a analýzu přežití pacientů na těchto léčebných modalitách a srovnání s obdobím před dostupností biologické léčby. V oblasti mapování terapeutických postupů se soustředíme na léčbu pokročilého neresekabilního a metastatického melanomu v 1. linii léčby. Metastatický melanom patří v České republice mezi osm nejčastěji se vyskytujících nádorových onemocnění a ve srovnání v rámci Evropy nám patří deváté místo v incidenci a třiadvacáté místo v mortalitě (obr. 1). Celkový každoroční počet nových případů tohoto onemocnění ve spojení s faktem, že průměrný meziroční růst v letech v incidenci byl 1,6 %, v mortalitě o 4,0 % a prevalence pacientů žijících s touto diagnózou stoupala meziročně o 5,3 %, vytváří významnou organizační a ekonomickou zátěž pro zdravotnický systém (9,10). obr. 1 C43: Srovnání incidence a mortality v Evropě v roce 2012 (8)

4 Pozitivním zjištěním je fakt, že celých 84 % případů je odhaleno ve stadiu I nebo II, tedy ve stavu s vysokou nadějí na vyléčení. Pouze něco málo přes 4 % případů zhoubného melanomu je diagnostikováno ve stadiu IV (tab. 1). Z hlediska zátěže incidencí melanomu po jednotlivých krajích v ČR je na tom nejhůře Praha, Plzeňský kraj a oba východočeské kraje Královehradecký a Pardubický. Zajímavé je sledovat, jak se pořadí změní, pokud se zaměříme pouze na incidenci melanomu ve stadiu IV, kdy se do popředí dostávají regiony na severozápadě Čech Ústecký a Karlovarský region (obr. 2 a 3), což může souviset s úrovní vzdělanosti obyvatelstva ve vazbě na schopnost pravidelně vyhledávat preventivní vyšetření a samovyšetřením odhalit včas možný vznikající zdravotní problém. tab. 1 C43: Srovnání incidence a mortality podle stadií v ČR (9,10) obr. 2 C43: Incidence zhoubného melanomu v krajích ČR (období )

5 obr. 3 C43: Incidence zhoubného melanomu stadium IV v krajích ČR (období ) Datové zdroje analýzy Výše uvedené informace lze velice dobře čerpat z dat Národního onkologického registru, která zpracovává IBA MU Brno a jsou k dispozici na portálu Tento datový zdroj je však nedostatečný, pokud chceme získat celkový obraz léčebné péče o pacienty s metastatickým melanomem, včetně přehledu o používání jednotlivých léčivých přípravků a jejich účinnosti. Za tímto účelem byl navržen a je realizován ve spolupráci s převážnou většinou center komplexní onkologické péče v ČR projekt Edukační a informační platforma onkologických center pro podporu a modernizaci vzdělávání v lékařských a příbuzných medicínských oborech, zkráceně I-COP (obr. 4). Díky tomuto projektu, který pracuje s reálnými daty z prostředí spolupracujících Komplexních onkologických center, lze získat přístup ke zcela nové kvalitě zpracovaných a komentovaných informací o praktickém průběhu léčby onkologicky nemocných pacientů. Data jsou využívána v souladu s pravidly projektu striktně anonymně. Tento informační zdroj, jenž vychází z popisu reálných procesů uvnitř nemocnic, nabízí zpracované údaje o léčebných postupech prováděných v klinické praxi. Jedná se o komplexní pohled na reálně probíhající průřezovou léčbu onkologicky nemocných pacientů, nikoli jen kazuistickou deskripci jednotlivých případů. Průběh léčby, v našem případě metastatického melanomu ve stadiu IV, je vždy vzhledem k jejímu typu a

