LÉČBA STAVŮ OHROŽUJÍCÍCH ZÁKLADNÍ ŽIVOTNÍ FUNKCE

Transkript

1 LÉČBA STAVŮ OHROŽUJÍCÍCH ZÁKLADNÍ ŽIVOTNÍ FUNKCE Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK Praha 2012

2 Stavy ohrožující základní životní funkce ohrožení oběhu: akutní koronární příhody, akutní srdeční selhání, šok, zástava oběhu - KP resuscitace, život ohrožující arytmie hypertenzní krize plicní embolie ohrožení ventilace: status asthmaticus

3 30 denní mortalita Dopad léčby na mortalitu IM % klidový režim léčba arytmií 13%-15% léčba arytmií -blokáda obnovení průtoku 5.0%- 6.5% ASA, PTCA, trombolýza pre-kj éra éra KJ reperfuzní éra

4 Akutní koronární syndromy bez transmurální léze myokardu (non-stemi) nestabilní angina pectoris + netransmur. IM - menší rozsah nekrózy myokardu (event. bez nekrózy) - lepší akutní prognóza (hospitalizační mortalita 1%) - stejná dlouhodobá prognóza (roční mortalita 10-20%) - obdobná strategie léčby s transmur. lézí myokardu (STEMI) transmurální IM - akutní prognóza horší (akut. mortalita 5-10%) - stejná dlouhodobá prognóza (roční mortalita 10-20%)

5 Strategie léčby nestabilní AP a non-stemi hospitalizace na KJ antitrombotická léčba - protidestičková (ASA, klopidogrel) - antikoagulační (fondaparinux, enoxaparin, heparin) antiischemická léčba - koron. vazodilatace (nitráty, BKK) - zpomalení frekvence (BB, bradiny) - revaskularizace (angioplastika, event. AC-bypass) antiarytmická léčba (antiarytmika individ., ne rutinně) tlumení bolesti (nitráty, opiáty) fibrinolýza není indikována!!!

6 Strategie léčby infarktu myokardu (STEMI) odlišnosti ve strategii proti nestabilní AP a non- STEMI reperfuzní léčba ihned (max. do 12 hod.) - revaskularizace (angioplastika, ev. ACbypass) - fibrinolýza (při nedostupnosti primární koronární intervence celkově fibrinolytika, fibrinolýzu nepodáváme u non-stemi)

7 četnost (%) Prim. koron. intervence (PCI) vs trombolýza u IM (typu STEMI), meta-analýza (23 studií, N=7739) prognóza (4-6 týdnů) PCI trombolýza 5 0 mort. nefat. MI opak. isch. hemor. iktus krvác. úmrtí, IM, iktus Adapted with permission from Keeley EC, et al. Lancet. 2003;361:13-20.

8 Závislost efektu trombolýzy na časovém intervalu od vzniku IM Pokles mortality (%)

9 Prehospitalizační fáze IM - co udělat na místě? ASA p.o. či i.v. (Anopyrin 2x 100 mg, Aspegic 0,5 g iv.) tikagrelor p.o. (Brilinta 180 mg, 2x 90 mg) nebo prasugrel p.o. (Effient 60 mg, 1x 10 mg), ev. klopidogrel p.o. (Plavix 600 mg, 1x75 mg) heparin 5000 j. i.v. (nebo 150 j. / kg Heparin) LMWH (enoxaparin) či fondaparinux výhodnější než heparin pokud není indikována revaskularizace AC bypassem -blokátor jen při tachykardii či tachyarytmii opiáty - fentanyl (Fentanyl) či morfin (Morphin) kyslík - jen velmi omezený význam

10 PRASUGREL (Effient) thienopyridinový inhibitor ADP rec. P2Y12 ireverzibilní blokáda aktivace destiček ADP rec. proléčivo - rychlejší účinek - nástup po 1-2 hod. (při podání saturační dávky) - bioaktivace není náchylná k inhibici a citlivá k polymorfizmu není rezistence na farmakogenet. podkladě účinnější proti klopidogrelu, nákladnější indikace akutní koronární příhody

11 F TIKAGRELOR (Brilique) HO O N N N HN N N S F HO OH non-thienopyridinový blok. rec. P2Y 12 působí přímo bez aktivace ( rezistence) reversibilní inhibice receptoru perorální, rychlý nástup účinku (1 hod) spolehlivější, rychlejší, ale krátkodobější nízký výskyt krvácení indikace akutní koronární příhody

12 HEMOSTÁZA A MOŽNOSTI JEJÍ INHIBICE POŠKOZENÍ ENDOTELU + OBNAŽENÍ KOLAGENU ZÁNĚT STÁZA KRVE POŠKOZENÍ SUBENDOTEL. TKÁNĚ + UVOLNĚNÍ TF ADHEZE TROMBOCYTŮ AKTIVACE+DEGRANULACE AGREGACE TROMBOCYTŮ AKTIVACE KOAGUL. FAKT. AKTIVACE TROMBINU VÝVOJ TROMBU OKLUZE TEPNY blokátory vwf (exp.) ASA, klopidogrel, tiklopidin, prasugrel, ticagrelor blokátory GP IIb/IIIa hepariny, warfarin, pentasacharidy, inhib. f.xa - xabany hepariny, hirud., inhib. trombinu - gatrany fibrinolytika

