Níže jsou uvedeny registrované indikace domperidonu, které se nacházejí ve formuláři společnosti s hlavními údaji o původním přípravku:

Transkript

1 Přílha II Vědecké závěry a zdůvdnění zrušení neb případně změny pdmínek rzhdnutí registraci a pdrbné vysvětlení rzdílů prti dpručení výbru PRAC 34

2 Vědecké závěry Skupina CMDh zvážila níže uvedené dpručení Farmakvigilančníh výbru pr psuzvání rizik léčiv (PRAC) týkající se léčivých přípravků bsahujících dmperidn. 1 Dpručení výbru PRAC Celkvé shrnutí vědeckéh hdncení prvedenéh výbrem PRAC V plvině 80. let 20. stletí byla zjištěna mžná suvislst mezi dmperidnem a prdlužením QT intervalu a nežáducími srdečními příhdami, přičemž v tmt bdbí se pužívaly vyské a rychle pdávané intravenózní dávky jak antiemetikum během cyttxické léčby u pacientů s nádrvým nemcněním. Následkem th byla intravenózní lékvá frma celsvětvě stažena. Kardivaskulární příhdy včetně rizika prdlužení QT intervalu, arytmie a náhlé srdeční smrti v suvislsti s dalšími farmaceutickými frmami dmperidnu byly d té dby diskutvány na evrpské úrvni pracvní skupinu pr farmakvigilanci (PhVWP). Skupina PhVWP v říjnu 2011 schválila změny v infrmacích přípravku a držitel rzhdnutí registraci půvdníh přípravku byl pžádán prvedení farmakepidemilgické studie a důkladné studie QTc. I nadále však byly hlášeny nvé případy karditxicity. Vzhledem k výše zmíněným skutečnstem infrmvala Belgie dne 1. března 2013 Evrpsku agenturu pr léčivé přípravky dle článku 31 směrnice 2001/83/ES svém rzhdnutí zahájit pstup přezkumání dle článku 31 s cílem vyžádat si dpručení výbru PRAC hledně th, zda je pměr přínsů a rizik těcht přípravků ve schválených indikacích stále příznivý a zda mají být rzhdnutí registraci léčivých přípravků bsahujících dmperidn zachvána, pzměněna, pzastavena či stažena. Dmperidn je antagnista periferních dpaminvých receptrů D2 s gastrkinetickými a antiemetickými vlastnstmi. Pužívá se k léčbě symptmů nauzey a zvracení různéh půvdu. Půsbí prstřednictvím inhibice dpaminvých receptrů v lidském zažívacím traktu a ve spuštěcí zóně chemreceptrů, která leží mim hematencefalicku bariéru v area pstrema. Dmperidn se v Evrpě běžně užívá d 70. let 20. stletí, kdy byl pprvé registrván na základě nárdních pstupů. Za datum první registrace dmperidnu je na základě prvníh schválení dmperidnu v Belgii pvažván březen Níže jsu uvedeny registrvané indikace dmperidnu, které se nacházejí ve frmuláři splečnsti s hlavními údaji půvdním přípravku: kmplex dyspetických symptmů, který je čast spjen s pžděným vyprazdňváním žaludku, gastrezfageálním refluxem a ezfagitidu: pcit plnsti v epigastriu, časná sytst, pcit abdminální distenze, blest hrní části břicha, nadýmání, říhání, plynatst, nauzea a zvracení, pálení žáhy s regurgitací žaludečníh bsahu d dutiny ústní či bez ní, nauzea a zvracení funkčníh, rgánvéh, infekčníh neb dietníh půvdu, nauzea a zvracení vyvlané: 35