6 diagnóze v maximální možné míře popsán parametrickými údaji, analyzován a porovnáván s referenčními či doporučenými hodnotami (11). Výsledky analýzy V rámci analýzy dat o léčbě metastatického melanomu v ČR byly využity údaje z 16 pracovišť, která jsou součástí sítě Komplexních onkologických center. Zaměřili jsme se na analýzu pacientů léčených v 1. linii paliativní systémové léčby maligního melanomu v ČR, protože v této indikaci dochází díky vstupu nových molekul k nejvýraznějším změnám léčebných postupů a byla využita jak administrativní data výše uvedených pracovišť, tak i data Národního onkologického registru z období leden 2007 až prosinec obr. 4 ukázka stránky projektu I-COP (11) projekt byl podporován MŠMT ČR, z programu OP VK, CZ.1.07/2.4.00/ Význam propojení dat Národního onkologického registru a administrativních dat zdravotnických zařízení je zejména v synergii některých informací o průběhu léčby konkrétního pacienta a ve validaci některých dat. Národní onkologický registr ČR identifikuje léčené i neléčené pacienty a doplňuje specifické, zejména diagnostické, informace, které nejsou z běžných zdrojů dostupné. Naproti tomu administrativní data zdravotnických zařízení, se kterými pracujeme v rámci projektu I-COP, identifikují jakými prostředky a kdy je pacient léčen ve zdravotnickém zařízení. Každý z použitých datových zdrojů představuje velmi cenný zdroj informací, který však má své limity jak v informačním obsahu,

7 tak v kvalitě. Zcela novou informační hodnotu však získáme spojením těchto datových zdrojů. Anonymizovaným spojením těchto datových zdrojů na úrovni zdravotnického zařízení získáváme naprosto jedinečný lokalizovaný zdroj informací o onkologické péči (11). Celkový počet pacientů léčených nebo ošetřených ve spolupracujících zdravotnických zařízeních za období leden 2007 až prosinec 2014 byl ve výši 9,6 milionu. Z nich byli po propojení s daty Národního onkologického registru (NOR) vyloučeni neonkologičtí pacienti (8,9 milionu) a dětští onkologičtí pacienti (12 tisíc). Bylo tak identifikováno celkem 717 tisíc ošetřených nebo léčených pacientů s novotvarem. Mezi nimi bylo identifikováno pacientů (100 %) s hlášením NOR a/nebo s péčí vykázanou v administrativních datech nemocnice ve vztahu k diagnóze novotvaru kůže. Tato kohorta pacientů byla rozdělena následovně: 1. Celkem pacientů bylo v období 1/ /2014 prokazatelně v centrech léčeno (protinádorová léčba a/nebo dispenzarizace). 2. Relativně malá skupina pacientů byla pouze nahlášena do NOR s přiřazením k centru, avšak bez vykázané léčby v administrativních datech centra. 3. U celkem pacientů byla vykázána určitá péče ve vztahu k diagnóze kožního novotvaru (diagnostika, jiná péče), zhoubný nádor ale nebyl prokázán, pacienti nemají protinádorovou léčbu nebo nemají záznam v NOR. Někteří z nich mohou být v budoucnu identifikováni jako onkologičtí pacienti. Z tohoto počtu má pacientů vykázánu diagnózu melanomu v dospělém věku. Z více než 139 tisíc pacientů byla vyloučena skupina pacientů s jiným nádorem kůže (C44, D03,...), než je maligní melanom. V konečné fázi byla tedy analyzována data celkem dospělých pacientů s diagnózou C43. Pokud jde o léčivé přípravky, které jsou předmětem analýzy, byla provedena rešerše dostupných datových zdrojů týkajících se doporučených léčebných postupů u neresekabilního a metastatického melanomu (2, 12,13) na jejímž základě byly identifikovány účinné látky uvedené v přehledu v tab. 2. Radioterapie nebo jiná léčba nebyla v analýze uvažována. Protože jsme se ve své analýze rozhodli zaměřit se pouze na prvoliniovou léčbu pokročilého neresekabilního a metastatického melanomu, použili jsme předpoklad, že za zahájení paliativní léčby je považována léčba, která splňuje některou z následujících podmínek: 1. Jakákoliv chemoterapie, v případě dakarbazinu byli vyloučeni pacienti s následným podáním Multiferonu (INF alfa přírodní). 2. Cílená protinádorová léčba s vemurafenibem. 3. Léčba dakarbazinem, pokud a. začíná spolu s další chemoterapií nebo do 6 měsíců před úmrtím, b. následuje po předchozí léčbě imunoterapií