13 Léčba akutního srdečního selhání

14 Léčba akutního srdečního selhání úleva od dušnosti (morphin, kyslík) snížení plicního městnání - snížení žilního návratu (diuretika-furosemid iv., nitráty sl.) zlepšení funkce levé komory - inotropika (senzibiliz. kalcia-levosimendan, sympatomimetika-dopamin, dobutamin) - snížení periferní rezistence - nitráty v infuzi (ISDN, nitroprussid)

15 Léčba akutního srdečního selhání úleva od dušnosti morphin tlumí stimulované dýchací centrum kyslík mírně zlepší oxigenaci krve při plicním edému snížení plicního městnání - snížení žilního návratu diuretika - furosemid mg i.v., nitráty (ISDN či nitroglycerin s.l. nebo v infuzi poloha vsedě event. nekrvavá venepunkce podvaz DK škrtidlem

16 Léčba akutního srdečního selhání zlepšení funkce levé komory - zvýšení kontraktility LK inotropika - senzibilizátory kalcia - levosimendan - sympatomimetika - dopamin, dobutamin snížení periferní rezistence snížení nároků na LK - nitráty v infuzi (ISDN, nitroglycerin, event. nitroprussid)

17 Senzibilizátory kalcia LEVOSIMENDAN dlouhodobý efekt akt. metab. /t 1/2 80 hod/ kontraktilita: afinity Ca 2+ k troponinu C (regul. protein umožňující vazbu aktinu s myosinem) vazodilatace (aktivací K + kanálu) registrován k léčbě akutního srdečního selhání výhodný zejm. při léčbě -blokátory

18 Mechanizmus účinku levosimendanu vazba kalcia na N-terminal regul. proteinu troponinu C během systoly uvolnění vazebného místa pro levosimendan stabilizace vazby kalcia s troponinem C prodloužení doby vlastní vazby Ca-troponin C během systoly v diastole při absenci kalcia je levosimendan uvolněn z vazby na troponin

19 Levosimendan srovnání s placebem a s dobutaminem

20 Sympatomimetika kontraktility ( 1) vazodilatace ( 2) vazokonstrikce ( ) užívána pouze parenterálně účinná sympatomimet. ke krátkodobé léčbě akutních stavů indikace: šok, resuscitace, akutní srdeční selhání, alergie CAVE: proarytmický efekt + prohloubení ischémie

21 Sympatomimetika v léčbě CHSS inovazodilatátory - 1,2 mimetka s inotopním a vazodilat. efektem - (adrenalin) inotropika - 1 mimetka s malým efektem na ost. receptory (dobutamin) periferní a renální vazodilatátory - agonisté DA rec. s vazodilatací renální i perif. (dopamin) inovazokonstriktory - 1 mimet. - kontraktil., vazokonstr. - mimetika - vazokonstrikce (noradrenalin)

22 Receptory v myokardu a v bb. hladké svaloviny cév kontrolující kontraktilitu a cévní tonus - receptor 1 - receptor 2 - receptor dopamin. rec. vazokonstrikce renální a periferní vazodilatace adenyl-cykláza ATP camp 1 v inotropní chronotropní arytmogenní inaktivace PDE 2 v perif. periferní vazodilatace

23 ADRENALIN 1 - receptor 1 v 2 - receptor 2 v periferii inotropní chronotropní arytmogenní systémová vazodilatace INOVAZODILATÁTOR

24 ADRENALIN - inovazodilatátor 1+2 agonista: kontraktility, vazodilatace mírné srd. frekvence výrazné zvýšení kontraktility + mírná vazodilatace zvýš. metab. nároků myokardu, proarytmický efekt indikace: zvýšení srdeč. výdeje u selhání LK

25 NORADRENALIN 1 - receptor 1 v - receptor inotropní chronotropní arytmogenní vazokonstrikce INOVAZOKONSTRIKTOR

26 NORADRENALIN - inovazokonstriktor 1 agonista: kontraktility, vazokonstrikce mírné srd. frekvence agonista: vazokonstrikce výrazné zvýšení kontraktility + výrazná vazokonstr. metab. nároků myokardu (ischémie), proarytm. ef., výrazné riziko vývoje nekróz (renálního a jaterního selhání, perif. gangrén) indikace: zvýšení srdeč. výdeje u selhání LK s těžkou hypotenzí, šok

27 DOBUTAMIN 1 - receptor 1 v inotropní chronotropní arytmogenní INOTROPIKUM

28 DOBUTAMIN - 1 inotropikum 1 agonista(hlavní ef.): kontraktility, mírné srd. frekvence agonista (vedl. efekt): vazokonstrikce 2 agonista (vedl. efekt): vazodilatace výrazné zvýšení kontraktility zvýš. metab. nároků myokardu, proarytmický efekt indikace: zvýšení srdeč. výdeje u selhání LK

29 DOPAMIN ve vyšších dávkách uvolnění noradrenalinu 1 - receptor 1 v inotropní chronotropní arytmogenní - receptor vazokonstrikce dopaminový rec. renální a periferní vazodilatace

30 DOPAMIN - renální vazodilatans stimul. DA rec. (přímo) : renální a perif. vazodil. 1 agonista (nepřímo ve dávkách stimul. NA): kontraktility + srd. frekvence agonista (nepřímo zprostředkovaně NA) : vazokonstrikce výrazná vazodilatace (v dávkách): renální perfuze zvýšení kontraktility (ve dávkách - stimul. noradren.) zvýš. metab. nároků myokardu, proarytmický efekt indikace: zvýšení srd. výdeje u selhání bez hypotenze zlepšení renální perfuze potenciace diuret. efektu

