SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU! Tent léčivý přípravek pdléhá dalšímu sledvání. T umžní rychlé získání nvých infrmací bezpečnsti. Žádáme zdravtnické pracvníky, aby hlásili jakákli pdezření na nežáducí účinky. Pdrbnsti hlášení nežáducích účinků viz bd 4.8. 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Lisvy 60 mikrgramů/24 hdin + 13 mikrgramů/24 hdin transdermální náplast 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 11 cm 2 transdermální náplasti bsahuje gestdenum 2,10 mg a ethinylestradilum 0,55 mg. Za 24 hdin se z jedné transdermální náplasti uvlní 60 mikrgramů gestdenu a 13 mikrgramů ethinylestradilu (dpvídá perrální dávce 20 mikrgramů). Úplný seznam pmcných látek viz bd 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Transdermální náplast. Tenká matrixvá transdermální náplast sestávající z pěti vrstev. Náplast je kulatá, průhledná, veliksti 11 cm 2. Na lepivé straně je náplast kryta dvudílnu lesklu průhlednu chrannu vrstvu čtvercvéh tvaru. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Hrmnální antikncepce pr ženy. Přípravek Lisvy je určen ženám ve fertilním věku. Bezpečnst a účinnst byla stanvena u žen ve věku 18 až 45 let. Rzhdnutí předepsat přípravek Lisvy by měl být prveden p zvážení jedntlivých sučasných rizikvých faktrů ženy, zvláště rizikvých faktrů pr žilní trmbemblismus (VTE), a th, jaké je rizik VTE u přípravku Lisvy v prvnání s dalšími přípravky CHC (viz bdy 4.3 a 4.4). 4.2. Dávkvání a způsb pdání Dávkvání Přípravek Lisvy se pužívá v 28 denním (čtyřtýdenním) cyklu: P dbu tří p sbě následujících týdnů (21 dní) je aplikvána jedna nvá náplast jednu týdně a pužitá náplast je dstraněna. Ve čtvrtém týdnu se náplast neaplikuje. Během tét dby by se měl bjevit krvácení z vysazení. Jeden týden p dstranění pslední náplasti začíná nvý čtyřtýdenní cyklus pužitím nvé náplasti (ve stejný den v týdnu jak předtím, Den výměny náplasti ) bez hledu na t, zda bvyklé krvácení z vysazení pkračuje neb sknčil. V případě, že se bvyklé krvácení z vysazení nebjevil, naleznete infrmace v bdě 4.4. Přesné schéma, kdy aplikvat/dstranit náplast, naleznete v bdě Jak se přípravek Lisvy pužívá v bdě Den výměny náplasti. Kdy zahájit pužívání přípravku Lisvy Bez předchzíh užívání hrmnální antikncepce (v uplynulém měsíci)!1

Náplast musí být aplikvána první den přirzenéh cyklu ženy (tj. první den jejíh menstruačníh krvácení). Zahájit lze i během 2. až 5. dne, ale během prvních 7 dnů prvníh cyklu s první náplastí se dpručuje pužít bariérvu metdu antikncepce. Přechd z kmbinvané hrmnální antikncepce (kmbinvaná perrální antikncepce (COC), vaginální kružek neb jiná transdermální náplast) Náplast by měla být aplikvána nejlépe hned následující den p pslední tabletě COC bsahující hrmn, nejpzději však v den následující p bvyklém intervalu bez užívání tablet neb p bdbí užívání placeb tablet předchzíh COC. Při přechdu z vaginálníh kružku neb jiné transdermální náplasti by si žena měla aplikvat náplast nejlépe v den vyjmutí psledníh kružku neb sejmutí pslední náplasti z balení pr jeden cyklus, ale nejpzději v den další aplikace půvdní hrmnální antikncepce. Přechd z antikncepční metdy bsahující puze prgestgen (tableta bsahující jen prgestgen, injekce, implantát) neb z intrauterinníh systému uvlňujícíh prgestin (IUS) Žena může být z tablet bsahujících jen prgestgen převedena jakýkli den (z implantátu neb IUS v den jejich dstranění; z injekcí v den, kdy měla být aplikvána další injekce). Ve všech těcht případech by žena měla být pučena ddatečném pužívání metdy bariérvé antikncepce během 7 dnů pužívání první náplasti. Pžívání p ptratu v prvním trimestru Žena může zahájit užívání kamžitě. Pkud tak učiní, neptřebuje další kntracepční patření. Pžívání p prdu neb p ptratu ve druhém trimestru Ženu je třeba pučit, aby zahájila užívání mezi 21. až 28. dnem p prdu neb ptratu ve druhém trimestru. Pkud zahájí užívání pzději, je třeba ji pučit, aby během 7 dnů pužívání první náplasti pužila navíc metdu bariérvé kntracepce. Pkud však již předtím dšl k phlavnímu styku, je třeba před sučasným zahájením pužívání přípravku Lisvy vylučit těhtenství neb pčkat na první menstruační krvácení. Kjící ženy viz bd 4.6. Jak se přípravek Lisvy pužívá Přípravek Lisvy se pužívá ve 28 denním (čtyřtýdenním) cyklu (1 náplast týdně, p dbu 3 týdnů následvaná 7 denním intervalem bez aplikace náplasti). Sučasně může být aplikvána puze jedna náplast. Každý následující cyklus začíná neprdleně p intervalu bez náplasti z předchzíh cyklu bez hledu na t, zda krvácení z vysazení pkračuje neb sknčil. Den výměny náplasti Každu nvu náplast je nutné aplikvat ve stejný den v týdnu. Označení tht dne je Den výměny náplasti. Například, je-li první náplast aplikvána v neděli, všechny další náplasti je nutné aplikvat v neděli. Sučasně může být aplikvána puze jedna náplast. 1. náplast Den 1: aplikace 1. náplasti (pr ženy začínající užívat přípravek Lisvy jak nvu hrmnální antikncepci, viz bd Kdy zahájit pužívání přípravku Lisvy ) 2. náplast Den 8: dstranění 1. náplasti a kamžitá aplikace 2. náplasti 3. náplast Den 15: dstranění 2. náplasti a kamžitá aplikace 3. náplasti Bez náplasti Den 22: dstranění 3. náplasti (bez náplasti dny 2228) K dstranění náplasti dchází ve stejný den v týdnu ( Den výměny náplasti ). Výměna náplasti může nastat v jakukli dbu v Den výměny náplasti. Další cykly začínají ve stejný Den výměny náplasti, p 7 denním intervalu bez náplasti (dny 2228). Dny bez náplasti Bez aplikace náplasti jsu dny 22 (p dstranění 3. náplasti) až 28 ( týden 4 ). Stránka % 2 z % 25

% Za žádných klnstí nesmí být interval bez náplasti mezi cykly delší než 7 dní. Pkud je interval bez náplasti delší než 7 dní, ŽENA NEMUSÍ BÝT CHRÁNĚNA PŘED OTĚHOTNĚNÍM. Nvý cyklus musí začít aplikací nvé náplasti, jakmile žena zjistí, že prmeškala začátek nvéh cyklu a následujících sedm dnů musí pužít jinu metdu kntracepce, jak jsu kndmy, spermicidní přípravky neb pesar. Stejně jak u COC stupá rizik vulace s každým dnem mim dpručené bdbí bez medikace. Jestliže djde k phlavnímu styku během prdluženéh bdbí bez náplasti, je nutné pčítat s mžnstí těhtnění. Viz také bd C dělat v případě dlepení, vynechání neb nenahrazení náplasti. Způsb pdání Cesta pdání: Transdermální pdání Kam aplikvat náplast Náplast musí být aplikvána na jakékli z následujících míst aplikace (viz brázek níže): břich, hýždě, hrní zevní část paže. Je třeba se vyhnut blastem, ve kterých by se mhla náplast třít (např. pasek blečení). Náplast musí být aplikvána na čistu, suchu, neprušenu, zdravu a nejlépe nechlupenu kůži. Přípravek Lisvy nesmí být umístěn na kůži, která je mastná, zarudlá, pdrážděná, praněná neb jinak pškzená. Náplasti nesmí být aplikvány na prsa. Aby se zabránil mezení lepivsti přípravku Lisvy, nesmí se na místa na kůži, na kterých je přípravek Lisvy umístěn neb bude umístěn pužít make-up, krémy, tělvá mléka, zásypy ani jiné tpické přípravky. Místa aplikace je třeba měnit. Th lze dsáhnut aplikací v různých blastech th saméh aplikačníh místa. Například žena může změnit aplikaci v levé části břicha za aplikaci v pravé části neb v levé části hýždí neb hrní zevní části paže za aplikaci v pravé části. Žena také může měnit aplikační místa každý týden (např. jeden týden hrní zevní část paže, další týden břich). Žena musí denně náplast vizuálně kntrlvat, aby zkntrlvala, zda je náplast stále správně přilepená. Upzrnění Sučasně může být aplikvána puze jedna náplast. Jestliže je náplast aplikvána správně, může se žena kupat a sprchvat jak bvykle. Průhledná náplast je dlná vůči slunečnímu a UV záření, t znamená, že může být vystavena slunečnímu záření a není nutné ji zakrývat blečením. Stránka % 3 z % 25