3 raditerapií či farmaklgicku léčbu, agnisty dpaminu (např. levdpu a brmkryptinem) pužívanými při léčbě Parkinsnvy nemci. Dmperidn se ddává na trh v něklika lékvých frmách k perrálnímu i rektálnímu pdání pd různými bchdními názvy. Výrba lékvé frmy pr intravenózní pdání byla uknčena v rce Dmperidn je registrván také jak kmbinvaný přípravek s fixní dávku pdávaný s cinarizinem a je indikván k prevenci a léčbě symptmů spjených s kinetózu. Léčivé přípravky bsahující dmperidn jsu dstupné jak vlně prdejné neb na předpis vázané léčivé přípravky. Při zvážení stávajících údajů na pdpru účinnsti dmperidnu dspěl výbr PRAC k závěru, že celkvě existuje dstatek důkazů 1, 2, 3 na pdpru pužití dmperidnu v becné indikaci úlevy d symptmů nauzey a zvracení u dspělých. Údaje na pdpru pužití v pediatrii k úlevě d symptmů nauzey a zvracení jsu mezené. Nečekává se ale, že by mechanismus půsbení u dspělých a dětí byl dlišný, a některé členské státy mají s tímt lékem u dětí dluhdbé klinické zkušensti. Výbr PRAC přest pvažval za vhdné, aby za účelem zdkumentvání účinnsti dmperidnu u dětí v tét indikaci a s nvě dpručeným dávkváním byly prvedeny další studie. U všech jiných indikací než u úlevy d symptmů nauzey a zvracení existuje účinnsti dmperidnu mimřádně malé mnžství důkazů, a prt se předpkládá, že ptenciální přínsy jsu převýšeny zjištěným rizikem srdečních příhd. Dstupné klinické a neklinické údaje knzistentně ukazují, že s pužitím dmperidnu je spjen zvýšené rizik závažných a případně živt hržujících nežáducích účinků léčivéh přípravku na srdce. Rizik se zvyšuje u pacientů starších 60 let, kteří užívají vyské dávky a/neb kteří suběžně užívají léčiva prdlužující QT interval neb přípravky, jež mhu zvyšvat hladinu dmperidnu v plazmě. Tt rizik je prt důležité minimalizvat mezením maximální dávky (10 mg až 3krát denně u dspělých a dspívajících ve věku 12 let a více a s hmtnstí nejméně 35 kg), mezením trvání léčby na nejkratší mžnu dbu nutnu ke kntrle symptmů a kntraindikací dalších léčiv, kterých je znám, že prdlužují QT interval. Dmperidn by měl být také kntraindikván u pacientů se středně závažným až závažným pškzením jater a při sučasném pdávání se silnými inhibitry CYP3A4 z důvdu čekávanéh vzestupu hladiny dmperidnu v plazmě. Výbr PRAC dspěl k názru, že v důsledku nvých dpručených maximálních dávek mají některé lékvé frmy, např. tablety v dávce 20 mg a čípky v dávce 60 mg, nepříznivý pměr přínsů a rizik, a měly by prt být zrušeny. Extraplací ze stávajících farmakkinetických údajů lze djít k závěru, že 30mg čípek pdávaný dvakrát denně by měl být ekvivalentem 10mg perrální lékvé frmy pdávané 3krát denně. Je nicméně důležité, aby t byl ptvrzen i vhdnu farmakkineticku studií. Výbr PRAC dspěl také k názru, že kmbinace dmperidn/cinarizin bsahující 15 mg dmperidnu (více než činí nvě dpručená jedntlivá dávka) má nepříznivý pměr přínsů a rizik. V tmt smyslu výbr PRAC dále knstatval, že údaje účinnsti jsu nejen mezené, ale vlastně ani neprkazují, že 1 De Lse F.De Lse F. Clinical Research Reprt. Duble-blind cmparisn f dmperidne with placeb in the treatmentf chrnic pstprandial gastrintestinal distress: A multicenter study. Janssen Research Prducts Infrmatin Service. Unpublished internal reprt. Jul Dc ID:LMD21025;EDMS-ERI Englert W, Schlich D. A duble-blind crssver trial f dmperidne in chrnic pstprandial dyspepsia. Pstgrad Med J. 1979;55: Dc ID:LMD13791;EDMS-ERI Vn Matushka N. Clinical Research Reprt. A multicentre duble-blind evaluatin f dmperidne in the treatment f pstprandial dyspepsia. Janssen Clinical Research Reprt April Dc ID:LMD18089;EDMSERI

