UNIVERZITA KARLOVA. Lékařská fakulta v Hradci Králové. Habilitační práce. Postavení endoskopických metod v léčbě časných kolorektálních neoplázií

Transkript

1 UNIVERZITA KARLOVA Lékařská fakulta v Hradci Králové Habilitační práce Postavení endoskopických metod v léčbě časných kolorektálních neoplázií MUDr. Ondřej Urban, Ph.D. 2017

2 Pracoviště autora: Univerzita Karlova, Lékařská fakulta v Hradci Králové Ostravská univerzita, Lékařská fakulta Vítkovická nemocnice a.s. v Ostravě 1

3 Poděkování: Děkuji své babičce paní Boženě Novákové a svým rodičům ing. Janu Urbanovi a MUDr. Jarmile Urbanové, že mne přiměli studovat medicínu a v průběhu studií mne podporovali. Děkuji svému prvnímu primáři MUDr. Karlu Paigerovi, CSc. z Frýdku-Místku za podporu v začátku mé odborné kariéry a MUDr. Josefu Chalupovi, který mne naučil základy digestivní endoskopie. Můj dík dále patří mým spolupracovníkům z Centra péče o zažívací trakt Vítkovické nemocnice v Ostravě, zejména MUDr. Petru Fojtíkovi, Ph.D. Děkuji společnosti AGEL za podporu jak mé osoby, tak oboru gastroenterologie a mého pracoviště. Tato práce by nevznikla bez spolupráce s chirurgy Vítkovické nemocnice v Ostravě, zejména MUDr. Pavolem Holéczym, CSc., MUDr. Juliusem örhalmim a MUDr. Martinem Bolkem. Metody endoskopické resekce jsme mohli zavést díky ochotné spolupráci patologů z oddělení patologie Nemocnice v Novém Jičíně. Mou dosavadní kariéru ovlivnily desítky odborníků. Za všechny zde chci poděkovat prof. MUDr. Janu Burešovi, CSc. a prof. Stanislavu Rejchrtovi, Ph.D. z Hradce Králové za dlouhodobou inspirativní spolupráci a prvnímu jmenovanému za cenné rady při tvorbě tohoto habilitačního spisu. Děkuji Lékařské fakultě Univerzity Palackého v Olomouci, kde jsem vystudoval všeobecné lékařství a absolvoval Ph.D. studium a Lékařským fakultám Univerzity Karlovy v Hradci Králové a Ostravské univerzity v Ostravě, na kterých jsem se připravoval k habilitaci. Za celoživotní podporu děkuji své manželce Kláře a našim dětem Báře a Šimonovi. 2

4 Prohlášení: Prohlašuji, že jsem habilitační práci vypracoval samostatně a že může být obvyklým způsobem zpřístupněna odborné veřejnosti, také prostřednictvím webových stránek. MUDr. Ondřej Urban, Ph.D. 3

5 OBSAH: 1. Seznam zkratek Obecná část Epidemiologie a význam kolorektálního karcinomu Vývoj, anatomie a histologie tlustého střeva Etiopatogeneze kolorektálního karcinomu Kolorektální prekancerózy Morfologická (endoskopická) klasifikace Diagnostika provrchových neoplastických lézí Screening kolorektálního karcinomu Endoskopická léčba kolorektálních neoplázií Lokální reziduální / rekurentní neoplázie Shrnutí a východiska pro vlastní práci Vlastní práce Cíle práce Výsledky Diskuse Závěry Seznam literatury

6 1. Seznam zkratek KRK EMR kolorektální karcinom endoskopická mukózní resekce EPMR endoskopická mukózní resekce po částech ( piecemeal ) ESD LST LRN NBI TOKS FIT ČGS ESGE endoskopická submukózní disekce laterally spreading type lokální reziduální neoplázie narrow band imaging test na okultní krvácení do stolice fekální imunochemický test Česká gastroenterologická společnost Evropská společnost pro digestivní endoskopii 5

7 2. Obecná část 2.1 Epidemiologie a význam kolorektálního karcinomu Nádor tlustého střeva a konečníku neboli kolorektální karcinom (KRK) je ve vyspělých zemích závažným celospolečenským a zdravotnickým problémem. V roce 2012 onemocnělo KRK celosvětově asi 1,4 milionů osob a přibližně osob na toto onemocnění zemřelo [1]. V globálním srovnání se výskyt v různých zemích liší až desetinásobně. Nejvyšší je v Jižní Korei, Evropě, USA, Austrálii a na Novém Zélandě, nejnižší v Africe a jižní Asii (graf 1). V Evropě je nejvyšší incidence KRK u mužů hlášena ze Slovenska (92/ ), následuje Maďarsko (87/ ) a Česká republika (81/ ). V ženské populaci obsazují přední místa Norsko (54/ ), Dánsko (53/ ) a Nizozemí (50/ ) [2]. Podle údajů Národního onkologického registru onemocnělo v roce 2014 v České republice osob, což představovalo 10 % všech malignit [3, 4]. V tomtéž roce na KRK zemřelo osob, což je 33 úmrtí / obyvatel. Prevalence onemocnění je 523/ obyvatel, což znamená, že v naší zemí žije asi osob s tímto onemocněním. Typický věk českého pacienta je let, ale 20 % nemocných je mladších 60let. Nejvíce postiženým regionem v rámci České republiky je Plzeňský kraj. Prognóza nemocných s KRK je závislá na klinickém stadiu onemocnění v době diagnózy. V České republice bylo v letech zastoupení podle klinických stádií následující: Stadium I (23 %), stadium II (24 %), stadium III (25 %), stadium IV (21 %) a klinické stadium neznámo/neuvedeno (7 %). Zatímco u nemocných, u kterých bylo onemocnění zjištěno ve stadiu I, dosáhlo pětileté relativní přežití téměř 91 %, u metastatického onemocnění to bylo necelých 16 %. Uvedená čísla jasně demonstrují význam včasného záchytu onemocnění [3]. V současné době lze v epidemiologii KRK v České republice zaznamenat dva určující trendy. Zaprvé se významně prodlužuje přežití léčených pacientů a to jak v čase, tak ve srovnání s ostatními evropskými zeměmi [5, 6]. Zadruhé roste podíl pacientů, u kterých byl KRK diagnostikován jako další primární zhoubný nádor, a to z 6 7 % v období do roku 1990 na 17 % po roce 2004 [7]. 6