%! V případě pdráždění kůže Jestliže se v místě nalepení náplasti bjeví nepříjemné pdráždění, náplast se dstraní a nvá náplast se nalepí na jiné míst. Tat náplast bude vyměněna následující plánvaný Den výměny náplasti. Jak připravit náplast k aplikaci Přípravek Lisvy je ulžen v krabičce, která bsahuje: příbalvu infrmaci a 3 neb 9 neb 18 uzavřených sáčků, každý s bsahem jedné transdermální náplasti přípravku Lisvy. Náplast je kulatá a průhledná: Na lepivé straně je náplast kryta dvudílnu lesklu průhlednu chrannu vrstvu čtvercvéh tvaru. Tat vrstva chrání lepivu stranu, která bsahuje léčivu látku náplasti. Také zajišťuje, že lepivst pvrchu bude zachvána až d pužití. Na pačné straně je náplast kryta mléčně bílu chrannu fólií čtvercvéh tvaru, která chrání náplast prti uvíznutí v sáčku. Kulatá průhledná náplast plus dvudílná lesklá průhledná chranná vrstva čtvercvéh tvaru Mléčně bílá chranná fólie čtvercvéh tvaru Žena by měla sáček rztrhnut prsty pdél jeh hrníh kraje. Zářezy usnadní rztržení sáčku. Žena by v žádném případě neměla pužít nůžky ani řezat, pškzvat či jinak upravvat náplast, prtže t může snížit antikncepční účinek. Stránka % 4 z % 25

% % % Kulatá antikncepční náplast je uzavřena mezi dvudílnu lesklu průhlednu chrannu vrstvu čtvercvéh tvaru a mléčně bílu chrannu fólií čtvercvéh tvaru. Je důležité vyjmut náplast ze sáčku splečně s průhlednu chrannu vrstvu i s mléčně bílu chrannu fólií. Sáček by neměl být znehdncen. Bude h třeba pužít při likvidaci pužité náplasti. Náplast je třeba aplikvat kamžitě p tevření sáčku, a t následvně: Nejprve žena sejme jedndílnu mléčně bílu chrannu fólii čtvercvéh tvaru z vrchní strany náplasti. P dstranění by tat mléčně bílá chranná fólie čtvercvéh tvaru, která chrání náplast prti uvíznutí v sáčku, měla být zlikvidvána. Následně žena dstraní plvinu z dvjdílné lesklé průhledné chranné vrstvy čtvercvéh tvaru, která chrání spdní (lepivu) stranu kulaté průhledné náplasti. (Lepivá strana bsahuje léčivu látku.) Neměla by se přitm dtknut lepivéh pvrchu náplasti, aby byla zachvána jeh lepivst. Stránka % 5 z % 25

% % % Zatímc žena drží náplast za část, která je stále kryta druhu částí chranné vrstvy, náplast je umístěna na kůži na míst, kde bude aplikvána. Pté, c je plvina náplasti jemně přilepená v místě aplikace, je dstraněna druhá plvina chranné vrstvy. Je třeba, aby žena dlaní pevně přitiskla náplast na dbu 30 sekund a ujistila se, že jsu kraje náplasti dbře přilepeny. Upzrnění: sáček by neměl být znehdncen, prtže bude ptřeba pr likvidaci pužité náplasti. Likvidace náplasti Viz bd 6.6. Stránka % 6 z % 25

C dělat v případě dlepení, vynechání neb nenahrazení náplasti Případy nesprávné aplikace náplasti se řídí následujícími pravidly: Pr ptlačení sy hyptalamus-hypfýza-varia, jak základu antikncepční účinnsti, je nezbytné mít alespň 7 dnů správně aplikvanu náplast. Jestliže je náplast částečně neb úplně dlepená: p dbu kratší než jeden den (méně než 24 hdin) Žena by ji měla znvu přilepit na stejné míst neb kamžitě nahradit nvu náplastí. Žádná další antikncepce není nutná. Den výměny náplasti zůstává stejný. p dbu delší než jeden den (24 hdin neb déle), neb pkud si žena není jistá, jak dluh je náplast dlepená: ŽENA NENÍ CHRÁNĚNA PŘED TĚHOTENSTVÍM. Žena musí uknčit sučasný antikncepční cyklus a zahájit nvý nalepením nvé náplasti. Začíná tak nvý Den 1 a nvý Den výměny náplasti. Je nutné pužít další antikncepční metdu, jak je kndm, spermicidní přípravky neb pesar, p dbu prvníh týdne nvéh cyklu. Náplast nesmí být znvu aplikvána, pkud již nelepí, pkud se přilepila sama na sebe neb na jiný pvrch, pkud se na ni přilepil jiný materiál neb pkud se již dříve uvlnila a dpadla. Pkud nemůže být náplast znvu nalepena, musí být kamžitě aplikvána nvá náplast. K udržení náplasti přípravku Lisvy na místě aplikace se nesmí pužívat žádná náhradní lepidla neb bvazy. Jestliže si žena zapmene vyměnit náplast při zahájení kteréhkli cyklu aplikace náplasti (týden 1 /Den 1) ŽENA NENÍ CHRÁNĚNA PŘED OTĚHOTNĚNÍM. Žena si musí nalepit první náplast nvéh cyklu c nejdříve pté, jakmile si vzpmene. Nastane tak nvý Den výměny náplasti a nvý Den 1. Žena musí pužít p dbu prvníh týdne nvéh cyklu další antikncepční metdu, jak je kndm, spermicidní přípravky neb pesar. v průběhu cyklu aplikace náplasti (týden 2/Den 8 neb týden 3/Den 15): jeden neb dva dny (d 48 hdin), žena musí kamžitě aplikvat nvu náplast. Další náplast se mění v bvyklý "Den výměny náplasti". Žádná další antikncepce není nutná. více než dva dny (více než 48 hdin), ŽENA NENÍ CHRÁNĚNA PŘED TĚHOTENSTVÍM. Žena musí přerušit sučasný antikncepční cyklus a kamžitě zahájit nvý čtyřtýdenní cyklus aplikací nvé náplasti. Nastane tak nvý Den výměny náplasti a nvý Den 1. Žena musí pužít další antikncepční metdu p dbu jednh týdne. na knci cyklu aplikace náplasti (týden 4/Den 22): Jestliže si žena zapmene dstranit náplast v Den 22, musí ji dstranit c nejdříve, jakmile si vzpmene (nejpzději v Den 28). Další cyklus pak musí začít nvu náplastí (v den p Dni 28 - tzn. v bvyklý Den výměny náplasti, nikdy ne pzději. Žádná další antikncepce není nutná. Důsledky dlepené, vynechané neb nenahrazené náplasti, které vyžadují patření: Stránka % 7 z % 25