4 by uvedená kmbinace byla lepší než jednslžkvý přípravek. Za těcht klnstí by pacienti neměli být vystavváni dalšímu riziku spjenému s kmbinvaným přípravkem. Dmperidn není ve všech členských státech schválen pr pediatrické pužití v subppulaci mladší 12 let a u dspívajících s hmtnstí nižší než 35 kg. Pkud vezmeme v úvahu případy, kdy byl schválen, je nutné knstatvat, že sučasné dpručené dávkvání se mezi jedntlivými přípravky liší v rzsahu d 0,25 d 0,5 mg/kg 3krát až 4krát denně. Z výše uvedených důvdů je velmi důležité, aby pacientům byla pdávána c nejnižší mžná účinná dávka, a výbr PRAC dspěl k názru, že je vhdné dpručit dávku 0,25 mg/kg až 3krát denně. Výbr PRAC také knstatval, že rektální lékvé frmy v dávce 10 mg schválené pr pediatrické pužití neumžňují dpručenu úpravu dávky pdle tělesné hmtnsti, a prt pravděpdbně pvedu k tmu, že pediatričtí pacienti budu vystaveni vyšším dávkám, než jaké jsu nvě dpručeny. Výbr PRAC prt dspěl k závěru, že pměr přínsů a rizik rektálních lékvých frem pr pediatrické pacienty je nepříznivý z důvdu mžnéh předávkvání. Kdykli je t mžné, měly by se u pediatrických pacientů pužívat jiné lékvé frmy, které umžňují přesnější dávkvání (např. perrální rztk), a tyt frmy by měly být pdávány pmcí vhdnéh dávkvače. Je znám, že u nemcnění, jak je gastrezfageální reflux, gastrparéza a stimulace laktace, se dmperidn pužívá mim schválené indikace. Vzhledem k riziku srdečních příhd by pužití mim schválené indikace měl být sledván. Zdůvdnění zrušení / změny pdmínek rzhdnutí registraci Vzhledem k tmu, že: výbr PRAC zvážil pstup pdle článku 31 směrnice 2001/83/ES u léčivých přípravků bsahujících dmperidn, výbr PRAC zvážil veškeré údaje předlžené na pdpru bezpečnsti a účinnsti dmperidnu, výbr PRAC měl za t, že dmperidn je spjen se zvýšeným rizikem závažných nežáducích účinků na srdce, včetně prdlužení QT intervalu a náhlé srdeční smrti. Rizik se zvyšuje u pacientů starších 60 let, kteří užívají vyské dávky a/neb kteří suběžně užívají léčiva prdlužující QT interval neb přípravky, jež mhu zvyšvat hladinu dmperidnu v plazmě, výbr PRAC byl th názru, že rizik závažných nežáducích účinků léčivéh přípravku na srdce lze minimalizvat pužíváním nižších dávek dmperidnu, mezením dby trvání léčby a kntraindikací léčby u pacientů, u nichž je tt rizik bzvlášť vyské (pacientů se středně závažným neb závažným pškzením jater; pacientů, u nichž je znám prdlužení převdních intervalů srdečních, zejména QTc intervalu; pacientů se závažnými pruchami elektrlytů neb stávajícím srdečním nemcněním, např. městnavým srdečním selháním) a u pacientů, kteří v sučasnsti užívají léčiva prdlužující QT interval neb silné inhibitry CYP3A4. Některé z lékvých frem s vyšší dávku tak již nemhu být dále dpručeny, výbr PRAC knstatval, že rektální lékvé frmy schválené pr pediatrické pužití neumžňují nutnu dpručenu úpravu dávky pdle tělesné hmtnsti, a prt pravděpdbně pvedu k tmu, že pediatričtí pacienti budu vystaveni vyšším než dpručeným dávkám, výbr PRAC knstatval, že v kmbinaci dmperidn/cinarizin je bsažena dávka 15 mg dmperidnu, která je vyšší než nvě dpručená dávka dmperidnu pdávanéh samstatně. Údaje na pdpru účinnsti kmbinace dmperidn/cinarizin u kinetózy jsu navíc mezené a neprkazují, že by kmbinace přípravků byla lepší než jednslžkvý přípravek, a tudíž nespravedlňují vystavení pacientů dalšímu riziku spjenému s kmbinvaným přípravkem, výbr PRAC byl th názru, že stávající údaje, ačkli jsu mezené, naznačují účinnst v indikaci úleva d symptmů nauzey a zvracení, 37