31 Kombinační léčba dopaminem a dobutaminem Klinický požadavek: zvýšit srdeční výdej (perif. vazodilat. + zvýš. kontraktility) udržet krevní tlak (zvýš. kontraktility + vazokonstrikcí) udržet renální perfuzi (renální vazodilatací) Optimálně kombinací dobutaminu - zvýš. kontraktility + mírná vazodilatace s dopaminem (v nízké dávce) - zvýšení renální perfuze

32 KP resuscitace 30:2

33 Pokročilá KP resuscitace Předléčení při neúspěšné defibrilaci - adrenalin 0,01 mg/kg (0,5 1,0 mg) i.v., (či do endotr. kanyly nebo v infúzi)

34 Léčba srdeční zástavy adrenalin - 0,01 mg/kg hmotn. (0,5 1,0 mg) á 5 min i.v., (či do endotr. kanyly nebo v inf.) atropin (parasympatolytikum), event. isoprenalin (čisté 1 -mimetikum)

35 Léčba šoku dopamin, dobutamin - šokový stav, zejména při výraznějším selhávání levé komory noradrenalin výrazný vazokonstrikční a pozitivně inotropní účinek -aktivity, šokový stav s hypotenzí (infúze 5 12 µg/min).

36 Plicní embolie PE spektrum klinických stavů od subklinických průběhů po akut. selhání pr. komory s náhlou smrtí masivní a submasivní PE kardiogenní šok s těžkou hypotenzí až náhlá smrt, mortalita 10-40% sukcesivní plicní embolizace chron. stav zpočátku se subklinickým průběhem s postupným vývojem plicní hypertenze a se selháním pravé komory etiologie: flebotrombóza, fibrilace síní RF: věk > 70 let, inaktivita, Ca, selhání, horm. antikoncepce, hyperkoagul. stavy

37 plicní embolie

38 Profylaxe plicní embolie důsledná antikoagulační léčba u rizikových stavů a u flebotrombózy (ortop. operace, imobilizace, vrozené či získané trombofilní stavy, ) pentasacharid (fondaparinux) LMWH (enoxaparin či jiný) LMWH či fondaparinux jsou účinnější i výhodnější než heparin warfarin chronicky (po flebotrombóze 3-6 měs., event. trvale)

39 Léčba a prevence lehké plicní embolie pouze antikoagulační léčba v akut. stavu 3-10 dnů (do poklesu INR) LMWH (opt. enoxaparin) pentasacharid(fondaparinux) heparin chronicky antikoagul. léčba warfarinem (3-6 měs. ev. trvale)

40 Léčba akutní masivní plicní embolie systémová fibrinolýza altepláza, ev. streptokináza - infuze několik hod. (event. iniciálně bolus) - není průkaz o zlepšení prognózy, avšak významné zlepšení klin. stavu - riziko mozkového krvácení, dodržet KI altepláza infuze 100 mg/2 hod, streptokináza kiu/30 min a dále 100 mg/hod + antikoagulační léčba vždy chirurgická embolektomie či embolektomie katetrem při kontraindikaci fibrinolýzy

41 Léčba akutní masivní plicní embolie antikoagulační léčba v akutním a subak. stavu - optimálně v akutním stavu heparin, přejít na LMWH (opt. enoxaparin) či pentasacharid (fondaparinux) 3-10 dnů (dle INR) - chronicky antikoagul. léčba warfarinem (3-6 měs. ev. trvale) kavální filtry

42 Fibrinolytika

43 SCHÉMA FIBRINOLÝZY akt. tkáň. plasminiogenu (t-pa) aktivátory plasminu inhib. aktivátoru plasminog. (PAI) plasminogen plasmin FIBRIN degradační produkty fibrinu

44 SCHÉMA FIBRINOLÝZY aktivátory plasminu inhib. aktivátoru plasminog. (PAI) rt-pa- altepláza plasminogen plasmin streptokináza FIBRIN degradační produkty fibrinu

45 Rozdělení fibrinolytik I. generace (neselektivní) vedle vlastního rozpuštění trombu navodí i systémovou aktivaci plazmatického plazminu - plasmin aktivuje bradykinin (vazodilatace, TK), štěpí fibrinogen a prokoagul. faktory ( riziko krvácení) (streptokináza) II. generace (selektivní) specifická vazba na fibrin bez aktivace plazmatického plazminu (altepláza a jiná analoga t-pa)

46 Výhody a nevýhody zákl. fibrinolytik streptokináza: účinná, ekonomicky výhodná neselektivní - hypotenze, antigenní v praxi málo užívaná pro NÚ altepláza (r-tpa): vysoce a rychle účinná, nákladná selektivní málo NÚ, neantigenní dnes zlatým standardem (Actilyse)

47 Indikace fibrinolytik obnovení tkáňové perfuze u akut. trombot. stavů plicní embolizace (významná) tepenné trombózy a embolie v systémovém řečišti (akutní IM STEMI, akutní mozková příhoda, trombóza sítnice, ) flebotrombózy v obl. velkých žilních systémů trombózy mimotělních AV spojek

48 Kontraindikace fibrinolytik krvácivé stavy či riziko krvácení recentní operace, punkce tepny či trauma vředová ch., recentní iktus, nádorové onem.