Důsledky dlepené, vynechané neb nenahrazené náplasti, které vyžadují patření Odlepená náplast a Časvé bdbí Odlepená náplast < 24 hdin Náplast není nahrazena včas a 1. náplast (týden 1, den 1) není aplikvána včas 1. neb 2. náplast (týden 1/2 neb 2/3) není nahrazena včas 3. náplast (týden 3/4) není dstraněna včas a Pužijte na každý cyklus. > 24 hdin Časvé bdbí Interval bez aplikace náplasti d > 7 dní < 48 hdin > 48 hdin Důsledky na splehlivst antikncepce a Antikncepční účinnst je zajištěna Zajištění antikncepční účinnsti je narušen Důsledky na splehlivst antikncepce a Zajištění antikncepční účinnsti je narušen Antikncepční účinnst je zajištěna Zajištění antikncepční účinnsti je narušen Antikncepční účinnst je zajištěna c Vyžadvaná patření a - Okamžitě aplikujte nvu náplast - Žádná další antikncepce není nutná - Den výměny náplasti zůstává stejný - Okamžitě začněte nvý čtyřtýdenní cyklus aplikace náplasti nalepením nvé náplasti - Pužijte další metdu antikncepce p dbu následujících 7 dnů b - Pznamenejte si nvý Den výměny náplasti Vyžadvaná patření a - Okamžitě začněte nvý čtyřtýdenní cyklus aplikace náplasti nalepením nvé náplasti - Pužijte další metdu antikncepce p dbu následujících 7 dnů b - Pznamenejte si nvý Den výměny náplasti - Okamžitě aplikujte nvu náplast - Žádná další antikncepce není nutná - Den výměny náplasti zůstává stejný - Okamžitě začněte nvý čtyřtýdenní cyklus aplikace náplasti nalepením nvé náplasti - Pužijte další metdu antikncepce p dbu následujících 7 dnů b - Pznamenejte si nvý Den výměny náplasti - Odstraňte náplast - Začněte nvý čtyřtýdenní cyklus aplikace náplasti v bvyklý Den výměny náplasti b Dalšími metdami antikncepce je jakákli další nehrmnální metda antikncepce s výjimku metdy pčítání pldných dnů pdle kalendáře a metdy měření bazální teplty. c Za předpkladu, že 3. náplast byla nahrazena nvu nejpzději v pravidelný Den 1 nvéh cyklu aplikace náplasti. d Čas d dstranění pslední náplasti předchzíh cyklu. Stránka % 8 z % 25

Lékařský předpis na další balení přípravku by měl být vydán včas, tj. před pužitím pslední náplasti v balení, aby se předešl tmu, že by žena byla bez náplasti. Přizpůsbení Dne výměny náplasti Jestliže si žena přeje změnit Den výměny náplasti, musí dknčit sučasný cyklus a dstranit třetí náplast ve správný den. Během týdne bez náplasti si může vybrat jiný Den výměny náplasti v pžadvaný den. V žádném případě nesmí být bdbí bez náplasti delší než 7 p sbě jducích dní. Zvláštní ppulace Phlaví Přípravek Lisvy je indikván puze u žen. Starší ženy Neuplatňuje se. Přípravek Lisvy není indikván u žen p menpauze. Bdy mass index (BMI, index tělesné hmtnsti) Údaje antikncepční účinnsti u žen s BMI 30 kg/m 2 jsu mezené. Prucha funkce ledvin Pr přípravek Lisvy nebyly prvedeny studie u žen s pruchu funkce ledvin. Nečekává se zvýšené rizik u žen s pruchu funkce ledvin (viz bd 5.2). Prucha funkce jater Pr přípravek Lisvy nebyly prvedeny studie u žen s pruchu funkce jater. Přípravek Lisvy je kntraindikván u žen se závažným nemcněním jater v sučasnsti neb v anamnéze, a t tak dluh, dkud se hdnty jaterních testů nevrátí d nrmálních rzmezí. Viz také bd 4.3. Etnické rzdíly Farmakkinetika ethinylestradilu byla studvána v kmbinaci s dalším prgestinem u kavkazské, čínské a japnské ppulace žen a nebyly nalezeny žádné klinicky významné rzdíly. Farmakkinetika přípravku Lisvy nebyla specificky studvána u žen různých etnik. Nejsu známé žádné plymrfní enzymy, které by zasahvaly ve velké míře d metablismu gestdenu. Dstupná data týkající se kavkazských, černšských a hispánských žen neukazují žádný rzdíl ve farmakkinetice přípravku Lisvy mezi různými rasami/etniky. Údaje týkající se asijských žen jsu velice mezené. Pediatrická ppulace Bezpečnst a účinnst nebyla dsud stanvena u dspívajících dívek d věku 18 let. Neexistuje žádné relevantní pužití přípravku Lisvy u dětí a dspívajících dívek před prvním menstruačním cyklem. 4.3. Kntraindikace Kmbinvaná hrmnální antikncepce (CHC) by se neměla pužívat u následujících stavů. Pkud se některý z těcht stavů bjeví pprvé v průběhu pužívání přípravku Lisvy, musí být náplast kamžitě dstraněna. Přítmnst neb rizik žilníh trmbemblismu (VTE) Žilní trmbemblismus - sučasný žilní trmbemblismus (léčený pmcí antikagulancií) neb anamnéza VTE (např. hlubká žilní trmbóza [DVT] neb plicní emblie [PE]). Známá dědičná neb získaná predispzice pr žilní trmbemblismus, jak je rezistence na APC (včetně faktru V Leiden), deficit antitrmbinu III, deficit prteinu C, deficit prteinu S. Velký chirurgický zákrk s déletrvající imbilizací (viz bd 4.4). Stránka % 9 z % 25

Vyské rizik žilníh trmbemblismu v důsledku přítmnsti více rizikvých faktrů (viz bd 4.4). Přítmnst neb rizik arteriálníh trmbemblismu (ATE) Arteriální trmbemblismus sučasný arteriální trmbemblismus, anamnéza arteriálníh trmbemblismu (např. infarkt mykardu) neb prdrmální stav (např. angina pectris). Cerebrvaskulární nemcnění - sučasná cévní mzkvá příhda, anamnéza cévní mzkvé příhdy neb prdrmálníh stavu (např. tranzitrní ischemická ataka, TIA). Známá hereditární neb získaná predispzice k arteriálnímu trmbemblismu, jak je hyperhmcysteinemie a antifsflipidvé prtilátky (antikardilipinvé prtilátky, lupus antikagulans). Anamnéza migrény s fkálními neurlgickými příznaky. Vyské rizik arteriálníh trmbemblismu v důsledku vícečetných rizikvých faktrů (viz bd 4.4)neb přítmnsti jednh závažnéh rizikvéh faktru, jak je: diabetes mellitus s cévními příznaky závažná hypertenze závažná dyslipprteinemie Závažné nemcnění jater v sučasnsti neb v anamnéze, a t tak dluh, dkud se hdnty jaterních testů nevrátí d nrmálních rzmezí. Karcinm jater - sučasný neb v anamnéze. Známé neb suspektní malignity vlivnitelné phlavními hrmny (např. genitálií neb prsů). Nediagnstikvané vaginální krvácení. Hypersenzitivita na léčivu látku neb na kterukli pmcnu látku uvedenu v bdě 6.1. 4.4. Zvláštní upzrnění a patření pr pužití Upzrnění Pkud jsu přítmna jakákli nemcnění neb rizikvé faktry uvedené níže, měla by být vhdnst přípravku Lisvy s ženu prdiskutvána. V případě zhršení neb prvníh výskytu jakéhkli z těcht stavů neb rizikvých faktrů by měl být ženě dpručen, aby kntaktvala svéh lékaře, který stanví, zda by měla pužívání přípravku Lisvy uknčit. Oběhvé pruchy Rizik žilníh trmbemblismu (VTE) Užívání jakékli kmbinvané hrmnální antikncepce (CHC) zvyšuje rizik žilníh trmbemblismu (VTE) ve srvnání s jejím neužíváním. Přípravky, které bsahují levnrgestrel, nrgestimát neb nrethistern, jsu spjvány s nejnižším rizikem VTE. Dsud není znám, jaké je rizik přípravku Lisvy ve srvnání s těmit přípravky s nižším rizikem. Rzhdnutí pužívat jakýkli přípravek jiný než ten, který má nejnižší rizik VTE, by měl být učiněn p diskusi se ženu, aby se zajistil, že rzumí riziku VTE u přípravku Lisvy, rzumí, jak její sučasné rizikvé faktry tt rizik vlivňují a že rizik VTE je nejvyšší v prvním rce užívání léku. Existují také některé důkazy, že rizik je zvýšené, když je CHC pětvně zahájena p pauze v užívání trvající 4 týdny neb déle. U žen, které neužívají CHC a nejsu těhtné, se asi u 2 z 10 000 vyvine VTE v průběhu jednh rku. U každé jedntlivé ženy však může být rizik dalek vyšší v závislsti na jejích základních rizikvých faktrech (viz níže). Stránka % 10 z % 25