8 Pacienti, u kterých nebylo možno spolehlivě určit, zda se jedná o paliaci nebo adjuvanci, případně o kterou linii paliace jde, byli z analýzy vyřazeni. Byli vyřazeni i pacienti, u kterých byl jako první přípravek nalezen ipilimumab (YERVOY), který byl určen pro druhou a vyšší linii léčby. Další analýzy se po této redukci týkají 977 dospělých pacientů s identifikovanou 1. linií paliativní léčby melanomu, léčených v centrech v období 1/ /2014. Z tohoto souboru bylo 43 % žen a 57 % mužů. Zajímavé je srovnání rozložení podle pohlaví s celkovým analyzovaným souborem (n = ), kde byla naopak převaha žen (52 %). Muži pravděpodobně nedbají na prevenci melanomu tak jako ženy a tak dochází k procentuálně vyššímu výskytu melanomu v pozdějších stadiích právě u mužské části populace. tab. 2 C43: molekuly v léčbě neresekabilního a metastatického melanomu v období leden 2007 prosinec 2014 (2, 12, 13) ATC kód L03AB04 L03AB05 L03AC01 L01AD01 L01AD02 L01AD05 L01AX03 L01AX04 L01CA01 L01CA02 L01DC01 L01XA01 L01XA02 L01XE15 Látka Interferon alfa-2a Interferon alfa-2b Aldesleukin Karmustin Lomustin Fotemustin Temozolomid Dakarbazin Vinblastin Vinkristin Bleomycin Cisplatina Karboplatina Vemurafenib Pokud jde o věk při diagnóze, zde není mezi celkovým souborem všech pacientů s melanomem ve srovnání se souborem pacientů s léčbou metastatického melanomu žádný výrazný rozdíl. Průměrný věk v době diagnózy je v obou souborech 57 let. Ze souboru pacientů léčených v letech v 16 centrech v 1. linii paliace, bylo jen 11 % v době primární diagnózy ve stádiu IV. Stadium I mělo 28,5 % pacientů, stadium II i stadium III vykazovalo 22 % pacientů (obr. 5).

9 obr. 5 analýza léčby zhoubného melanomu ve stádiu IV primární stadium v době diagnózy Na obr. 6, popisujícím data o migraci pacientů za léčbou ve vztahu ke stadiu onemocnění v době primární diagnózy, je vidět, že v největší míře za léčbou do Komplexních onkologických center (KOC) putují pacienti diagnostikovaní ve stadiu IV. U nižších stadií v době diagnózy lze sledovat tendenci takové případy po diagnostice předávat na primární léčbu mimo KOC.

10 obr. 6 analýza léčby zhoubného melanomu ve stadiu IV migrace pacientů ve vztahu k primárnímu stadiu v době diagnózy. V 1. linii paliativní léčby pokročilého neresekabilního a metastatického melanomu je v 16 centrech léčeno, podle dat z těchto center získaných, každý rok okolo 150 pacientů. Vezmeme-li do úvahy, že v datech, která jsme analyzovali, je zachycena jen část pacientů, protože chybí data ze tří komplexních onkologických center, lze odhadovat, že v celé České republice se jedná každoročně o 200 pacientů léčených v této indikaci v Komplexních onkologických centrech. Tato čísla jsou zhruba poloviční v porovnání s predikcí počtu léčených pacientů každoročně prováděných IBA MU a zveřejňovaných v Modré knize COS ČLS JEP (2), což se dá vysvětlit faktem, že 50 % pacientů léčených ve stádiu neresekabilního a metastatického melanomu v 1. linii paliativní léčby je léčeno mimo síť KOC. Další údaje získané z analýzy potvrzují, že naprostá většina pacientů je léčena primárně chirurgicky. Podle získaných dat jen cca 10 % pacientů ve stadiu IV nepodstupuje chirurgické řešení (obr. 7).

11 obr. 7 analýza léčby zhoubného melanomu ve stadiu IV chirurgická léčba ve vztahu k primárnímu stadiu v době diagnózy. Pokud jde o strukturu používaných léčivých přípravků v 1. linii paliativní léčby neresekabilního a metastatického melanomu ve sledovaném období , je dlouhodobě nejvíce používaným přípravkem dakarbazin v monoterapii nebo v kombinaci s platinou a vinblastinem. Bylo nalezeno i 64 pacientů v minulosti léčených kombinací chemoterapie a imunoterapie. Dakarbazinem bylo léčeno 84 % ze všech léčených pacientů v 1. linii paliace v roce 2012 (tab. 3). Od roku 2013 začíná strukturu léčby ovlivňovat vstup inovativního biologického léčivého přípravku Zelboraf (vemurafenib). V roce 2014 byla léčena tímto přípravkem více než čtvrtina ze všech pacientů v první linii paliace zhoubného melanomu (obr. 8). Protože Zelboraf (vemurafenib) je indikován jen u pacientů s pozitivní mutací V600 genu BRAF, kterých je okolo 50 %. Z analýzy vyplývá, že je zde stále prostor pro větší využití tohoto přípravku ve zkoumané indikaci. Důvodem toho, že přípravkem nebyli léčeni všichni potenciálně indikovaní pacienti bylo pravděpodobně indikační omezení stanovené SÚKL.