8 Za zásadní lze považovat recentní údaj o poklesu incidence KRK v ČR mezi roky o 3 % a mortality o 24 %, což je dáváno do souvislosti s celoplošným národním screeningovým programem, realizovaným od roku 2000 [3]. Budoucnost dozná, zda se tyto trendy ukáží jako dlouhodobé, podobně jako je tomu v USA, kde incidence KRK klesá o 2 3 % každoročně v posledních 15letech a v období byl v této zemi zaznamenán pokles incidence o 25 % a mortality o 26 % [8]. 7

9 Graf 1 Inciedence a mortalita kolorektálního karcinomu ( GLOBOCAN Database, 2012) 8

10 2.2 Vývoj, anatomie a histologie tlustého střeva Embryonální vývoj tlustého střeva Primitivní přední, střední a zadní střevo (foregut, midgut and hindgut) se vyvíjejí v průběhu 4. týdne intrauterinního vývoje. Střední střevo se prodlužuje a v 6. týdnu dochází k jeho herniaci mimo abdominální dutinu. Následuje rotace o 90 stupňů proti směru otáčení hodinových ručiček kolem osy tvořené horní mesenterickou artérií. V 10. týdnu střední střevo rotuje o dalších 180 stupňů a vrací se do dutiny břišní. Cékum pak sestupuje do pravé jámy kyčelní, kde je fixováno. Tenké střevo aborálně od vaterovy papily, cékum, apendix, colon ascendens a proximální transversum se vyvíjejí ze středního střeva a jsou zásobeny horní mesenterickou artérií. Distální transversum, descendens, sigmoideum, rektum a horní část anu se vyvíjejí ze zadního střeva a jsou zásobeny dolní mesenterickou artérií. Dolní část anu je ektodermálního původu. V týdnu je stěna tlustého střeva tvořena několika vrstvami cylindrického epitelu a mezenchymální tkání. Lumen je štěrbinovité. Epiteliální záhyby se tvoří v týdnu a dávají luminu hvězdicovitý tvar. V dalším vývoji epitel proliferuje, zanořuje se do okolního mezenchymu a vytváří základ budoucích krypt. Ještě ve 29. týdnu se epitel tlustého střeva podobá epitelu střeva tenkého, jsou přítomny klky a enzymatická výbava. Později se klky ztrácí a zralý novorozenec má sliznici kolon podobnou dospělému jedinci [9]. Anatomie tlustého střeva Tlusté střevo je průměrně 1,3 1,4 m dlouhé, při začátku značně široké (5 8 cm), aborálně se zužuje. Začíná v pravé jámě kyčelní slepým rozšířením zvaným střevo slepé, cékum, které vybíhá v červovitý výběžek, appendix vermiformis. Tlusté střevo pak obkružuje kličky tenkého střeva oddílem zvaným tračník, kolon, který se podle průběhu dále člení na tračník vzestupný, kolon ascendens, tračník příčný, kolon transversum, tračník sestupný, kolon descendens a esovitou kličku, kolon sigmoideum. Další oddíl tlustého střeva se nazývá konečník, rektum, jehož konečná část je anus. Na povrchu tlustého střeva probíhají bělavé pruhy ztluštělé longitudinální svaloviny zvané tenie. Přechodná vyklenutí stěny mezi teniemi nazýváme haustra. Haustra oddělují zevně rýhy, jimž odpovídají v průsvitu tlustého střeva poloměsíčité řasy [10]. 9