*! Odhaduje se 1, že z 10 000 žen, které pužívají CHC bsahující gestden, se u 9 až 12 žen vyvine VTE během jednh rku; v prvnání s přibližně 62 případy u žen, které pužívají CHC bsahující levnrgestrel. V bu případech je tent pčet VTE za rk menší než pčet čekávaný u žen během těhtenství neb p prdu. Dsud není znám, jaké je rizik VTE u přípravku Lisvy ve srvnání s rizikem u nízkdávkvé kmbinvané hrmnální antikncepce s bsahem levnrgestrelu a kmbinvané perrální hrmnální antikncepce s bsahem gestdenu. VTE může být fatální v 12 % případů. Pčet příhd VTE na 10 000 žen za rk Pčet příhd VTE Neuživatelka CHC (2 příhdy) Extrémně vzácně byla u uživatelek CHC hlášena trmbóza v dalších cévách, např. jaterních, mezenterických, renálních neb retinálních žilách a tepnách. Rizikvé faktry VTE CHC bsahující levnrgestrel (57 příhd) CHC bsahující CHC bsahující <gestden> gestden <desgestrel> <drspirenn> (912 příhd) (912 příhd) Rizik žilních trmbemblických kmplikací u uživatelek CHC se může pdstatně zvyšvat u ženy, která má další rizikvé faktry, zvláště pkud je přítmn více rizikvých faktrů (viz tabulka). Přípravek Lisvy je kntraindikván, jestliže má žena více rizikvých faktrů, které pr ni představují vyské rizik žilní trmbózy (viz bd 4.3). Pkud má žena více než jeden rizikvý faktr, je mžné, že zvýšení rizika je vyšší než sučet jedntlivých faktrů - v tmt případě by měl být zvážen její celkvé rizik VTE. Pkud je pměr přínsů a rizik pvažván za negativní, neměla by být CHC předepisvána (viz bd 4.3). 1 Tyt incidence byly dhadnuty ze suhrnu dat z epidemilgických studií s pužitím relativních rizik pr různé přípravky ve srvnání s CHC bsahující levnrgestrel. 2 Střední bd rzmezí 57 na 10 000 WY (žen-rků) na základě relativníh rizika pr CHC bsahující levnrgestrel prti jejímu neužívání přibližně 2,3 až 3,6. Stránka % 11 z % 25

Tabulka: Rizikvé faktry VTE Rizikvý faktr Obezita (index tělesné hmtnsti nad 30 kg/m²) Prdlužená imbilizace, velký chirurgický zákrk, jakýkli chirurgický zákrk na nhách a pánvi, neurchirurgický zákrk neb větší trauma Pznámka: dčasná imbilizace, včetně cestvání letadlem > 4 hdiny, může být také rizikvým faktrem VTE, zvláště u žen s dalšími rizikvými faktry Pznámka Při zvýšení BMI se významně zvyšuje rizik. Zvláště důležité je zvážit, zda jsu také přítmny další rizikvé faktry. V těcht situacích je dpručen uknčit pužívání náplasti (v případě plánvanéh chirurgickéh výknu minimálně 4 týdny předem) a nezahajvat pužívání d dvu týdnů p kmpletní rembilizaci. Měla by se pužít další antikncepční metda pr zabránění nechtěnému těhtenství. Pkud přípravek Lisvy nebyl předem vysazen, měla by být zvážena antitrmbtická léčba. Pzitivní rdinná anamnéza (žilní trmbemblismus kdykli u surzence neb rdiče, zvláště v relativně nízkém věku, např. d 50 let věku). Další nemcnění suvisející s VTE Vyšší věk Pkud je suspektní hereditární predispzice, měla by být žena před rzhdnutím pužívání jakékli CHC deslána k dbrníkvi na knzultaci Zhubné nemcnění, systémvý lupus erythematdes, hemlytick-uremický syndrm, chrnické zánětlivé nemcnění střev (Crhnva chrba neb ulcerózní klitida) a srpkvitá anémie Zvláště nad 35 let Není žádná shda mžné rli varixů a pvrchvé trmbflebitidy v nástupu neb prgresi žilní trmbózy. Zvýšené rizik trmbemblismu v těhtenství a zvláště během šestinedělí musí být zvážen (pr infrmaci Těhtenství a kjení viz bd 4.6). Příznaky VTE (hlubká žilní trmbóza a plicní emblie) V případě příznaků by měl být ženě dpručen, aby vyhledala naléhavu lékařsku péči a infrmvala lékaře, že užívá CHC. Příznaky hlubké žilní trmbózy (DVT) mhu zahrnvat: jednstranný tk nhy a/neb chdidla neb pdél žíly v nze; blest neb citlivst v nze, která může být pciťvána puze vstje neb při chůzi; zvýšenu tepltu pstižené nhy; zarudnutí neb změnu barvy kůže nhy. Příznaky plicní emblie (PE) mhu zahrnvat: náhlý nástup nevysvětlitelné dušnsti neb rychléh dýchání; náhlý kašel, který může být spjený s hemptýzu; stru blest na hrudi; těžké tčení hlavy neb závrať; rychlý neb nepravidelný srdeční tep. Některé z těcht příznaků (např. dušnst, kašel ) nejsu specifické a mhu být nesprávně interpretvány jak častější neb méně závažné příhdy (např. infekce dýchacíh traktu). Dalšími známkami cévní kluze mhu být: náhlá blest, tk a světle mdré zbarvení knčetin. Stránka % 12 z % 25