49 Léčba hypertenzní krize akutní stav vedoucí k poškození CNS (hypertenzní encefalopatie, iktus) a k selhání oběhu příčinou je inadekvátní saturace tkání kyslíkem při masivní reflexní vazokonstrikci k léčbě volíme antihypertenziva s rychlým nástupem a pokud možno s vazodilatačním účinkem

50

51 Léčba hypertenzní krize ACE-I kaptopril (nástup do 30 min), event. enalaprilat BKK isradipin (neretardovaný, nástup do 30min) -blok. esmolol (i.v. efekt bezprostředně) či metoprolol (optim. nitrožilně) diuretika furosemid i.v., ev. v tbl. nástup v desítkách min nitráty (nitroprussid či isosorbitdinitrát) v infuzi u akut. stavů

52 Nová antikoagulancia

53 Současná antikoagulancia 1) inhib. trombinu - přímé (hirudiny, gatrany) - nepřímé (heparin, LMWH) 2) inhibitory f. Xa - přímé (xabany) - nepřímé (heparin, LMWH, pentasacharidyfondaparinux) 3) inhibitory faktorů závislých na vitaminu K (antag. vitaminu K)

54 Mechanizmus účinku nových antikoagulancií XIa VIIa/TF inhib. VIIa/TF r-tfpi, NAPc2 IX VIIIa IXa inhib. f.ixa TTP889 IX xabany rivaroxaban, apixaban, endoxaban, betrixaban, Xa p.o. účinné hepariny nové antag. vit. K tecarfarin protrombin trombin gatrany dabigatran XIIIa fibrinogen fibrin fibrinová síť

55 Dabigatran charakteristika reversibilní přímý inhibitor trombinu vazba na katalytické místo trombinu přímo bez vstupu antitrombinu inhibuje trombin volný i vázaný na fibrin (na rozdíl od nepřímých inhib. trombinu) trombin fibrinová síť dabigatran katalyt. místo

56 Dabigatran perorální resorpce s biol. dostupností 5-8% předvídatelná farmakokinetika nevyžadující laboratorní kontroly efektu rychlý nástup účinku (C max za 1-3 h) delší biologický poločas (t ½ h) srovnatelný efekt v prevenci a léčbě trombembol. příhod a flebotrombóz než LMWH lepší efekt v prevenci embolie u fibrilace síní proti warfarinu

57 kumulativní riziko Výskyt ischemické či blíže neurčené mozkové příhody u nemocných s fibrilací síní (studie RE-LY) dabigatran 2x 110 mg vs. warfarin RR =1,11 95% CI = 0,89-1,40 P = 0,35 dabigatran 2x 150 mg vs. warfarin RR = 0,76 95% CI = 0,60-0,98 P = 0,03 dabigatran 2x110 mg warfarin dabigatran 2x150 mg roky sledování

58 Dabigatran - výhody a nevýhody - srovnání s warfarinem spolehlivý ef. bez nutnosti monitorovat či titrovat dávku ( variabilita efektu či rizika lék. interakcí) rychlý nástup a defin. délka účinku perorálním podání (apl. 1-2x denně) vyšší adherence k léčbě větší terapeutický efekt i bezpečnost nedostupnost antidota nedostupnost testů na monitorování antikoagulační aktivity vyšší cena po

59 Výhody inhibice f.xa f.xa blokuje spol. uzel vnitřní a vnější cesty konverze protrombinu na trombin f.xa není zapojen do aktivace antitrombot. syst. a fibrinolýzy (trombomodulin a prot. C+S) f.xa zapojen do aktivace zánětlivých cytokinů blokáda f.xa má širší terapeut. okno proti blokádě trombinu blokáda f.xa není provázena rebound fenomenem

60 apixaban rivaroxaban otamixaban

61 Rivaroxaban přímý reverzibilní kompet. inhibitor f. Xa perorální, dávk. 1-2x/den bez nutnosti titrace rychlý nástup účinku (C max 2-3 h) spolehlivý účinek při podání 1-2x/den (t ½ 5-9 h) bez nutnosti monitorace renální eliminace, vyšší efekt v prev. TEN proti enoxaparinu probíhají studie u AKS a fibrilace síní

62 incidence (%) Rivaroxaban účinnost, bezpečnost v indikaci prevence TEN po operaci velkých kloubů - kyčel (RECORD 1, 5 týdnů) 4 20 TEN celkem RRR 70% enoxaparin rivaroxaban 3 TEN závažné RRR 88% TEN sympt. krvácení význ % 1.1% 2.0% 0.2% 0.5% 0.3% 0.1% 0.3%

63 Děkuji za pozornost

64 Protidestičková léčba

65 adheze 1 poškození endotelu, odhalení kolagenu inhibitory vazné domény vwf oligonukleotidy (ARC1779) vwf rec. P2Y 12 rec. P2Y 1 rec. Ib-IX-V blokátory rec. 1b protilátky (ALX-0081) trombinové r. PAR-1 trombinové r. PAR-4 serotoninové rec. rec. pro PAF tromboxanové receptory

66 2 aktivace rec. P2Y 12 rec. P2Y 1 vwf rec. Ib-IX-V inhib. r. PAR-1 SCH , E5555 inhib. rec. P2Y12 ireversibilní: klopidogrel, tiklopidin, prasugrel, reversibilní: ticagrelor, cangrelor, PRT 128, BX048 trombinové r. PAR-1 trombinové r. PAR-4 serotoninové rec. rec. pro PAF tromboxanové receptory blokátory rec.txa 2 terutroban