11 Histologická stavba a funkce tlustého střeva Stěna tlustého střeva vykazuje typické rozvrstvení a podle sonografických studií má v přirozeném stavu tloušťku 2 4 mm. Z luminální strany je tvořena mukózou (tunica mucosa), submukózou ( tela submucosa), vnitřní cirkulární a vnější longitudinální svalovinou (tunica muscularis) a serózou (tunica serosa). Seróza chybí v místech, kde je střevo fixováno ke stěně břišní vazivovou adventicií (rektum, dorsální stěna descendens, hepatální flexury a ascendens). Epitel sliznice je tvořen třemi typy zralých buněk: pohárkové buňky, absorbční kolonocyty a enteroendokrinní buňky. Epitel nasedá na lamina propria mucosae, ve které jsou vytvořeny tzv. Lieberkühnovy krypty vystlané cylindrickým epitelem a pohárkovými buňkami. Báze krypt obsahují kmenové buňky, které generují epiteliální buňky, které migrují směrem k luminálnímu povrchu, kde nahrazují starší epitelie. Ke kompletní obnově epiteliálních buněk dochází asi za 6 dní. Pro zachování homeostázy sliznice je důležité, aby rychlost tvorby a zániku epitelií byly v rovnováze. Tenká vrstva hladké svaloviny (lamina muscularis mucosae) odděluje sliznici od submukózy. Z klinicko-patologických důvodů se submukóza vertikláně dělí na třetiny (sm1, sm2, sm3). Hlavní funkcí absorpčního kolonocytu je vstřebávání vody, natria a chloridů. Kalium a bikarbonát jsou naopak secernovány. Pohárkové buňky secernují hlen, který tvoří viskózní gel na povrchu sliznice. Enteroendokrinní buňky vylučují regulační peptidy a aminy [11]. 2.3 Etiopatogeneze kolorektálního karcinomu Rizikové a protektivní faktory KRK vzniká v důsledku nepříznivé kombinace působení genetických změn a vlivů zevního prostředí. U přibližně 5 % případů byl identifikován zcela převažující genetický základ onemocnění, což vedlo k definici hereditárních syndromů. U dalších 20 % s tzv. familiárním karcinomem je pozitivní rodinná anamnéza. U zbylých 75 % nemocných se jedná o tzv. sporadický KRK (sporadikos = roztroušený). Faktory ovlivňující kolorektální kancerogenezi můžeme rozdělit na rizikové a protektivní. Cílené působení na ovlivnitelné faktory je principem primární prevence KRK, která je z populačního hlediska zásadní. Například Zabuer et al. vypočítali, že třetinu z celkového 26% poklesu mortality na KRK v USA v období lze přičíst na vrub 10

12 ovlivnění rizikových faktorů. Z nich v období let poklesl například výskyt kuřáctví z 42 % na 23 %, pravidelné užívání kyseliny acetylsalicylové vzrostlo z 5 % na 10 % nebo doporučená fyzická aktivita z 25 % na 26 %. Na druhé misce vah míra obezity vzrostla z 13 % na 31 % [12]. Vliv některých rizikových faktorů může být zprostředkován změnami střevního mikrobiomu. Střevní bakterie mají schopnost produkovat mutagenní a genotoxické látky, aktivovat prokancerogeny, biotransformovat xenobiotika, dekonjugovat glukuronidy, konvertovat žlučové kyseliny a selektovat buňky střevní sliznice rezistentní k apoptóze [13-17]. Mnoho autorů považuje vliv tzv. rizikového mikrobiomu za zásadní faktor kolorektální kancerogeneze. Na rizikové faktory můžeme nahlížet z různých úhlů. Jednou z možností je praktické rozdělní do tří skupin podle závažnosti vyjádřené mírou vlivu konkrétního rizikového faktoru na doporučení pro screening KRK: 1. skupina: Faktory ovlivňující doporučení pro screening KRK [18-22]. 1. Hereditární syndromy Familiální adenomatózní polypóza (FAP), Garderův a Turcotův syndrom Polypóza asociovaná s mutací genu MYH (MAP) Lynchův syndrom 2. Pozitivní osobní nebo rodinná anamnéza výskytu KRK a /nebo adenomového polypu 3. Idiopatické střevní záněty Ulcerózní kolitida Crohnova nemoc 4. Radioterapie břišní malignity v dětství 2. skupina: Faktory s nejednoznačným (potenciálním) vlivem na doporučení pro screening [23-27]. 1. Rasa ( afroameričané v USA) 2. Akromegalie 3. Renální transplantace v kombinaci s imunosupresí 3. skupina: Faktory neovlivňující doporučení pro screening KRK [23-27]. 11

13 1. Obezita 2. Diabetes mellitus 2. typu a inzulínová rezistence 3. Konzumace červeného masa 4. Kouření tabáku 5. Alkohol 6. Antiandrogenní terapie 7. Cholecystektomie 8. Karcinom prsu 9. Ureterosigmoideostomie Protektivní faktory vliv na screeningovou strategii nemají. Jsou to: 1. Fyzická aktivita 2. Dieta Vysoká spotřeba ovoce a zeleniny Vláknina Kyselina listová a foláty Vitamín B6 Kalcium a mléčné produkty Vitamín D Magnézium Česnek Ryby 3. Léky Kyselina acetylosalicylová a nesteroidní antiflogistika Difluormethylornithine (DFMO) Postmenopusální hormonální léčba Statiny Antioxidanty Bisfosfonáty Inhibitory angiotensinu II 12