Pkud nastane kluze v ku, mhu se příznaky phybvat d neblestivéh rzmazanéh vidění, které může přejít d ztráty zraku. Někdy může nastat ztráta zraku téměř kamžitě. Rizik arteriálníh trmbemblismu (ATE) Epidemilgické studie spjvaly pužívání CHC se zvýšeným rizikem arteriálníh trmbemblismu (infarkt mykardu) neb cerebrvaskulární příhdy (např. tranzitrní ischemická ataka, cévní mzkvá příhda). Arteriální trmbemblické příhdy mhu být fatální. Rizikvé faktry ATE Rizik arteriálních trmbemblických kmplikací neb cerebrvaskulární příhdy u uživatelek CHC se zvyšuje u žen s rizikvými faktry (viz tabulka). Přípravek Lisvy je kntraindikván, pkud má žena jeden závažný rizikvý faktr neb více rizikvých faktrů ATE, které pr ni představují rizik arteriální trmbózy (viz bd 4.3). Pkud má žena více než jeden rizikvý faktr, je mžné, že zvýšení rizika je vyšší než sučet jedntlivých faktrů - v tmt případě by měl být zvážen její celkvé rizik. Pkud je pměr přínsů a rizik pvažván za negativní, neměla by být CHC předepisvána (viz bd 4.3). Tabulka: Rizikvé faktry ATE Rizikvý faktr Vyšší věk Kuření Hypertenze Obezita (index tělesné hmtnsti nad 30 kg/ m 2 ) Pzitivní rdinná anamnéza (arteriální trmbemblismus kdykli u surzence neb rdiče, zvláště v relativně nízkém věku, např. d 50 let věku). Migréna Další nemcnění suvisející s nežáducími cévními příhdami Pznámka Zvláště nad 35 let Ženě by měl být dpručen, aby nekuřila, pkud chce pužívat CHC. Ženám ve věku nad 35 let, které dále kuří, by měl být důrazně dpručen, aby pužívaly jinu metdu antikncepce. Při zvýšení BMI se významně zvyšuje rizik. Zvláště důležité u žen s dalšími rizikvými faktry Pkud je suspektní hereditární predispzice, měla by být žena deslána k dbrníkvi na knzultaci před rzhdnutím pužívání jakékli CHC Zvýšení frekvence neb závažnsti migrény během pužívání CHC (cž může být prdrmální známka cévní mzkvé příhdy) může být důvdem kamžitéh uknčení léčby Diabetes mellitus, hyperhmcysteinemie, chlpenní srdeční vada a fibrilace síní, dyslipprteinemie a systémvý lupus erythematdes. Příznaky ATE V případě příznaků by měl být ženě dpručen, aby vyhledala naléhavu lékařsku péči a infrmvala lékaře, že užívá CHC. Příznaky cévní mzkvé příhdy mhu zahrnvat: náhlu necitlivst neb slabst bličeje, paže neb nhy, zvláště na jedné straně těla; náhlé ptíže s chůzí, závratě, ztrátu rvnváhy neb krdinace; náhlu zmatenst, prblémy s řečí neb przuměním; Stránka % 13 z % 25

náhlé ptíže se zrakem na jednm neb bu čích; náhlu, závažnu neb prdluženu blest hlavy neznámé příčiny; ztrátu vědmí neb mdlení s neb bez záchvatu. Dčasné příznaky naznačují, že se jedná tranzitrní ischemicku ataku (TIA). Příznaky infarktu mykardu (IM) mhu zahrnvat: blest, nepříjemný pcit, tlak, těžkst, pcit stlačení neb plnsti na hrudi, v paži, neb pd hrudní kstí; nepříjemný pcit vyzařující d zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku; pcit plnsti, pruchu trávení neb dušení; pcení, nauzeu, zvracení neb závratě; extrémní slabst, úzkst neb dušnst; rychlý neb nepravidelný srdeční tep. Nádry Z některých epidemilgických studií byl hlášen zvýšené rizik vzniku cervikálních karcinmů u dluhdbých uživatelek COC (> 5 let), ale dsud nepanuje shda v názru, d jaké míry tt zjištění suvisí s vedlejšími vlivy sexuálníh chvání a dalšími faktry, jak je lidský papillma virus (HPV). Meta-analýzu 54 epidemilgických studií byl zjištěn mírné zvýšení rizika (RR=1,24) diagnstikvaných karcinmů prsu u žen, které aktuálně užívají COC. Zvýšené rizik pstupně mizí během 10 let p vysazení COC. Prtže je karcinm prsu vzácný u žen d 40 let věku, zvýšený pčet diagnstikvanéh karcinmu prsu u sučasných neb bývalých uživatelek COC je malý v prvnání s celkvým rizikem výskytu karcinmu prsu. Tyt studie nepskytují důkazy kauzality. Příčinu pzrvanéh zvýšení rizika může být časnější diagnóza karcinmu prsu u uživatelek COC, bilgické účinky COC neb jejich kmbinace. Karcinmy prsu diagnstikvané u sučasných neb bývalých uživatelek bývají klinicky v méně pkrčilém stádiu než karcinmy diagnstikvané u žen, které COC nikdy neužívaly. Ve vzácných případech byly pzrvány u uživatelek COC benigní tumry jater a ještě vzácněji maligní tumry jater. Ve výjimečných případech vedly tyt tumry k hržení živta intraabdminálním krvácením. Při diferenciální diagnstice silných blestí v nadbřišku, zvětšení jater neb příznaků intraabdminálníh krvácení, které se vyskytne u žen užívajících kmbinvanu hrmnální antikncepci, by měl být zvážen jaterní tumr. S užíváním COC bsahující více než 50 µg ethinylestradilu se rizik endmetriálníh a variálníh karcinmu snižuje. Zda se tt vztahuje také na nízkdávkvu kmbinvanu hrmnální antikncepci, je třeba teprve ptvrdit. Další stavy Pkud se pakvaně vyskytuje trvalé pdráždění kůže (např. přetrvávající zarudnutí neb svědění v místě aplikace), i když se míst aplikace mění pdle návdu, je třeba zvážit přerušení transdermální léčby. U žen s hypertriglyceridemií neb s jejím výskytem v rdinné anamnéze může být při užívání kmbinvané hrmnální antikncepce zvýšen rizik výskytu pankreatitidy. Ačkli u mnha žen užívajících kmbinvanu hrmnální antikncepci byl hlášen mírné zvýšení krevníh tlaku, klinicky významný nárůst krevníh tlaku je vzácný. Nicméně pkud se během pužívání přípravku Lisvy vyvine signifikantní hypertenze, je třeba přerušit pužívání přípravku a léčit hypertenzi. Jeli t pvažván za vhdné, lze užívání přípravku Lisvy znvu zahájit, jestliže se antihypertenzní terapií dsáhne hdnt nrmtenze. Byl hlášen výskyt neb zhršení následujících stavů jak během těhtenství, tak i během užívání kmbinvané hrmnální antikncepce, ale důkazy jejich spjitsti s kmbinvanu hrmnální antikncepcí jsu neprůkazné: žlutenka a/neb svědění v suvislsti s chlestázu; vznik žlučvých Stránka % 14 z % 25

kamenů; prfyrie; systémvý lupus erythematdes; hemlytick-uremický syndrm; Sydenhamva chrea; herpes gestatinis; ztráta sluchu v důsledku tsklerózy. U žen s dědičným angiedémem mhu přípravky bsahující estrgeny vyvlat neb zhršit příznaky angiedému. V případě akutníh neb chrnickéh zhršení jaterních funkcí je třeba pužívání přípravku Lisvy přerušit, dkud se jaterní testy nevrátí d nrmálních mezí. Recidiva chlestatické žlutenky, která se pprvé bjevila v těhtenství neb během dřívějšíh užívání phlavních hrmnů, vyžaduje přerušení pužívání přípravku Lisvy. Přestže kmbinvaná hrmnální antikncepce může mít vliv na periferní insulinvu rezistenci a gluksvu tleranci, nejsu jasné důkazy nutnsti změny léčebnéh režimu u diabetiček užívajících nízkdávkvu kmbinvanu hrmnální antikncepci (bsahující < 0,05 mg ethinylestradilu). Ženy trpící diabetem by během užívání kmbinvané hrmnální antikncepce měly být pečlivě sledvány. Během užívání kmbinvané hrmnální antikncepce byl hlášen zhršení endgenní deprese, epilepsie, Crhnvy chrby a ulcerózní klitidy. Příležitstně se může bjevit chlasma, zejména u žen s anamnézu chlasma gravidarum. Ženy náchylné k výskytu chlasma by se měly během užívání kmbinvané hrmnální antikncepce vyvarvat expzici slunečníh světla neb ultrafialvéh záření. Je třeba věnvat zvláštní pzrnst interakci kmbinvané hrmnální antikncepce s lamtriginem (viz bd 4.5). Lékařské vyšetření/knzultace Před zahájením neb pětvným zahájením léčby přípravkem Lisvy by měla být získána kmpletní anamnéza (včetně rdinné anamnézy) a musí být vylučen těhtenství. Měl by se změřit krevní tlak a měl by být prveden tělesné vyšetření při zvážení kntraindikací (viz bd 4.3) a upzrnění (viz bd 4.4). Je důležité, aby byla žena upzrněna na infrmace žilní a arteriální trmbóze, včetně rizika přípravku Lisvy v prvnání s dalšími typy CHC, na příznaky VTE a ATE, známé rizikvé faktry a c by měla dělat v případě suspektní trmbózy. Žena by také měla být infrmvána, aby si pečlivě přečetla příbalvu infrmaci pr uživatele a aby ddržvala uvedené instrukce. Frekvence a pvaha vyšetření by měly být zalženy na stanvených pstupech a upraveny pdle individuálních ptřeb ženy. Ženy by měly být infrmvány, že hrmnální antikncepce nechrání před HIV infekcí (AIDS) a dalšími sexuálně přensnými chrbami. Snížení účinnsti Účinnst přípravku Lisvy může být snížena např. v případě: vynechání plánvané aplikace náplasti dlepení náplasti pmenutí výměny náplasti (viz C dělat v případě dlepení, vynechání neb nenahrazení náplasti v bdě 4.2) sučasnéh užívání léků (viz bd 4.5). Snížení kntrly cyklu Při užívání jakékli kmbinvané hrmnální antikncepce se může bjevit nepravidelné krvácení (špinění neb krvácení z průniku), zejména během prvních měsíců pužívání. V takvých případech by se měl s aplikací přípravku Lisvy pkračvat. Psuzení nepravidelnéh krvácení je smysluplné až p bdbí adaptace, cž jsu přibližně tři cykly pužívání přípravku Lisvy. Prcent žen pužívajících přípravek Lisvy, u kterých se bjevil intracyklické krvácení p bdbí adaptace, je v rzmezí 712 %. Puze minimum žen, v rzmezí 1 % na cyklus, má amenreu. Stránka % 15 z % 25