12 obr. 8 analýza léčby zhoubného melanomu v 1. linii paliace typ léčby podle roku zahájení léčby. Pro úspěšnost léčby je důležité, aby byla nasazena co nejdříve od doby, kdy bylo u pacienta pokročilé onemocnění diagnostikováno. Průměrná doba od diagnózy k nasazení terapie byla zjištěna na úrovni 40 měsíců. Zajímavé je, že pokud jde o léčbu novým přípravkem s obsahem vemurafenibu, zde je čas od diagnózy k nasazení léčby nejdelší, v průměru 51 měsíců (obr. 9). Tento údaj je potřeba podrobit ještě detailnější analýze. Zajímavým údajem popisujícím chování lékařů při výběru pacientů pro léčbu přípravkem Zelboraf (vemurafenib) je zjištění, že tímto léčivým přípravkem nejsou léčeni téměř vůbec pacienti, kteří jsou primárně diagnostikovaní ve stadiu IV, ale lékaři spíše preferují pacienty, kteří progredují ze stadií I III (obr. 10). Pravděpodobně pacient diagnostikovaný ve st. IV má nádorové onemocnění vyznačující se rychlou progresí a nesplnil kritéria pro nasazení léku. Naopak dispenzarizovaní pacienti ve stádiu I III byli zachyceni v případě relapsu dříve a bylo možno u nich léčbu vemurafenibem indikovat. Také tento údaj je potřeba podrobit dalšímu zkoumání. Při analýze údajů, zda typ léčby nějakým způsobem ovlivňuje migraci pacientů za léčbou v Komplexních onkologických centrech, nebyl zjištěn žádný rozdíl.

13 obr. 9 analýza léčby zhoubného melanomu v 1. linii paliace čas od diagnózy do nasazení léčby obr. 10 analýza léčby zhoubného melanomu v 1. linii paliace primární stadium ve vztahu k typu léčby

14 Pokud jde o přežití pacientů v 1. linii paliativní léčby, od zahájení léčby je v souboru pacientů z ČR (n = 997) na úrovni 0,8 roku (0,7 0,9) v době od zahájení léčby do úmrtí (obr. 11). Při analýze tohoto parametru v závislosti na typu léčby nejdéle přežívají pacienti léčení kombinační léčbou, konkrétně kombinací vinblastinu s platinou nebo trojkombinací dakarbazin + vinblastin + platina (obr. 12). Naopak nejkratší dobu přežívají pacienti léčení v 1. linii paliace fotemustinem (medián přežití 0,5 roku). Rozdíly ale nejsou statisticky signifikantní a mohou souviset se selekcí pacientů. obr. 11 analýza léčby zhoubného melanomu v 1. linii paliace přežití pacientů v době od zahájení léčby

15 obr. 12 analýza léčby zhoubného melanomu v 1. linii paliace přežití pacientů v době od zahájení léčby podle typu léčby tab. 3 C43: počty a podíly pacientů léčených v 1. linii metastatického melanomu jednotlivými molekulami v období leden 2007 prosinec 2014 Preparáty* Celkem Dakarbazin (36 %) (41 %) (40 %) (37 %) (61 %) (64 %) (50 %) (56 %) (48,3 %) Dakarbazin+Vinblastin +Platina 28 (33 %) 47 (36 %) 33 (27 %) 11 (8 %) 17 (12 %) 21 (20 %) 32 (25 %) 9 (7 %) 198 (20,3 %) Fotemustin ( (4 %) (5 %) (7 %) (10 %) (10 %) %) (5 %) (4 %) (6,7 %) Vinblastin+Platina (1 %) (1 %) (12 %) (23 %) (7 %) (1 %) (1 %) (6,2 %) Vemurafenib (12 %) (27 %) (5,0 %) Platina (5 %) (6 %) (5 %) (5 %) (2 %) (5 %) (3 %) (3 %) (4,1 %) Temozolomid (6 %) (5 %) (7 %) (2 %) (2 %) (1 %) (2,9 %) Ostatní (14 %) (11 %) (4 %) (10 %) (6 %) (2 %) (3 %) (3 %) (6,6 %) Celkem *pozn.: platina slučuje cisplatinu a karboplatinu, pacienti s kombinací imunoterapie a chemoterapie jsou zahrnutí ve skupinách léčených chemoterapií