14 Kolorektální kancerogeneze KRK má původ v epitelu sliznice kolon nebo rekta. Příčinou vývoje od normální epitelové buňky k invazivnímu karcinomu jsou genetické změny neboli mutace. Mohou být vrozené (zárodečné, přítomné ve všech buňkách organizmu) nebo získané (somatické, vyskytující se pouze v buňkách nádoru). V průběhu kancerogeneze se postupně (sekvenčně) kumulují. Pokud jsou důležité pro kancerogenezi, označují se jako řídící neboli driver mutace, kterých je podle současných názorů 110. Další desítky mutací nemají na kancerogenezi přímý vliv a označují se jako passenger mutace. Podle klonální teorie poskytuje driver mutace buňce evoluční výhodu v podobě úniku z regulačních mechanizmů omezujících proliferaci. Ve vzniklém buněčném klonu s identickou genetickou výbavou se kumulují další mutace poskytující dodatečné růstové výhody. Na konci procesu je vznik invazivního karcinomu s metastatickým potenciálem. Předpokládá se, že originální buňkou kolorektální kancerogeneze je kmenová buňka, nacházející se na basi slizniční krypty [28]. Buňky vzniklé fyziologickým dělením kmenové buňky tvoří tzv. proliferační kompartment krypty, ze kterého migrují k povrchu sliznice, kde zestárnou a zaniknou procesem apoptózy [29]. Narušení rovnováhy procesu obnovy vede k hyperproliferaci epitelu (tzv. field defekt), jehož histologickým projevem je expanze proliferačního kompartmentu krypty. Kancerogeneze pokračuje tvorbou fokusů aberantních krypt (abberrant crypt foci, ACF), z nichž asi 5% obsahuje dysplázii a je ekvivalentem tzv. mikroadenomů [30]. Jako dysplázii označujeme odchylku ve vývoji buněk, tkání nebo orgánů. Všechny adenomy jsou proto z definice dysplastické. Dysplázii dělíme na lehkou a těžkou. Liší se stupněm stratifikace a pleomorfismu buněčných jader, počtem jadérek, způsobem uspořádání žlázek a dalšími znaky. Dalším vývojem vzniká přibližně v 5 % adenomů těžká dysplázie a karcinom. Předpokládá se, že proces kancerogeneze v adenomovém polypu trvá 5 15 let. Principy kolorektální kancerogeneze popsali v roce 1990 Fearon a Vogelstein a jejich koncept je dnes všeobecně akceptován [31]. Z molekulárně-genetického hlediska byly dosud popsány tři hlavní cesty kolorektální kancerogeneze: 1. Cesta chromosomální nestability. 2. Cesta mutátorového fenotypu / mismatch repair [32]. 3. Cesta hypermethylačního fenotypu [33]. 13

15 Ad 1. Vzniká v důsledku aktivační mutace onkogenů nebo inhibice tumor supresorových genů. Typickým představitelem této skupiny je familiální adenomatózní polypóza, ale patří zde rovněž některé sporadické KRK. Nejvýznamnějším protoonkogenem je K-ras. Nejvýznamnějšími tumor supresorovými geny jsou APC, který je aktivován v časné fázi kancerogeneze, dále p53, který je nazýván strážce genomu a je mutován v pozdní fázi a DCC. Pro tyto nádory je typická přítomnost hrubých chromosomálních odchylek jako jsou delece, inzerce a ztráta heterozygosity. Ad 2. Vzniká v důsledku mutace genu kódujícího enzymy tzv. mismatch repair systému, nejčastěji MLH1 a MSH2. Mismatch repair systém je klíčový pro opravu mutací, které vznikají spontánně při replikaci DNA. Pro tyto nádory je typická tzv. mikrosatelitní nestabilita. Typickým představitelem je Lynchův syndrom. Ad 3. Vzniká v důsledku epigenetických alterací jako je hyperemethylace promotorů, vedoucí k poruše exprese některých genů. Typickým představitelem jsou tzv. CIMP+ tumory s vysokou frekvencí methylací CpG ostrůvků. V této skupině se současně často vyskytuje aktivační mutace genu BRAF, častá u sporadického KRK kuřáků. Na základě současných znalostí můžeme konstatovat, že většina KRK vzniká z adenomového polypu (sekvence adenom - karcinom). Některé karcinomy vznikají jako komplikace dlouhotrvajícího idiopatického střevního zánětu z dysplastické sliznice a malé procento KRK vzniká bez prokazatelného stádia adenomu tzv. de novo kancerogenezí [34]. Nejnověji byla popsána cesta přes pilovitý adenom (serrated adenoma) [35]. Z výše uvedeného vyplývá, že KRK je geneticky heterogenní skupina chorob, lišící se způsobem dědičnosti, rizikovými faktory, fenotypem, odpovědí na léčbu a prognózou. Například BRAF mutace je častá u sporadického karcinomu kuřáků, prekancerózou je pilovitý adenom a její přítomnost zhoršuje prognózu karcinomů s mikrosatelitní nestabilitou. Přítomnost nádoru vyvolává imunitní reakci hostitele a hustota imunitních buněk v tumoru ovlivňuje vývoj a progresi onemocnění. Míru imunitní reakce lze kvantifikovat. Například stanovení tzv. imunoskóre, tj. kvantifikace počtu lymfocytů CD3 a CD8 v tumoru by mohlo v budoucnu ovlivnit léčebnou praxi [36]. 14