Jestliže nepravidelné krvácení přetrvává neb se vyskytl p bdbí pravidelných cyklů, je třeba zvážit mžnst nehrmnální příčiny a prvést dpvídající diagnstická patření k vylučení těhtenství neb malignity. Tat vyšetření mhu zahrnvat i kyretáž. U některých žen se nemusí během intervalu bez náplasti bjevit krvácení z vysazení. Jestliže je přípravek Lisvy pužíván přesně pdle instrukcí ppsaných v bdě 4.2, je nepravděpdbné, že je žena těhtná. Nicméně jestliže přípravek Lisvy nebyl pužíván přesně pdle těcht instrukcí před prvním chybějícím krvácením z vysazení neb jestliže chybí dvě krvácení z vysazení, musí být před pkračváním pužívání přípravku Lisvy vylučen těhtenství. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné frmy interakce Pznámka: Aby byly zjištěny mžné interakce, měly by být prvěřeny údaje preskripci sučasně užívaných léčivých přípravků. Účinky jiných léčivých přípravků na přípravek Lisvy Interakce se mhu bjevit s léky, které indukují mikrzmální enzymy, cž může mít za následek zvýšenu clearance phlavních hrmnů a může vést ke krvácení z průniku a/neb k selhání kntracepce. V literatuře byly ppsány následující interakce. Látky zvyšující clearance kmbinvané hrmnální antikncepce (snižující účinnst kmbinvané hrmnální antikncepce enzymaticku indukcí), např.: barbituráty, bsentan, karbamazepin, fenytin, primidn, rifampicin, rifabutin a léky na HIV infekci ritnavir, nevirapin a efavirenz a zřejmě také felbamát, grisefulvin, xkarbazepin, tpiramát, eslikarbazepin, mdafinil a přípravky bsahující třezalku tečkvanu (Hypericum perfratum). Pstup Enzymvá indukce může být pzrvána již p něklika dnech léčby. Maximální enzymvá indukce je bvykle pzrvána během něklika týdnů. P přerušení léčby může enzymvá indukce přetrvávat p dbu kl 4 týdnů. Krátkdbá léčba Ženy, které se léčí některým z enzymy indukujících léků, by měly přechdně pužívat navíc k CHC bariérvu kntracepční metdu neb pužít jinu metdu kntracepce. Bariérvá metda musí být pužívána p celu dbu léčby suběžně pdávaným lékem a dalších 28 dní p uknčení léčby. Pkud léčba přesáhne bdbí aplikace třetí náplasti z danéh cyklu, další náplast musí být aplikvána ihned p té předcházející bez bvykléh intervalu bez náplasti. Dluhdbá léčba Pkud je žena na dluhdbé léčbě léčivu látku, která indukuje jaterní enzymy, dpručuje se pužívat jinu splehlivu nehrmnální kntracepci. Látky s variabilními účinky na clearance kmbinvané hrmnální antikncepce.: Při sučasném pdávání splečně s kmbinvanu hrmnální antikncepcí mnh kmbinací inhibitrů HIV prteázy a nenuklesidvých inhibitrů reverzní transkriptázy včetně kmbinací s HCV inhibitry může snižvat neb zvyšvat plasmaticku kncentraci estrgenu neb prgestinů. Účinek těcht změn může být v některých případech klinicky významný. Prt by měly být prstudvány infrmace přípravku k suběžné léčbě HIV/HCV, aby byly identifikvány mžné interakce, a příslušná dpručení. V případě jakýchkli pchyb by ženy, které jsu na léčbě inhibitry prteázy neb nenuklesidvými inhibitry reverzní transkriptázy, měly navíc pužít bariérvu kntracepční metdu. Látky zvyšující lékvé kncentrace kmbinvané hrmnální antikncepce (enzymatické inhibitry) Stránka % 16 z % 25

Ukazuje se, že etrikxib zvyšuje plasmatické kncentrace ethinylestradilu (50 až 60 %), pkud je pdáván sučasně s třífázvu hrmnální antikncepcí. Předpkládá se, že etrikxib zvyšuje kncentraci ethinylestradilu inhibicí sulftransferázvé aktivity, a tím inhibuje metablismus ethinylestradilu. Účinky kmbinvané hrmnální antikncepce na další léčivé přípravky Kmbinvaná hrmnální antikncepce může vlivňvat metablismus jiných léčivých látek. Mhu jejich plasmatické a tkáňvé kncentrace buď zvyšvat (např. cyklsprinu), neb snižvat (např. lamtriginu). Zvláštní pzrnst je třeba věnvat interakci kmbinvané hrmnální antikncepce s lamtriginem. Sučasné užívání se nedpručuje z důvdu snížené kncentrace a účinnsti lamtriginu (viz bd 4.4). Během titrace lamtriginu se nemá zahajvat užívání kmbinvané hrmnální antikncepce. U žen již léčených lamtriginem je během zahájení pužívání kmbinvané hrmnální antikncepce a p jejím uknčení nutné klinické sledvání a úprava dávky. Další frmy interakcí Labratrní testy Užívání kntracepčních steridů může vlivnit výsledky určitých labratrních testů včetně bichemických parametrů funkce jater, štítné žlázy, nadledvin a ledvin, plasmatických hladin (transprtních) prteinů, např. krtiksteridu vázajícíh glbulin a lipidvé/lipprteinvé frakce, parametrů metablismu sacharidů a parametrů kagulace a fibrinlýzy. Změny bvykle zůstávají v rzmezí nrmálních labratrních hdnt. 4.6. Fertilita, těhtenství a kjení Těhtenství Přípravek Lisvy je během těhtenství kntraindikván. Pkud djde během pužívání přípravku Lisvy k těhtnění, náplast se musí kamžitě dstranit a užívání uknčit. Rzsáhlé epidemilgické studie nedhalily zvýšené rizik vrzených defektů dětí žen, které před těhtněním užívaly kmbinvanu hrmnální antikncepci, ani teratgenní účinky, pkud byla kmbinvaná hrmnální antikncepce užívána během ranéh stádia těhtenství. Zvýšené rizik VTE během pprdníh bdbí je třeba brát v úvahu při znvuzahájení pužívání přípravku Lisvy (viz bd 4.2 a 4.4). Kjení Kmbinvaná hrmnální antikncepce může vlivnit kjení, zejména může djít ke snížení mnžství a změně ve slžení mléka. Prt se becně kjícím matkám nedpručuje užívání kmbinvané hrmnální antikncepce d dby, než dítě definitivně nedstaví. Malá mnžství steridních kntraceptiv a/neb jejich metablitů mhu být vylučvána d mateřskéh mléka. Fertilita Pužívání přípravku Lisvy nemá vliv na buducí pldnst. P uknčení pužívání přípravku Lisvy se ženám vrátí jejich nrmální pldnst. 4.7. Účinky na schpnst řídit a bsluhvat strje Studie hdntící účinky na schpnst řídit a bsluhvat strje nebyly prvedeny. Nebyl pzrván žádný vliv na schpnst řídit neb bsluhvat strje u uživatelek kmbinvané hrmnální antikncepce. 4.8. Nežáducí účinky Suhrn bezpečnstníh prfilu Nejčastěji hlášenými nežáducími účinky při užívání přípravku Lisvy jsu reakce v místě aplikace (vyrážka, svědění, pdráždění, erytém a hypersenzitivita). Vyskytují se u 20,9 % uživatelek. Vzácné závažné nežáducí účinky jsu arteriální a žilní trmbemblie. Stránka % 17 z % 25

