Myelodysplastický syndróm. Peter Rohoň Hemato-onkologická klinika FN a LF UP v Olomouci

Transkript

1 Myelodysplastický syndróm Peter Rohoň Hemato-onkologická klinika FN a LF UP v Olomouci

2 Definícia (pan)cytopénia je charakterizovaná redukciou počtu elementov všetkých troch základných bunkových populácii v periférnej krvi pod dolnú hranicu normálnych hodnôt

3 Klasifikácia cytopénia ľahká stredne hemoglobín (g/l) ťažká ťažká < 100 < 80 < 60 neutrofily (10 9 /l) trombocyty (10 9 /l) < 2,0 < 1,0 < 0,5 < 100 < 50 < 20 dôležitým parametrom pre hodnotenie aktivity erytropoézy je počet retikulocytov

4 Príčiny znížená produkcia krviniek v kostnej dreni zvýšený zánik zrelých krviniek kombinácia oboch mechanizmov rozvoj pancytopénie nemusí byť vždy podmienený hematologickým ochorením

5 Diagnostický algoritmus (pan)cytopénia opakovane potvrdená hypocelulárna kostná dreň utlmenie drene (AA, FA) hypoplastický MDS PNH, PMF, VBL ALL u detí infekcie (TBC) SLE hypotyreóza anamnéza fyzikálne vyšetrenie zobrazovacie metódy aspirácia kostnej drene trepanobiopsia normo/hypercelulárna kostná dreň MDS dreňové formy NHL aleukemické formy AL karcinómy deficit B 12, folátu SLE sarkoidóza AA, aplastická anémia; FA, Fanconiho anémia; PNH, paroxyzmová nočná hemoglobinúria; primárna myelofibróza; VBL, vlasatobunková leukémia; AL, akútna leukémia PMF

6 Pancytopénia s hypocelulárnou dreňou aplastická anémia trepanobiopsia: kostná dreň s tukovými blokmi, hypocelularita, bez infiltrácie blastami, bez fibrózy paroxyzmová nočná hemoglobinúria Fanconiho anémia mladší jedinci, diskrétne zmeny skeletu chromozómové zlomy (spontánne, indukované diepoxybutyrátom) hypoplastická forma MDS pokročilé štádiá primárnej myelofibrózy mutácia JAK2 génu v pozícii V617F (50% prípadov) detské akútne lymfoblastové leukémie vlasatobunková leukémia ťažká pancytopénia, dreňová fibróza, spleno(hepato)megália diseminovaná TBC, legionelóza, SLE, hypotyreóza

7 Definícia myelodysplastického syndrómu myelodysplastický syndróm (MDS) je označenie heterogénnej skupiny chorôb, ktorých spoločnou črtou je klonová porucha krvotvorby vznikajúca na podklade mutácie pluripotentnej kmeňovej bunky s rizikom transformácie do akútnej leukémie

8 incidencia (/10 5 obyvateľov/rok) Incidencia MDS vekovo špecifická incidencia (/10 5 obyvateľov/rok) < 50 0, , veková skupina Williamson PJ, et al. BJH 1994;87:743

9 Úvodné poznámky patologické jednotky typu MDS existovali i v dávnej minulosti, postupne sa však zvyšoval ich počet (starnutie populácie prolongovaná expozícia krvotvornej kmeňovej bunky noxám) prvé správy o MDS sú od J. W. Linmana z 30. rokov minulého storočia preleukemické stavy od 50. rokov už hematológovia klasifikujú stavy ako: oligoblastová leukémia, periférna cytopénia s normálnou alebo bohatou dreňou podobná pernicióze (bez efektu vitamínu B 12, folátu) 2 spoločné znaky oligoblastových leukémii: morfologická dysplázia buniek, častá transformácia do AML

10 Vývoj názvoslovia MDS 1953 M. Block: preleukemic acute human leukemia 1969 B. Dreyfus: anemies refractaires, granulocytopathies acquises au cours de leucemie, preleukemic states 1974 J. W. Linman: preleukemia 1976 P. Greenberg: smouldering leukemia 1980 P. Koeffler: human preleukemia 1981 J.D. Rowley, B Coiffier: dysmyelopoietic syndrome