5 výbr PRAC byl také th názru, že stávající údaje účinnsti dmperidnu v indikacích jiných než úleva d symptmů nauzey a zvracení jsu velmi mezené, a mžný příns je prt převýšen rizikem srdečních příhd, výbr PRAC dspěl k názru, že údaje na pdpru účinnsti dmperidnu v pediatrické ppulaci jsu mezené, a dpručil, aby byly získány další údaje pr ptvrzení účinnsti v tét ppulaci pacientů, výbr PRAC dspěl k názru, že farmakkinetické údaje na pdpru rektálních lékvých frem jsu mezené, a prt dpručil, aby byly získány další údaje, které umžní prvnání perrálních a rektálních lékvých frem, vzhledem k dstupným údajům dspěl výbr PRAC k závěru, že za předpkladu úprav v infrmacích přípravku a zavedení dalších patření k minimalizaci rizik pměr přínsů a rizik léčivých přípravků bsahujících dmperidn: je příznivý u úlevy d symptmů nauzey a zvracení, vzhledem k dstupným údajům dspěl výbr PRAC také k závěru, že pměr přínsů a rizik přípravků bsahujících dmperidn: není příznivý u žádné z dalších aktuálně schválených indikací, není příznivý u perrálních lékvých frem s vysku dávku (vyšší než 10 mg), není příznivý u rektálních lékvých frem s vysku dávku (60 mg) ani u rektálních lékvých frem schválených pr pužití v pediatrii (10 mg), není příznivý u kmbinace dmperidn/cinarizin, prt v suladu s článkem 116 směrnice 2001/83/ES výbr PRAC dpručuje: zrušení registrace pr: perrální lékvé frmy s dávkami vyššími než 10 mg, rektální lékvé frmy v dávce 10 mg a 60 mg, kmbinvané přípravky bsahující dmperidn/cinarizin, změnu pdmínek rzhdnutí registraci pr zbývající léčivé přípravky bsahující dmperidn uvedené v přílze I, přičemž příslušné bdy suhrnu údajů přípravku a příbalvé infrmace jsu uvedeny v přílze III dpručení výbru PRAC. S perrálními tekutými lékvými frmami je třeba ddávat vhdný dávkvač. Výbr PRAC následně dspěl k závěru, že pměr přínsů a rizik léčivých přípravků bsahujících dmperidn zůstává příznivý za předpkladu, že budu ddrženy pdmínky rzhdnutí registraci, a vzhledem k úpravám infrmací přípravku a dalším dpručeným patřením k minimalizaci rizik. 2 Pdrbné vysvětlení rzdílů prti dpručení výbru PRAC P přezkumání dpručení výbru PRAC suhlasila skupina CMDh s celkvými vědeckými závěry a důvdněním dpručení. Vzhledem k rzhdnutí Kmise přijatým v suvislsti s pstupem dle článku 30 hledně dmperidnu skupina CMDh ptvrdila, že pměr přínsů a rizik v indikaci úleva d symptmů nauzey a zvracení (včetně pediatrické ppulace) je i nadále příznivý. Skupina CMDh nicméně dspěla k názru, že jsu nutné změny v navrhvaném znění pdmínek registrace (přílha IV). Skupina CMDh vzala v úvahu pžadavek jednh z držitelů rzhdnutí registraci s hledem na časvý plán plnění některých pdmínek navržených výbrem PRAC. Skupina CMDh schválila: prdlužení časvéh rámce pr předlžení závěrečné zprávy studii u 1. pdmínky (získání údajů účinnsti v pediatrické ppulaci). S cílem zajistit, aby studie pskytla příslušné údaje, 38

6 však byli držitelé rzhdnutí registraci pžádáni předlžení prtklů příslušným vnitrstátním rgánům ke schválení. Dále s cílem zajistit, aby příslušné vnitrstátní rgány byly infrmvány pstupu studie, byli držitelé rzhdnutí registraci pžádáni, aby předkládali každrční aktualizvané zprávy pstupu nábru d studie. Skupina CMDh držitelům rzhdnutí registraci důrazně dpručuje splupracvat, aby se předešl nežáducí duplikaci studií, prdlužení časvéh rámce pr předlžení závěrečné zprávy studii týkající se 2. pdmínky (farmakkinetické studie zaměřené na získání údajů umžňujících prvnání rektálních a perrálních lékvých frem), skupina CMDh dspěla k názru, že u 3. pdmínky je nutné prvést studii užívání léku ve více než jednm členském státě, aby byl dsažen cíle sledvání pužití mim schválené indikace. Skupina CMDh dále využila příležitsti vlžit d ppisu přípravků, u kterých je dpručen zrušení, tt vysvětlení: zrušení registrace pr: perrální lékvé frmy se silu vyšší než 10 mg, rektální lékvé frmy se silu 10 mg a 60 mg, kmbinvané přípravky bsahující dmperidn/cinarizin. Drbné změny, jejichž cílem byl zvýšení srzumitelnsti, byly prvedeny také v infrmacích přípravku. Stanvisk skupiny CMDh Skupina CMDh p zvážení dpručení výbru PRAC ze dne 6. března 2014 pdle čl. 107k dst. 1 a 2 směrnice 2001/83/ES dspěla ke stanvisku hledně změny pdmínek neb případně zrušení rzhdnutí registraci pr léčivé přípravky bsahující dmperidn, pr které jsu dpvídající bdy suhrnu údajů přípravku a příbalvé infrmace uvedeny v přílze III, za předpkladu, že budu ddrženy pdmínky uvedené v přílze IV. 39