16 2.4 Kolorektální prekancerózy Prekancerózy jsou standardní morfologické alterace tkáně, ve kterých vzniká nádorový proces statisticky významně častěji než ve zdravé tkáni stejného histogenetického původu a stejné anatomické lokalizace. Mezi kolorektální prekancerózy řadíme adenomy a pilovité léze, které mají většinou vzhled polypu. Polyp je slovo řeckého původu, označující výrůstek spojený se sliznicí stopkou [37]. Popis prvního případu polypu je připisován Menzelovi a pochází z roku 1721 [38]. Paradigma sekvence adenom- karcinom bylo postulováno Jackmanem v roce 1951 [39]. Kolorektální polypy můžeme rozdělit na slizniční a podslizniční. Slizniční polypy dále dělíme na non-neoplastické a neoplastické. Pouze neoplastické polypy považujeme za prekancerózy. 1. Non-neoplastické polypy: Hyperplastické Zánětlivé Pseudopolypy Hamartomy 2. Neoplastické polypy: Pilovité polypy Adenomy Karcinomy Pilovité polypy jsou heterogenní skupinou polypů s různě vyjádřeným maligním potenciálem. Dělí se na hyperplastické polypy, tradiční pilovité adenomy (TSA) a sesilní pilovité polypy/adenomy (SSA). Zatímco malé hyperplastické polypy lokalizované v distálním kolon nedávají vzniknout KRK, velké ( 10mm) hyperplastické polypy mohou být prekurzory TSA a SSA. Dnes se má za prokázané, že TSA a SSA mají maligní potenciál srovnatelný, nebo dokonce vyšší, než je u tubulárních a vilózních adenomů. Přepokládá se, že jsou zdrojem asi jedné třetiny KRK [40]. Adenomové polypy jsou nejčastější, představují asi dvě třetiny všech kolorektálních polypů. Dělíme je na tubulární, vilózní a tubulovilózní. Tubulární adenomy obsahují síť větvících se žlázek. U vilózních adenomů směřují žlázky z povrchu přímo do středu polypu a vytvářejí tak dlouhé prstovité výběžky. Tubulovilózní adenomy jsou kombinací předešlých histologických typů. Většina KRK vzniká z adenomů, ale jen z 5 % adenomů vznikají 15

17 karcinomy. Riziko vzniku KRK je zvýšené u tzv. pokročilých adenomů, definovaných velikostí 10mm, přítomností vilózní komponenty nebo high-grade dyspázie [41, 42]. Dalším rizikovým faktorem je počet adenomů 3. Pro další výklad je zásadní skutečnost, že endoskopická eradikace prekancerózy snižuje mortalitu na KRK. Například ve studii Zauber et al. klesla mortalita na KRK ve skupině ošetřené endoskopickou polypektomií adenomu o 53 % vzhledem k mortalitě předpokládané pro běžnou populaci (podle tzv. The National Death Index) [43]. 2.5 Morfologická (endoskopická) klasifikace První pokusy o zavedení celosvětově užívaného názvosloví v digestivní endoskopii jsou spojeny se jménem českého profesora gastroenterologie Zdeňka Mařatky ( ). Jeho klasifikace z 2. poloviny 20. století byla používána po dobu 20 let [44, 45]. Aktuálně používaná endoskopická morfologická klasifikace časných neoplastických lézí byla vytvořena japonskou společností pro digestivní endoskopii ( Japanese Society of Gastrointestinal Endoscopy, JSGE) a v roce 2003 se stala teoretickým východiskem tzv. Pařížské klasifikace, která je považována za globálně konsenzuální [46]. Pařížská klasifikace je používána k popisu lézí v celé trávicí trubici, přičemž relativní zastoupení jednotlivých typů se v různých oddílech trávicí trubice liší. Například v kolon je převažující výskyt lézí polypoidních, zatímco v žaludku vkleslých. Pařížská klasifikace definuje slizniční léze, které endoskopicky působí dojmem časných, tj. invadujících maximálně do submukózy, jako povrchové ( superficial, typ 0). Označení Typ 0 bylo zvoleno k odlišení od lézí pokročilých (advanced), které jsou v Borrmannově klasifikaci pokročilého karcinomu žaludku z roku 1926 označovány jako typy 1 5 [47]. Povrchové léze dále dělíme na polypoidní a nepolypoidní. Polypoidní léze zřetelně prominují nad okolní sliznici, jejich výška je větší než poloměr, endoskopicky jsou vyšší než zavřené bioptické kleště (2,5 mm) a při histologickém vyšetření je výška léze větší než dvojnásobek výšky okolní sliznice. Mohou být stopkaté (typ 0-Ip) nebo přisedlé (sesilní, typ 0-Is). Nepolypoidní léze mohou být lehce vyvýšené (typ 0-IIa), ploché (typ 0-IIb), lehce snížené (typ 0-IIc) nebo vyhloubené (typ 0-III) (tab.1). 16

18 Tab. 1 Rozdělení povrchových neoplastických lézí (Pařížská klasifikace) [46] 17

19 Léze typu 0-IIa se v některých případech mohou šířit horizontálně ( kobercovitě ) a dosahovat značné velikosti. Pokud mají průměr 10mm označujeme je jako laterally spreading types či laterally spreading tumors (LST). Jako český ekvivalent navrhujeme termín horizontálně rostoucí léze. Nad rámec Pařížské klasifikace rozdělujeme horizontálně rostoucí léze na 2 hlavní podtypy, granulární (G) a negranulární (NG). Podtyp G může být dále rozdělen na homogenní (GH) nebo smíšený (GM). Podtyp NG může být plochý (NGF) nebo s pseudodepresí (NGPD) [48-50]. (obr. 1 4). Praktický dopad uvedených morfologických klasifikací je dvojí: 1. Zlepšují diagnostiku podle pravidla vidíme jen to, co známe 2. Umožňují predikci hloubky nádorové invaze Například léze snížého typu (0-IIc) v kolon jsou charakteristické vysokým výskytem submukózní invaze (Obr. 5). Kudo et al. prokázali, že submukózní invaze je přítomna ve 42 % u lézí typu 0-IIc velikosti 6-10 mm a v 88 % u lézí 21mm [48]. U horizontálně rostoucí léze podtypu granulární homogenní je riziko přítomnosti invazivního karcinomu zanedbatelně nízké (0,7 %). U podtypu granulárního smíšeného je submukózní invaze přítomna v 19 % a je typicky unifokální pod největším nodem. Podtyp negranulární s pseudodepresí obsahuje invazivní karcinom ve 45 % (69 % při velikosti 30mm) a invaze bývá typicky multifokální [49]. Na okraji asi 4 % horizontálně rostoucích lézí lze pozorovat lehce vyvýšenou sliznici se širokými jamkami, která se označuje jako lem ( skirt ). Prakticky je význámné, že adenokarcinom se u těchto LST vyskytuje častěji než u lézí bez lemu (80 % vs. 45 %) [51]. 18