11 Slovenská a česká stopa 1975: D. Dieška et al. Preleukemický syndróm,vnitřní Lek. 21(4): : M. Šteruská, M. Hrubiško et al. Súčasné možnosti diagnostiky myelodysplastického syndrómu 1986: založenie MDS kooperativnej skupiny Neuwirtová, Malasková, Šteruská : prvé cytogenetické analýzy MDS pacientov Jarošová, Musilová, Michalová

12 FAB klasifikácia 1982 zmena termínu preleukemický syndróm nahradenie pojmom MDS (psychologicky výhodnejší) J.M. Benett et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes, BJH 1982, 51(3): spojenie klinických a laboratórnych nálezov u pacientov, popis foriem dysplázie laboratórne nálezy 1. blasty ( 5%, 5-9%, 10-19%, 20-30%, 30% AML), 2. prstencovité sideroblasty ( / 15%), 3. monocyty ( 1000/ l)

13 Perlsova reakcia pruská (berlínska, parížska) modrá je pigment, ktorý obsahuje ferrokyanid draselný široké použitie určenie depozít Fe v histopatologických vzorkách pôvodná formula bola použitá nemeckým patológom Maxom Perlsom (1867) antidotum, otrava ťažkými kovmi, p.o. podanie, vysoká afinita pre katióny mäkkých kovov ( 137 Cs +, havária v Goiania, Brazília, 1987) umenie, K. Hokusai (1830): Vlnobitie v Kanagawe

14 FAB základné morfologické rysy

15 Patogenéza historický prehľad van den Bergh: popis 5q- syndrómu (1976) A. Jacobs: MDS = porucha na úrovni kmeňovej bunky, klonové ochorenie G. Tricot: sekundárny MDS ~ asociácia s mutagénnou liečbou Y. Yoshida: vysvetlenie paradoxu hypercelulárnej drene/periférnej pancytopénie predčasná apoptóza krvotvorných buniek (1992)

16 Patogenéza základné aspekty Čermák J, Myelodysplastický syndrom, Molekulární hematologie, Galén 2013, 194

17 Základný diagnostický algoritmus

18 Cytogenetika MDS Schanz J et al., JCO 2011, 29:

19 WHO klasifikácia MDS (2008)

20 IPSS (P. Greenberg) počet blastů ve dřeni 20-30% klasifikujeme jako AML (WHO klasifikace 2008) karyotyp příznivý: 46 XY/46 XX, izolovaně: del (5q), del (20q), -Y intermediární: jiné abnormality nepříznivý: komplexní karyotyp ( 3 abnormality), abnormality chr. 7 karyotypy s t(8;21), t(15;17) a inv(16) jsou asociovány s AML (ne s MDS) cytopenie Hb < 100 g/l, neutrofily < 1.8x10 9 /l, trombocyty < 100x10 9 /l

21 IPSS klinická aplikácia Greenberg P et al., Blood 1997, 89,

22 Liečebný algoritmus

23 Prehľad nových molekúl imunomodulačná terapia lenalidomid epigenetická liečba hypometylačné látky (HMA) 5-azacytidín, decitabín inhibítory histónových deacetyláz valproát, vorinostat duálna kinázová inhibícia ON01910.Na inhibítory farnezylovej transferázy tipifarnib nezaradené nové chemoterapeutiká klofarabín, amonafid, laromustín diferenciačné látky (CEBP mutácie) ATRA

24 Súhrn základom pre objasnenie pancytopénie je dôsledná anamnéza, fyzikálne vyšetrenie a napokon analýza kostnej drene (aspirát, trepanobiopsia) pancytopénie rozdeľujeme na skupiny so zníženou celularitou drene (aplastické anémie) a s normálnou či zvýšenou celularitou (MDS) MDS nemá špecifický klinický obraz (! splenomegália MDS/MPN), infekcie, krvácanie, anemický syndróm (adaptácia) MDS laboratórne: anémia normo/makrocytová s normálnym počtom retikulocytov (vylúčenie sideropénie a hemolýzy), príp. neutropénia a trombocytopénia terapia MDS je komplikovaná podporná, imunosupresívna, imunomodulačná, epigenetická, alogénna transplantácia