67 3 degranulace ADP ADP rec. P2Y 12 ADP inhib. PDE cilostazol, dipiridamol blokátory COX-1 ASA, triflusal, camp COX vwf rec. Ib-IX-V trombinové r. PAR-1 trombinové r. PAR-4 serotoninové rec. rec. pro PAF tromboxanové receptory TXA 2 TXA 2 TXA 2

68 4 agregace IIb/IIIa fibrinogen IIb/IIIa blok. rec. IIb/IIIa 1. a 2. generace ADP rec. P2Y 12 tromboxanové receptory TXA 2 ADP ADP TXA 2 TXA 2 camp COX vwf rec. Ib-IX-V trombinové r. PAR-1 trombinové r. PAR-4 serotoninové rec. rec. pro PAF

69 Současné možnosti zásahu protidestičkovou léčbou 1) inhib. adheze 2) 2) inhib. aktivace a) blokátory TXA 2 rec.: terutroban b) blokátory ADP rec.: tiklopidin, klopidogrel, prasugrel ticagrelor, cangrelor c) blok. serotoninových rec.: naftidrofuryl d) blok. trombinových rec. PAR-1: SCH ) inhib. degranulace - blokátory COX: ASA, indobufen, triflusal 4) inhib. agregace - antag. rec. GPIIb/IIIa: abciximab, integrilin, epitifibatid 5) stabilizace destiček - cestou camp/cgmp: dipyridamol, cilostazol

70 Acetylsalicylová kys.(asa) inaktivace cyklo-oxygenázy 1 (COX 1 ) acetylací serinu v enzymu blokáda syntézy TXA 2 v trombocytu (irevers.) a PGI 2 v endotelii (revers.) účinek 7 dnů, tj. po dobu cirkulace trombocytu resorpce v žaludku a prox. část střeva ( ph), rozhodující je okamžitá Cmax - optim. krátké působení

71 Acetylsalicylová kys.(asa) iniciační dávka 200 mg u akut. stavů udržovací dávka 75 až 100 mg denně (event. obden) závažných KV příhod o čtvrtinu indik. při riziku KV příhody 1,5% krvácení do GIT omeprazol 10% nemocných rezistentních

72 Antithrombotic Trialists Collaboration Pokles výskytu KVpříhod při ASA Category APT CTRL Reduction Prior MI 13.5% 17.0% 25%±4 Acute MI 10.4% 14.2% 30%±4 Prior stroke/tia17.8%21.4% 22%±4 Acute stroke 8.2% 9.1% 11%±3 Other high risk* CAD 6.2% 8.9% 37%±5 Embolic risk 13.5% 16.8% 26%±7 PAD 5.8% 7.1% 23%±8 Other 11.3% 12.6% 13%±7 All trials 10.7% 13.2% 22%± BMJ, 2002, 324: 71-86

73 KLOPIDOGREL ireverzibilní blokáda aktivace destiček ADP rec. proléčivo - pomalý účinek - nástup až po 3-4 hod. (při podání saturační dávky) - riziko lékové interakce a rezistence na farmakogenet. podkladě srovnatelně účinný s ASA, ale nákladnější méně účinný proti prasugrelu, ale levnější dávkování: úvodní (saturační) dávka 600 mg, udržovací 75 mg/24

74 příhody (%) Meta-analýza sek. preventivních studií (CURE, CREDO, CLARITY, COMMIT, n ) ASA klopidogrel + ASA 8 18% % 13% 0 mortalita IM iktus Helton TJ, 2007

75 kumulativní riziko Srovnání KV mortality/ IM/ iktu po kombinaci klopidogrelu +ASA u nemocných s AKS (CURE) ASA ASA + klopidogrel 20% t (měsíce) 1. The CURE Tri al Investigators. N Engl J Med 2001; 345: Data on file, 2002, p73 int ernal CSR-EFC Racionální je duální léčba u vysokého rizika trombotické příhody, tj. při či časně po koronární příhodě

76 Kdo je indikován k duální antitromb. léčbě? nemocní s rizikem trombózy > 5%/rok: duální protidestičková léčba ASA + klopidogrel: prvých 6-12 měsíců po AKS (CURE, ACOS) (IA) 2-3 měs. po TIA (FASTER) (IB) po implantaci stentu do tepenného řečiště - u BMS 1 měs. (IA), 12 měs. u rizik. víceč. interv., DM (CREDO,Duke Inf.Syst. ) (IB) - u DES dlouhodobě (BASKET LATE) (IB) duální protidestičková + antikoagulační léčba: u AKS duální protidestičková + antikoagul. léčba (IA)

77 Bioaktivace klopidogrelu S inaktivní metabolity hydrolýza (esterázy) O S O N O C N Cl C Cl O CH 3 O CH 3 klopidogrel - proléčivo oxidace (CYP3A4, 2C19 ) HOOC * HS aktivní metabolit O N Cl OCH 3

78 Inhibice bioaktivace klopidogrelu při polymorfizmu CYP2C19 S inaktivní metabolity hydrolýza (esterázy) O S O N O C N Cl C Cl O CH 3 O CH 3 klopidogrel - proléčivo oxidace (CYP3A4, 2C19 ) HOOC * HS aktivní metabolit O N Cl OCH 3 polymorfizmus CYP2C19 (CYP2C9*2, CYP2C19*3)

79 Polymorfizmus CYP2C19*2 a incidence KV příhod ve studii TRITON TIMI 38 nosiči CYP2C19*2 ~30% populace N=1,459 Mega JL et al. N Eng J Med. 2009; 360:

80 Inhibice bioaktivace klopidogrelu interakcí s IPP S inaktivní metabolity hydrolýza (esterázy) O S O N O C N Cl C Cl O CH 3 O CH 3 klopidogrel - proléčivo oxidace (CYP3A4, 2C19 ) HOOC * HS inhibice CYP2C19 (IPP, zejm. omeprazol) aktivní metabolit O N Cl OCH 3

81 výskyt KVO (HR v %) Výskyt KV příhod při kombinaci klopidogrelu s IPP % +51% +95% +27% -6% +2% -10

82 Nové blokátory ADP receptorů prasugrel klopidogrel konverze CYP aktivní metabolity ticagrelor cangrelor ireversibilní blokáda reversibilní blokáda TXA 2 rec. trombin. + kolagen. rec. ADP rec. VASP-P RHO kináza změna tvaru aktivace rec. GP IIb/IIIa

83 PRASUGREL ireverzibilní blokáda aktivace destiček ADP rec. proléčivo - rychlejší účinek - nástup již po 1-2 hod. (při podání saturační dávky) není riziko lékové interakce a rezistence účinnější než klopidogrel ( KV příhod o dalších 20%), ale dražší

84 výskyt závažných KV příhod (%) Srovnání nových inhib. ADP rec. či vyšších dávek se standardním dávkováním klopidogrelu (studie CURE) výskyt MACE %* 19%* 16%* 6% PLATFORM cangrelor -20 CURRENT klopidogrel 75 vs 150 mg TRITON prasugrel PLATO ticagrelor snížení ischem. příhod

85 výskyt závažných KV příhod či krvácení (%) Srovnání nových inhib. ADP rec. či vyšších dávek se standardním dávkováním klopidogrelu (st. CURE) výskyt MACE či krvácení %* 32%* 37%* nárůst krvácení 10 4% 6% %* CURRENT klopidogrel 75 vs 150 mg 19%* TRITON prasugrel 16%* PLATO ticagrelor PLATFORM cangrelor snížení ischem. příhod * - signif. rozdíl

86 Úloha receptorů GP IIb/IIIa trombocyt IIb/IIIa (na povrchu 80 tis. rec. IIb/IIIa) fibrinogen IIb/IIIa vwf

87 Antagonisté receptorů GP IIb/IIIa rec. IIb/IIIa antag. rec. IIb/IIIa blokáda rec. IIb/IIIa protilátkami blokáda vazné sekv. aminokys. analogy proteinů

88 Blokátory GP IIb/IIIa peptidy: abciximab, eptifibatid, tirofiban nitrožilní aplikace, dlouhá doba účinku, vysoká cena dobrý efekt u akut. trombóz věnčitých tepen

89 Schéma polymerizace fibrinu a fibrinolýzy fibrinogen trombin faktor XIIIa dimer fibrinu polymer fibrinu plasmin fibrinová síť degradační produkty fibrinu

90 vnitřní cesta XIa vnější cesta VIIa/TF VIIIa Xa protrombin trombin XIII fibrinogen fibrin fibrinová síť

91 vnitřní cesta XIa VIIIa Xa vnější cesta VIIa/TF ankylostoma duod. tasemnice vampír protrombin trombin XIII pijavice fibrin fibrinová síť

92 INHIBITORY TROMBINU NEPŘÍMÉ INHIBITORY TROMBINU PŘÍMÉ INHIBITORY TROMBINU AT TROMBIN katalyt. místo LMWH, UFH blokáda katalatického místa zprostředkována aktivací AT GATRANY reversibilní blokáda katalytického místa HIRUDINY reversibilní blokáda katalytického místa a vazného místa fibrinu TROMBIN TROMBIN

93 Mechanismus účinku nepřímých inhibitorů trombinu vnitřní cesta vnější cesta antitrombin AT AT AT IIa Xa nepřímý inhibitor (LMWH, heparin) II fibrinogen IIa fibrinová zátka

94 HEPARIN (nefrakcionovaný - UFH) přirozeně se vyskytující nepřímý inhib. trombinu zákl.sekvence působí druhotně, tj. aktivací antitrombinu glykosaminoglykan (polysacharidový řetezec hexóz) po nitrožilní aplikaci efekt asi 2 hod k zajištění efektu kontinuální infuze monitorace účinku dvojnás. prodloužením aptt (aktivovaný parc. tromboplast. čas) neprochází placentární barierou, možno podat v graviditě

95 Nízkomolekulární hepariny (LMWH) depolymerizace heparinu (prům. 15 sachadid. j.) inhibují více fxa a méně trombin (LMWH s delším řetězcem inhibují více trombin) lepší farmakokinet. vlastnosti delší účinek (apl. 1-2x denně) předvidatelný efekt lepší s.c. resorpce indukce trombocytopenie (HIT) 15 jednotek jen neúplně neutralizovány protaminem neschopny inaktivovat trombin vázaný na fibrin

96 LMWH - odlišný efekt anti-xa/anti-iia - neplatí class effect střední mol.hmotnost anti-xa/anti-iia UFH heparin Heparin ,0 dalteparin Fragmin ,7 enoxaparin Clexane ,8 nadroparin Fraxiparin ,6 parnaparin Fluxu ,7 reviparin Clivarin ,5 tinzaparin Logiparin ,9 bemiparin Zibor ,0 v kardiologických indikacích jsou doklady o největším efektu enoxaparinu