Tabulkvý seznam nežáducích účinků Frekvence výskytu nežáducích účinků hlášených z klinických studií fáze II a III s přípravkem Lisvy (N=3 573) je sumarizvána v tabulce níže. V každé skupině četnstí jsu nežáducí účinky seřazeny pdle klesající závažnsti. Frekvence jsu definvány jak velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100) a vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000). T ř í d y r g á n v ý c h systémů (MedDRA) Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Psychiatrické pruchy emční labilita deprese/depresivní nálada, snížení a ztráta libida Pruchy nervvéh systému migréna Cévní pruchy žilní a arteriální trmbemblické příhdy* Gastrintestinální pruchy nauzea Pruchy kůže a pdkžní tkáně reakce v místě aplikace Pruchy reprdukčníh systému a prsu krvácení z genitálu**, blest prsů 1 Nežáducí účinky z klinických studií byly kódvány s pužitím slvníku MedDRA (verze 18.1). K ppisu určitých reakcí, jejich synnym a suvisejících vztahů se pužívá prefervaná terminlgie MedDRA. Různé termíny MedDRA představující stejný lékařský jev byly sjednceny dhrmady za vytvření jednh výrazu pr nežáducí účinek, aby se zabránil slabení významu neb zakrytí skutečných účinků. * - Odhadvaná frekvence z epidemilgických studií zahrnující skupinu kmbinvaných perrálních kntraceptiv. Frekvence byla hraniční s frekvencí Velmi vzácné. - Žilní a arteriální trmbemblické příhdy zahrnují následující lékařské jevy: Periferní hlubká žilní kluze, trmbóza a emblie/plicní vaskulární kluze, trmbóza, emblie a infarkt/infarkt mykardu/mzkvý infarkt a cévní mzkvá příhda nespecifikvaná jak hemragická. ** Zahrnuje krvácení z phlavníh ústrjí, nepravidelné vaginální krvácení. Ppis vybraných nežáducích účinků Nežáducí účinky s velmi nízku četnstí neb s ddáleným nástupem příznaků, u kterých se předpkládá, že mají suvislst s užívání kmbinvané hrmnální antikncepce, včetně COC, jsu uvedeny níže (viz také bdy 4.3 a 4.4). Oběhvé pruchy U žen užívajících CHC byl pzrván zvýšené rizik arteriálních a žilních trmbtických a trmbemblických příhd, včetně infarktu mykardu, cévní mzkvé příhdy, tranzitrních ischemických atak, žilní trmbózy a plicní emblie a je pdrbněji ppsán v bdě 4.4. Nádry Frekvence výskytu diagnózy karcinmu prsu je mírně zvýšena u uživatelek kmbinvané hrmnální antikncepce. Prtže je karcinm prsu u žen d 40 let věku vzácný, zvýšený pčet je ve srvnání s celkvým rizikem karcinmu prsu malý. Kauzalita s kmbinvanu hrmnální antikncepcí není známa. Stránka % 18 z % 25

Nádry jater (benigní a maligní) Ostatní Erythema ndsum, erythema multifrme Ženy s hypertriglyceridemií (zvýšené rizik vzniku pankreatitidy při užívání COC) Hypertenze Výskyt neb zhršení stavů, pr které spjení s užíváním COC není průkazné: žlutenka a/neb svědění suvisející s chlestázu; tvrba žlučvých kamenů; prfyrie; systémvý lupus erythematdes; hemlytick-uremický syndrm; Sydenhamva chrea; herpes gestatinis; tskleróza - suvisející ztráta sluchu U žen s dědičným angiedémem mhu přípravky bsahující estrgeny vyvlat neb zhršit příznaky angiedému Pruchy jaterních funkcí Změny v gluksvé tleranci neb vliv na periferní insulinvu rezistenci Zhršení Crhnvy chrby neb ulcerózní klitidy Zhršení epilepsie Chlasma Hypersenzitivita (zahrnující příznaky jak je vyrážka, kpřivka) Interakce Z interakcí mezi statními léky (enzymatické induktry) a kmbinvanu hrmnální antikncepcí může vzniknut krvácení z průniku a/neb selhání antikncepce (viz bd 4.5) Hlášení pdezření na nežáducí účinky Hlášení pdezření na nežáducí účinky p registraci léčivéh přípravku je důležité. Umžňuje t pkračvat ve sledvání pměru přínsů a rizik léčivéh přípravku. Žádáme zdravtnické pracvníky, aby hlásili pdezření na nežáducí účinky na adresu: Státní ústav pr kntrlu léčiv Šrbárva 48 100 41 Praha 10 Webvé stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezaduci-ucinek 4.9. Předávkvání Na základě becných zkušenstí s kmbinvanu hrmnální antikncepcí lze říci, že příznaky, které se mhu v takvém případě vyskytnut, jsu: nauzea, zvracení a u mladých dívek slabé vaginální krvácení. Antidtum neexistuje a další léčba by měla být čistě symptmatická. Další neb nevhdně pužité náplasti musí být z kůže dstraněny. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakdynamické vlastnsti Farmakterapeutická skupina: phlavní hrmny a mdulátry genitálníh systému, prgestiny a estrgeny, fixní kmbinace ATC kód: G03AA10 Stránka % 19 z % 25