20 Obr. 1 Horizontálně rostoucí léze typ granulární homogenní (LST-GH) v rektu Obr. 2 Horizontálně rostoucí léze typ granulární smíšený (LST-GM) v rektu 19

21 Obr. 3 Horizontálně rostoucí léze typ negranulární plochý (LST-NGF) v příčném tračníku Obr. 4 Horizontálně rostoucí léze typ negranulární s pseudodepresí (LST-NGPD) ve vzestupném tračníku 20

22 Obr. 5 Snížený typ léze (0-IIc) v rektu 21

23 2.6 Diagnostika povrchových neoplastických lézí Povrchové neoplastické léze v tračníku jsou zpravidla asymptomatické. Stěžejní metodou jejich diagnostiky je koloskopie, které se budeme věnovat v této kapitole. Za autora první koloskopie je považován prof. R. A. Luciano Provenzale ( ) z Cagliari (Sardinie), který jako první prohlédl kolon endoskopem zavedeným pomocí perorálně zavedené struny. V současnosti je koloskopie nejčastěji používaná endoskopická metoda v Evropě, Českou republiku nevyjímaje. V ČR bylo v roce 2012 provedeno koloskopií, při kterých bylo dosaženo céka v 89 93% [52]. Od současné diagnostické koloskopie očekáváme: 1. Detekci léze 2. Charakteristiku léze Ad 1. Koloskopie poskytuje ze všech metod nejvyšší míru detekce povrchových neoplastických lézí, ale není absolutně účinná. Tandemové studie a studie s virtuální (CT) koloskopií ukazují, že koloskopie nediagnostikuje až 27 % adenomů < 5 mm a 6 % pokročilých adenomů [53].Tyto přehlédnuté léze jsou jednou z hlavních příčin vzniku tzv. intervalových karcinomů, tj. KRK vzniklých v období mezi vstupní (screeningovou) a dispenzární koloskopií. Udává se, že 2 9 % KRK je intervalových. V podmínkách širokého použití screeningové koloskopie jsou intervalové KRK zásadním problémem. Například v polské studii se intervalový KRK vyskytl u 42 osob ze (0,09 %) a ve studii z USA u 712 osob z (0,22 %). Tyto a další studie dále ukázaly, že riziko intervalového KRK souvisí s mírou detekce adenomů ( adenoma detection rate, ADR) konkrétního koloskopisty. Adenoma detection rate je definován jako procento vyšetřených osob, u kterých byl při screeningové koloskopii diagnostikován alespoň jeden adenom. Ve studiích byla prokázána inverzní korelace mezi adenoma detection rate a výskytem intervalového KRK, pokročilého intervalového KRK a fatálního intervalového KRK. Například Kaminski et al. zjistili, že riziko intervalového KRK je významně vyšší v kohortě osob, které byly vyšetřeny koloskopistou s adenoma detection rate < 20 % (graf 2) [54]. 22

24 Graf 2 Riziko výskytu intervalového KRK v závislosti na adenoma detection rate [54] 23

25 Corley et al. dále upřesnili, že vzestup adenoma detection rate o 1% snižuje riziko intervalového KRK o 3 % [54, 55]. Tyto a jiné práce rovněž ukázaly velkou variabilitu adenoma dection rate mezi vyšetřujícími koloskopisty v rozmezí 8 52 %. Na základě uvedených zjištění byl adenoma detection rate zařazen mezi základní parametry kvality koloskopie [56, 57]. Na tomto místě popíšeme některé moderní trendy ke zlepšení míry detekce. Patří zde zejména: A. Technika (způsob) provedení koloskopie B. Kvalita střevní přípravy C. Použití pokročilých zobrazovacích technik Ad A. Kvalitní koloskopista dosáhne céka u nejméně 95 % vyšetřených osob. Ve způsobu provedení koloskopie jsou v současné době významné především dva tredny. Prvním je zavádění přístroje ve vodní imerzi, při které je k distenzi tračníku používána voda pokojové teploty místo atmosférického vzduchu. Je-li infundovaná voda průběžně odsávána, hovoříme o vodní výměně. Druhým trendem je insuflace oxidu uhličitého místo vzduchu. Několik prací včetně těch z našeho pracoviště ukázalo, že kombinace těchto postupů, tj. zavedení ve vodní imerzi a prohlížení s insuflací oxidu uhličitého snižuje intraprocedurální a postprocedurální diskomfort a zvyšuje detekci adenomů [58-62]. Ad B. Kvalita střevní přípravy zásadně ovlivňuje vyšetření včetně detekce adenomů. Z praktického hlediska je možné považovat za kvalitní tu přípravu, která umožňuje detekovat všechny polypy 5mm. Za zlatý standard je považována příprava perorální laváží 4 litry polyetylenglykolu, který je užit formou dělené přípravy, při které je celkový objem rozdělen na dvě části. V případě dopoledního termínu vyšetření je pak první porce roztoku vypita večer předchozího dne a druhá část ráno v den vyšetření tak, aby mezi posledním požitím a začátkem vyšetření byl interval nejméně 4 hodiny. Druhým trendem je odklon od roztoků obsahujících soli fosfátů a nízkoobjemová příprava. K posouzení kvality je používáno několik validizovaných skórovacích systémů (např. Aronchik, Ottawa, Boston, Chicago) [63, 64]. Ad C. Na tomto místě zmíníme tři zásadní metody, které řadíme mezi pokročilé zobrazovací techniky. 24