97 Nepřímé inhib. f.xa - pentasacharidy vnitřní cesta VIIIa protrombin vnější cesta Xa trombin AT III AT f.xa PENTASACHARIDY blokáda katalytického místa f.xa aktivací AT fibrinogen fibrin fibrinová síť

98 PENTASACHARIDY výborná data, léčebně zatím nedoceněny analoga pentasach. sekvence heparinu blokující f.xa jednoduché dávkování, dlouhý a předvidatelný efekt nevýhoda: parent. aplikace srovnatelná účinnost a vyšší bezpečnost proti LMWH (u AKS, v ortoped. indikacích, v léčbě DVT) fondaparinux, (ve vývoji idraparinux)

99 Antagonisté vitaminu K - WARFARIN - t.č. jediné registrované perorálě účinné antikoagulans - dobrá dostupnost, vazba na plazmat. proteiny - velká interindivid. variabilita efektu - monitorace - inhibice syntézy vitamin K depend. faktorů (koagul. i antikoagul.) - v prvé fázi léčby prokoagul. efekt (inhibicí syntézy antikoagul. faktorů - proteinu C a S

100 vitamin K warfarin

101 Warfarin blokuje regeneraci vit. K warfarin vitamin K reduktáza (VKORC1) oxidovaný vitamin K redukovaný vitamin K afunkční funkční syntéza f. II, VII, IX, X a proteinů C a S

102 Warfarin - nespolehlivý přítel působí na polymorfní reduktázu vit. K metabol. polymorfní oxidázou CYP2C9 významné lékové interakce na CYP2C9 ovlivnitelný příjmem vit. K prokoagul. efekt (iniciálně)

103 Polymorfizmus vit. K reduktázy, CYP2C9 a dávkování warfarinu 12,0 mg 8,0 rychlí metab. + warfarin rezist. 8,9 mg 4,0 1,2 mg pomalí metab. + warfarin senzit. PM+AA SM+AA RM+AA PM+GG SM+GG RM+GG podle Sconce EA, 2005

104 Warfarin mechanizmus interakcí ovlivnění absorpce (pryskyřice) vytěsnění z vazby na albumin (ASA) indukce či inhibice hepat. enzymů CYP2C9 - indukce: barbituráty, rifampicin, alkohol, - inhibice: amiodaron, propafenon, klarithromycin, klopidogrel, omeprazol, fluvastatin, NSA, cefalosp., karbimazol, metronidazol, příjem vit. K v potravě (zelenina, ATB, laxativa, )

105 poměr rizika Úzké terapeutické spektrum warfarinu riziko trombembolie terapeutické spektrum riziko krvácení INR INR pod riziko trombembolie INR nad riziko krvácení

106 Kontrola efektu warfarinu periodické stanovení INR (International Normalised Ratio), poměr protrombinového indexu vyšetřené plazmy a standardu dříve užívaný Quickův test opuštěn účinné rozmezí INR mezi 2-3, event. u rizikových stavů (chlopenních náhrad) do 3,5 při hodnotách pod 2,0 antikoagulace nedostatečná, při hodnotách nad 4 riziko krvácení domácí monitorování INR

107 Dávkování warfarinu iniciace dávkou 5 mg denně, kontroly INR á 3-5 dnů do stabilizace účinné hodnoty INR u pomalých metabolizátorů iniciace dávkou 3 mg korekce dávky podle INR (nejméně á 4 týdny) zajistit minim. kolísání příjmu vit. K v potravě (stejné dávky zeleniny) zahájení léčby překrýváme LMWH Antidota warfarinu rychlé ukončení čerstvě mražená plazma pomalejší vitamin K

108 ASTMA BRONCHIALE dynamická, reverzibilní obstrukce dýchacích cest na podkladě chron. zánětlivého procesu bronchiální hyperreaktivita výrazná (bronchospazmus) na různé podněty účast řady typů buněk a cytokinů STATUS ASTHMATICUS život ohrožující protrahovaný bronchospazmus vyžadující intenzívní léčbu

109 Léčba status asthmaticus glukokortikoidy (hydrokortison 500 mg či metylprednison 125 mg) 4x denně i.v. (event. infuze) krátkodobě působící beta 2 mimetika (salbutamol 2,5-5 mg á 15 min) inhalačně či spolu s adrenalinem v infuzi oxygenoterapie

110 Regulace tonu dýchacích cest 1. parasympatická inervace muskarinové receptory M 3 v bronších bronchokonstrikce + sekrece hlenu 2. sympatoadrenální stimulace v bronších není adrenergní nervové zásobení, efekt zprostředkován pouze stimulací 2 -receptorů cirkulujícími katecholaminy stimulace vede k bronchodilataci 3. non-cholinergní, non-adrenergní stimulace zánětlivé mediátory, NO,

111 Efekt a -adrenergní stimulace 1 hladká svalovina (vask., GU) játra srdce 2 pankres ( -bb.) hladká svalovina (vask.) kontrakce glykogenolýza kontraktility sekr. insulinu kontrakce 1 myokard TF a vedení, kontraktility juxtaglom. aparát reninu 2 hladká svalovina (vask., bronch., GU) relaxace játra glukoneogeneze, glykogenolýza 3 tuková tkáň lipolýza