Mechanismus účinku Antikncepční účinek kmbinvaných hrmnálních kntraceptiv je zalžen na interakci nejrůznějších faktrů, z nichž nejdůležitější jsu inhibice vulace a změny v cervikální sekreci. Klinická účinnst a bezpečnst Na základě klinické studie s přípravkem Lisvy prvedené v Evrpské Unii, Latinské Americe a v Austrálii byly vypčítány následující Pearl Indexy: Pearl Index (1835 let věku, bdy mass index 30 kg/m 2 ) Selhání metdy: Pearl Index 0,82 (hrní 95% limit splehlivsti 1,55) Selhání metdy a uživatelky: Pearl Index 1,19 (hrní 95% limit splehlivsti 2,00) Následující Pearl Indexy byly vypčítány pr evrpsku ppulaci: Pearl Index (1835 let věku, bdy mass index 30 kg/m 2 ) Selhání metdy: Pearl Index 0,40 (hrní 95% limit splehlivsti 1,18) Selhání metdy a uživatelky: Pearl Index 0,76 (hrní 95% limit splehlivsti 1,66) Následující Pearl Indexy byly vypčítány z klinické studie prvedené v USA: Pearl Index (1835 let věku, bez mezení v hdntě bdy mass indexu) Selhání metdy: Pearl Index 2,91 (hrní 95% limit splehlivsti 4,41) Selhání metdy a uživatelky: Pearl Index 3,92 (hrní 95% limit splehlivsti 5,53) Míra selhání se může zvýšit, pkud je přípravek Lisvy pužíván nesprávně. Endmetriální histlgie byla vyšetřena u 49 žen v jedné klinické studii p 13 cyklech léčby. Žádné abnrmální výsledky nebyly nalezeny. 5.2. Farmakkinetické vlastnsti Absrpce P aplikaci přípravku Lisvy na kůži jsu ethinylestradil a gestden kůží velmi dbře absrbvány. Průměrné uvlňvání ethinylestradilu a gestdenu během 7 denníh aplikačníh bdbí přípravku Lisvy dsahuje stejné systémvé expzice (AUC) pzrvané u denníh pdávání kmbinvané perrální antikncepce bsahující 0,02 mg ethinylestradilu a 0,06 mg gestdenu. Sérvé kncentrace ethinylestradilu a gestdenu byly stanveny během třetíh týdne různých léčebných cyklů (cyklus 1 až cyklus 7). Průměrné maximální kncentrace ethinylestradilu v séru v rzmezí 3651 ng/l byl dsažen asi 1 den p aplikaci náplasti na kůži. Pté se sérvé kncentrace snížily na minimální hdnty v rzmezí 1523 ng/l na knci jedntýdenníh aplikačníh intervalu. Průměrná kncentrace během týdne 3 byla v rzmezí 2233 ng/l. Průměrné maximální kncentrace celkvéh gestdenu v séru v rzmezí 4,77,5 µg/l byl dsažen asi p 11,5 dni p aplikaci náplasti na kůži. Pté se sérvé kncentrace snížily na minimální hdnty v rzmezí 2,64,0 µg/l na knci jedntýdenníh aplikačníh intervalu. Průměrná kncentrace během týdne 3 byla v rzmezí 3,65,7 µg/l. Vliv tělesné hmtnsti a bdy mass indexu (BMI) Sérvé kncentrace ethinylestradilu a gestdenu během pužívání přípravku Lisvy jsu závislé na tělesné hmtnsti neb BMI ženy. U bézních žen s BMI > 35 kg/m 2 jsu průměrné sérvé kncentrace ethinylestradilu a gestdenu 24 % a 30 % nižší, než kncentrace pzrvané u žen s nrmálním BMI 30 kg/m 2. Údaje antikncepční účinnsti u žen s BMI 30 kg/m 2 jsu mezené. Vliv tepla, vlhksti, námahy a místa aplikace Farmakkinetika ethinylestradilu a gestdenu při aplikaci přípravku Lisvy byla sledvána za specifických pdmínek tepla, vlhksti a námahy, např. sauna, vířivka, plavání a různá fyzická námaha ve srvnání s nrmální aktivitu. Biekvivalence byla prkázána na parametrech Cmax a AUC ethinylestradilu a Stránka % 20 z % 25

gestdenu za těcht specifických pdmínek. Výsledky ukazují, že nejsu klinicky významné rzdíly v expzici ethinylestradilu a gestdenu pzrvané za specifických pdmínek, s nimiž se setkáváme ve wellness, jak je sauna, vířivka, plavání neb různá fyzická námaha ve srvnání s nrmální aktivitu během každdenníh živta. V PK studii (nekmpartmentvá analýza), kde byla testvána tři různá místa aplikace, byla průměrná systémvá expzice gestdenu a ethinylestradilu 24 % a 31 % vyšší, když se náplast aplikvala na hrní zevní část paže ve srvnání s hýžděmi neb břichem. Rzsah expzičních údajů se pr všechna tři místa aplikace z velké části překrýval. V ppulační PK analýze (meta-analýze) byl zjištěn, že gemetrický průměr expzice ethinylestradilu (AUC (0-168) a Cmax) je p aplikaci na rameni neb hýždě 41 % vyšší ve srvnání s aplikací na břiše. Pr celkvý gestden byly dpvídající rzdíly průměrné AUC (0-168) a hdnt Cmax 26 % a 22 %. Nic nenasvědčuje tmu, že rzdíly v průměrné expzici vlivňují bezpečnst a účinnst přípravku Lisvy. Kmparativní údaje přípravku Lisvy pdávanéh transdermálně a kmbinvané perrální antikncepce Ve studiích relativní bilgické dstupnsti byly sérvé kncentrace za rvnvážnéh stavu a farmakkinetické parametry ethinylestradilu a gestdenu p aplikaci přípravku Lisvy srvnávány s přípravky kmbinvané perrální antikncepce bsahující 0,020 mg ethinylestradilu a 0,075 mg gestdenu. Průměrné hdnty Cmax ethinylestradilu a gestdenu za rvnvážnéh stavu p aplikaci přípravku Lisvy byly becně 3040 % nižší ve srvnání s kmbinvanu perrální antikncepcí. Expzice (AUC a Cav) ethinylestradilu byla srvnatelná u bu cest pdání, zatímc expzice gestdenu (kncentrace nevázanéh gestdenu) byla 18 % nižší při aplikaci přípravku Lisvy. Tat data ukazují, že průměrná dhadvaná expzice/dávka přípravku Lisvy je srvnatelná s denním perrálním pdáváním 0,020 mg ethinylestradilu a 0,060 mg gestdenu. Variabilita mezi subjekty (% CV) hlavních farmakkinetických parametrů Cmax a AUC p aplikaci přípravku Lisvy byla nižší u ethinylestradilu, ale vyšší u gestdenu vzhledem k těm, které byly stanveny p perrálním pdání. Distribuce Ethinylestradil se ve velkém mnžství, ale nespecificky váže na sérvý albumin (přibližně 98 %), ale ne na SHBG. Gestden se váže ve velkém rzsahu na sérvý albumin a na SHBG. Jen kl 1 % z celkvé sérvé kncentrace látky je přítmn ve frmě vlnéh steridu, 4080 % je vázán na SHBG. Ethinylestradil indukuje silný vzestup sérvé kncentrace SHBG, zatímc pdávání gestdenu má za následek mírný pkles kncentrace SHBG. P pakvané dermální aplikaci přípravku Lisvy jsu průměrné sérvé kncentrace SHBG za rvnvážnéh stavu v rzmezí 201237 nml/l. P intravenózním pdání ethinylestradilu byl stanven distribuční bjem 39 l/kg. Distribuční bjem gestdenu je přibližně 0,7 l/kg. Bitransfrmace Ethinylestradil (EE) je primárně metablizván armaticku hydrxylací, vzniká ale velké mnžství různých hydrxylvaných a methylvaných metablitů, které jsu přítmny jak vlné metablity a jak knjugáty s glukurnidy a sulfáty. Hlavní metablická dráha ethinylestradilu je CYP450-dependentní 2hydrxylace a tvrba katechl estrgenu 2hydrxyEE. 2hydrxylace EE je katalyzvána rdinu enzymů CYP2C, CYP2E a CYP3A. Metablická clearance je uváděna v rzmezí 27 ml/min/kg. Gestden je kmpletně metablizván bvyklu cestu pr plární metablity. Metablismus gestdenu je charakteristický hydrxylací na něklika pzicích steridníh jádra a redukcí 3ket skupiny a delta4 dvjné vazby. Nebyly ppsány žádné aktivní metablity. Krmě CYP3A4 může k metablismu gestdenu přispívat v malé míře i skupina dalších enzymů cytchrmu P450. Ve dvu studiích zkumajících účinek inhibitrů CYP3A4 (ketknazl, erythrmycin) nebyly sérvé kncentrace ethinylestradilu za rvnvážnéh stavu vlivněny ani jedním ze dvu inhibitrů. Sučasné pdávání gestdenu s inhibitry vedl k 11% a 34% nárůstu AUC(0168) u ketknazlu, resp. erythrmycinu. Tent malý nárůst má za následek expzici, která je v rzmezí perrálních kntraceptiv uvedených na trh, není pvažván za klinicky relevantní. Ve studii zkumající účinek přípravku Lisvy na jednrázvé pdání midazlamu, mdelvéh substrátu pr látky metablizvané CYP3A4, nebyl pzrván žádné klinicky relevantní zvýšení plasmatických Stránka % 21 z % 25