16 Závěr Zatímco incidence maligního melanomu v České republice po dramatickém nárůstu z druhé poloviny devadesátých let a počátku tohoto století v poslední době stagnuje, v mortalitě můžeme stále sledovat mírný nárůst. Ten byl způsobený neuspokojivými výsledky dříve používané terapie maligního melanomu. Určitou naději přináší příchod nových léčivých přípravků na bázi cílené léčby, zejména do léčby neresekabilního a metastatického melanomu. V souvislosti s příchodem těchto nových molekul dochází k výrazným změnám v léčebných postupech maligního melanomu. V rámci léčby první linie pokročilého neresekabilního a metastatického melanomu byla analyzována data NOR a data o vykázané péči ze 16 center tvořících KOC. Pokud jde o strukturu používaných léčebných přípravků v 1. linii paliativní léčby neresekabilního a metastatického melanomu ve sledovaném období , je dlouhodobě nejvíce používaným přípravkem dakarbazin v monoterapii nebo v kombinaci s platinou a vinblastinem, od roku 2013 se výrazněji v léčbě 1. linie paliace prosazuje přípravek Zelboraf (vemurafenib). Vzhledem k prokázané účinnosti ve zkoumané indikaci by však jeho zařazení do léčebného schématu mělo být výraznější (bránila indikační omezení úhrady stanovená SÚKL), přípravek je také nasazován s určitým zpožděním oproti jiné terapii, které pravděpodobně souvisí s jeho úhradou ze zdravotního pojištění v kategorii vysoce inovativního přípravku. Tento typ úhrady s sebou přináší administrativní bariéry, jejichž možnou příčinou je časově a množstevně omezený přístup indikovaných pacientů (přísná indikační omezení) k léčivému přípravku. Dalším faktorem, který omezuje přístup pacientů ve zkoumané indikaci, je fakt, že v KOC je patrně léčeno pouze 50 % pacientů ze všech diagnostikovaných pro melanom ve stádiu IV. Pokud jde o data přežití u pacientů léčených v 1. linii paliativní léčby metastatického melanomu v letech , bylo zjištěno, že pacienti léčení v KOC v České republice nejčastěji používanou monoterapií dakarbazinem nebo kombinací dakarbazin, platina a vinblastin, přežívají výrazně déle, než je zahraniční literaturou (5) udávaných 6,2 měsíce. Tento údaj získaný z dat na české populaci zcela jistě v budoucnu vylepší vliv léčbou přípravkem s obsahem vemurafenibu, který z důvodu krátké doby sledování nebyl zařazen do analýzy celkového přežití. Například v registrační studii BRIM-3 (n = 337) (14) bylo s léčbou vemurafenibem dosaženo mediánu času přežití 13,6 měsíce. Léčba pokročilého melanomu se velmi rychle vyvíjí. V oblasti cílené léčby bude u pacientů s mutací genu BRAF V600 v blízké době standardem kombinace BRAF a MEK inhibitorů (duální blokáda MAPK signální dráhy). V případě imunoterapie se velké naděje vkládají do anti-pd-1 protilátek (nivolumab, pembrolizumab) a jejich kombinací s ipilimumabem či cílenou léčbou.

17 Literatura 1. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures American Cancer Society.Dostupná online na acspc pdf. Accessed: June 15th, : Modrá kniha České onkologické společnosti. Dostupná online na Accessed: June 15th, Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review, , National Cancer Institute, Bethesda, MD, based on November 2013 SEER data submission. 4. Pavlik T. et al. (2014). Trends in stage-specific population-based survival of cancer patients in the Czech Republic in the period Cancer Epidemiology DOI: /j.canep Korn et al Meta-Analysis of Phase II Cooperative Group Trials in Metastatic Stage IV Melanoma to Determine Progression-Free and Overall Survival Benchmarks for Future Phase II Trials. J Clin Oncol 26: Lakomý R et al. Nové možnosti léčby u maligního melanomu (ipilimumab a vemurafenib). Postgraduální medicína 03/ Serrone L et al. Dacarbazine-based chemotherapy for metastatic melanoma: thirty-year experience overview. J Exp Clin Cancer Res, 2000, 19, p Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; Available from: accessed on 15/4/ NCCN Guidelines, verze I.2015, dostupné online na ( Chapman PB et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 8502^)