112 bronchodilatační léčba ANTIASTMATIKA 2 -agonisté ( 2 - sympatomimetika): salbutamol, fenoterol metylxantiny: theofylin anticholinergika (parasympatolytika): ipratropium protizánětlivá léčba glukokortikoidy: metylprednison, budesonid stabilizátory mastocytů: kys. kromoglyková antagonisté leukotrienů: zafirlucast imunomodulátory (anti-ige ab): omalizumab

113 Efekt beta-adrenerg. rec. a účinek xantinů 1 receptor myokard 2 receptor (bronchy, cévy, urogenit. trakt) adenyl-cykláza ATP camp v inotropní a chronotropní efekt inaktivace PDE metylxantiny v bronších a v cévách relaxace bronchů a vazodilatace

114 Glukokortikoidy protizánětlivý efekt: potlačení funkce T-lymfocytů i mono/makrofágů, snížení produkce zánětlivých cytokinů, snížení propustnosti kapilár, potlačení fibroprodukce, metabolický efekt: - snížení vychytávání a utlilizace glukózy v tkáních, zvýšení glukoneogeneze - hyperglykemie - zvýšený katabolizmus bílkovin - redistribuce tukových zásob regulační efekt: snížení produkce glukokortikoidů

115 Rychle a krátkodobě působící 2 - sympatomimetika rychle nastupující krátkodobá bronchodilatace po inhalaci, inhalace bezpečnější určeny k akutnímu užití u exacerbace záchvatu nástup účinku za 3-5 hod riziko tachyarytmií při systémové aplikaci či při podání méně selektivních betamimetik celkové podání zatíženo výskytem nežádoucích účinků (arytmie, třes, křeče, nespavost, ) salbutamol, albuterol

116 Dlouhodobá inhalační 2 - sympatomimetika bronchodilatace trvající 12 hod, nástup efektu do týdne, nevhodná k léčbě záchvatu, pouze profylaxe přímý bronchodilatační efekt camp po degradace (funkční antagonizmus bronchokonstrikce) preference inhalačních ( syst. nežádoucích účinků) určeny do kombinace s inhal. glukokortikoidy optim. u středně závažného a těžkého astma v komb. salmeterol, formeterol /Ventolin, Berotec/

117 GLUKOKORTIKOIDY účinek blokády fosfolipázy A2 glukoneogeneza + katabol. bílkovin glukogeneze ( glykemie, zásob glykogenu) protizánětlivý efekt, immunosuprese, antialergický efekt: ( tvorby zánětlivých cytokinů, inhibice prolif. T-lymfocytů, mono/makrofágů) renální efekt: resorbce kalia v tubulu ledvin

118 Glukokortikoidy blokáda fosfolipázy A 2 LIPIDOVÁ VRSTVA MEMBRÁN fosfolipáza A 2 kys. arachidonová lipoxygenáza leukotrieny zánět permeabilita cyklo-oxygenáza (COX) prostaglandiny (E, F 2alfa, G, H a I 2 zánět, permeabilita, vazodilatace stabilizace tromboytů tromboxan vazokonstrikce aktivace tromboytů

119 Glukokortikoidy blokáda fosfolipázy A 2 LIPIDOVÁ VRSTVA MEMBRÁN glukokortikoidy fosfolipáza A 2 kys. arachidonová lipoxygenáza leukotrieny zánět permeabilita nesteroidní antiflogistika (inhib. COX) cyklo-oxygenáza (COX) prostaglandiny (E, F 2alfa, G, H a I 2 zánět, permeabilita, vazodilatace stabilizace tromboytů tromboxan vazokonstrikce aktivace tromboytů

120 Glukokortikoidy u astma bronchiale dlouhodobá prevence příznaků i akutní úleva odpověď na alergen komplexním mechanizmem léky prvé volby v monoterapii u mírného astma a v komb. u těžšího astma v profylaxi optimálně inhalační formy u akutní exacerbace záchvatu celkové podání u vyšších dávek riziko syst. efektu nežádoucí účinky (exac. infekce, retence tekutin, vývoj pept. vředu, hyperglykemie, )

121 Kortikosteroidy - inhalační nejúčinnější dlouhodobá léčba perzistujícího astma snižení zánětlivých procesů ve stěně bronchu, blokáda pozdní zánětlivé odpovědi nízké riziko nežádoucích účinků, výrazně menší než při celkovém podání výhodná komb. s ost. antiastmatiky (betamimetiky) zlepšují ventilaci plic, zlepšují kvalitu života a snižují riziko závažných exacerbací astma beklomethason (Becotide inhaler) budesonid (Pulmicort)

122 Systémově aplikované glukokortikoidy k léčbě akut. exacerbovaného záchvatu, zejm. v komb. s rychle působícími betamimetiky nástup účinku do hodiny aplikace 3-10 dnů, event. déle riziko nežádoucích účinků vyšší prednison, metylprednison

123 Bronchodilatační léčba - souhrn 2 -sympatomimet. - akutní exacerbace rychle působící (např. salbutamol) v inhalaci, event. infuze - udržovací th. dlouhodobý inhal. metylxantiny - akutní exacerbace v infuzi - udržovací th. pomalu se uvolňující p.o. anticholinergika v inhalaci u exacerbace po cholinergních podnětech (aspirace, reflux, )

124 Protizánětlivá léčba - souhrn glukokortikoidy - akutní exacerbace rychle působící celkově - p.o. či parenterálně (život zachraňující u status astmaticus) - udržovací th. dlouhodobě působící inhalačně antileukotrieny a imunomodulátory - udržovací th. stabilizátory mastocytů - udržovací th., event. před expozicí alergenem