26 Vysokorozlišovací endoskopie s bílým světlem ( high-definition white light endoscopy, HD-WLE) Rozlišení je optický pojem pro schopnost rozlišit dvojici bodů (jako samostatné body). Mez rozlišení je taková vzdálenost dvou bodů objektu, kdy je ještě rozlišíme, tzn. nesplynou v bod jeden. V případě videokoloskopie je rozlišení dáno počtem aktivních bodů (pixelů) na snímacím prvku (charge-coupled device, CCD) neboli čipu koloskopu, který u moderních přístrojů dosahuje kilopixelů. Ve spojení s monitorem s vertikálním rozlišením 1080 řádků získáme zobrazení ve vysokém rozlišení (high-definition, HD). Metaanalýza dvou randomizovaných studií prokázala vyšší detekci adenomů při použití koloskopie s vysokým rezlišením ve srovnání se standardní koloskopií s bílým světlem (SD- WLE) (46 % vs. 39 %) a rozdíl byl signifikantní pro ploché adenomy (9 % vs. 19 %) a adenomy lokalizované v pravém kolon (34 % vs. 19 %) [65]. Na základě těchto důkazů Evropská společnost pro gastrointestinální endoskopii ( ESGE) a Česká gastroenterologická společnost doporučují vysokorozlišovací koloskopii s bílým světlem jako technologický standard pro detekci kolorektálních neoplázií v populaci s průměrným rizikem KRK [57, 66]. Konvenční chromoendoskopie využívá topickou aplikaci různých barviv na sliznici tračníku v průběhu koloskopie s cílem zlepšit diagnostiku. Barviva jsou aplikována sprejovým katétrem nebo přímo pracovním kanálem endoskopu. Barviva pro použití v endoskopii obecně dělíme na absorbční, kontrastní a reaktivní. Absorbční barviva jsou aktivně vstřebávána epitelovými buňkami sliznice nebo pasivně prostupují buněčnou membránou. Kontrastní barviva zvýrazňují slizniční reliéf zatékáním do záhybů (tzv. pooling efect). Reaktivní barviva reagují na změnu ph a v tračníku se nepoužívají. Nejčastěji používaná barviva a jejich charakteristiky uvádíme v tabulce (tab. 2). Systematická metaanalýza 5 randomizovaných studujících význam panchromokoloskopie potvrdila, že tato metoda ve srovnání se standardní koloskopií (SD-WLE) více než dvojásobně zvyšuje počet pacientů, u kterých byl detekován alespoň jeden polyp a o více než polovinu počet pacientů s nejméně jedním adenomem [67]. Podobné výsledky přináší srovnání s vysokorozlišovací koloskopií s bílým světlem. Žádná ze studií však nepotvrdila zvýšený záchyt pokročilých adenomů. Benefit konvenční chromokoloskopie je oslabován prodloužením vyšetřovacího času o 4 10 minut (30 50 % celkového času), diskomfortem 25

27 při manipulaci a problémy s dostupností a vysokou cenou originálních barviv. Proto ESGE i ČGS v současné době doporučují použití pouze ve speciálních případech, jako jsou Lynchův syndrom, syndrom hyperplastické polypózy a screening KRK u pacientů s ulcerózní kolitidou [57, 66] (obr. 6, 7). 26

28 Tab. 2 Roztoky pro rutinní chromodiagnostiku v gastroenterologii 27

29 Obr. 6 Koloskopie v bílém světle. Horizontálně rostoucí léze Obr. 7 Chromokoloskopie s použitím 0,2% indigokarmínu. Stejná léze jako na obrázku 6 28

30 Virtuální chromoendoskopie Výše uvedené nevýhody konvenční chromoendoskopie vedly k vývoji technik tzv. virtuální chromoendoskopie, kdy je zvýraznění slizničích detailů dosaženo modifikací obrazu optickým filtrem nebo postprocesorovou úpravou obrazu. Funkce je aktivována tlačítkem na ovládací části endoskopu, změna obrazu je okamžitá v reálném čase. Na rozdíl od konvenční chromoendoskopie je změna obrazu reverzibilní opakovanou aktivací tlačítka a některé technologie umožňují paralelní sledování obou typů obrazu na stejném monitoru. Svůj vlastní systém pro virtuální chromokoloskopii vyvinuli všichni 3 hlavní výrobci endoskopické techniky. Princip zobrazení je různý, ale výsledkem je ve všech případech potlačení červené a zúžení spektrálního pruhu zelené a modré barvy endoskopického obrazu. Jedná se o tyto systémy: NBI (Narrow Band Imaging) firmy Olympus FICE (Fuji Intelligent Color Enhancement) firmy Fujifilm I-SCAN firmy Pentax Nejrozšířenější je v současné době systém NBI, jehož princip zde přiblížíme. Z fyzikálních důvodů je endoskopické zobrazení závislé na vlnové délce k osvitu použitého světla. Při standardním vyšetření je používáno bílé světlo složené z celého spektra viditelných vlnových délek. V případě NBI jsou využívány pouze vlnové délky 415 nm (modrá) a 540 nm (zelená), které jsou absorbovány především hemoglobinem. Proto mají zobrazené kapiláry tmavou (hnědou) barvu a při endoskopickém zvětšení jsou dobře viditelné [68]. Ve studiích však nebyl prokázán benefit NBI virtuální chromokoloskopie pro detekci adenomů v populaci s průměrným rizikem KRK [69]. Proto ESGE a ČGS doporučují použití NBI pouze u nemocných s Lynchovým syndromem a syndromem hyperplastické polypózy, u kterých byl benefit v detekci adenomů a plochých lézí potvrzen [57, 66] (obr. 8, 9). 29

31 Obr. 8 Vysocerozlišovací koloskopie v bílém světle. Horizontálně rostoucí léze (histologicky pilovitý adenom) Obr. 9 Virtuální (NBI) chromokoloskopie. Stejná léze jako na obázku 8. Vzor jamek typ IIO 30

32 Ad 2. Charakteristikou rozumíme specifikaci léze ve smyslu: Odlišení neoplastické a non-neoplastické léze Ohraničení léze a určení hloubky případné invaze Zvětšovací chromokoloskopie Snaha využít velkého zvětšení k vyšetření mikrostruktury kolorektální sliznice in vivo vedla k rozvoji metody zvětšovací (zoom) koloskopie. První znalosti o povrchové mikrostruktuře pocházejí z in vitro vyšetření metodou stereomikroskopie. Například Bank et al. v roce 1970 publikovali výsledky pozorování vzorků rektální sliznice. Detailně popsali ústí slizničních krypt a označili je termínem pit (jamka) [70]. Později rozvoj na poli endoskopické technologie umožnil pozorovat mikrostrukturu sliznice in vivo. V roce 1986 k tomu použili Tada et al. zvětšovací fibrokoloskop [71]. Zvětšovací videokoloskopy, jak je známe dnes, se staly komerčně dostupnými v roce První zkušenosti s těmito přístroji publikovali zejména japonští autoři [72]. V České republice provedl první zvětšovací chromokoloskopii profesor Masafumi Tabuchi z Tokia na endoskopickém workshopu ve Frýdku-Místku v roce Následující rok jsme publikovali první domácí zkušenosti [73]. Z technologického hlediska mají zvětšovací koloskopy stejné základní funkce jako konvenční přístroje. Navíc disponují funkcí kontinuálního zvětšení obrazu (zoom), nejčastěji do maxima násobného. Optického zvětšení je dosaženo posunem čočky před snímacím čipem. Princip je stejný, jak ho známe z moderní fotografie. Pohyb čočky je ovládán manuálně z ovládací části koloskopu nebo pedálem. Většího rozlišení je dosaženo pomocí kombinace zvětšení a nabarvení sliznice speciálním barvivem. Odtud termín zvětšovací chromokoloskopie. V současné době je metoda zvětšovací chromokoloskopie dostupná ve dvou modifikacích. V případě konvenční zvětšovací chromokoloskopie je ke zvýraznění slizničních detailů použito různých barviv, jak je popsáno v kapitole o chromokoloskopii. U virtuální zvětšovací chromokoloskopie je struktura sliznice zvýrazněna metodami optické nebo elektronické modifikace obrazu. Klasifikace vzoru jamek (pit pattern) Cílem konvenční zvětšovací chromokoloskopie je diagnostika pit pattern. Pro tento termín navrhujeme český ekvivalent vzor jamek. Pit (jamka) je endoskopický termín pro ústí slizniční krypty. Pit pattern (pattern = vzor, vzorec) znamená charakter uspořádání těchto ústí, které se za různých patologických okolností specificky odlišuje od fyziologického 31

33 stavu. Japonští endoskopisté prokázali, že charakter vzoru jamek odráží změny uvnitř krypt a jeho diagnostika umožňuje in vivo predikci histologické struktury léze. Přestože historicky vzniklo několik klasifikačních schémat, je v současné době pojem pit pattern celosvětově spojován se jménem japonského endoskopisty profesora Shin-ei-Kudo, jehož klasifikace (Kudova klasifikace) rozlišuje celkem 7 typů [72] (tab. 3). Typ I (normal). Normální jamky, které jsou okrouhlé o průměru 0,07 ± 0,02 mm (měřeno mikroskopicky, nelze změřit endoskopicky). Jejich vzhled a velikost nemusí být zcela uniformní (obr. 10) Typ II (star-like). Jamky hvězdicového nebo cibulovitého vzhledu o průměru 0,09 ± 0,02 mm (větší než Typ I). Je typický pro hyperplastické léze. (obr. 10) Typ IIIs (small roundish). Tubulárními nebo okrouhlé jamky, které jsou menší než normální, o průměru 0,03 ± 0,01 mm. Jsou typické pro vkleslé (typ 0-IIc) neoplázie a bývají považovány za korelát de novo kancerogeneze (obr. 11) Typ IIIL (large tubular). Tubulární jamky, které jsou delší a větší (L- large, long) než normální, měří 0,22 ± 0,09 mm. Jsou typické pro polypoidní adenomy (obr. 12) Typ IV (branched). Rozvětvené nebo gyriformně uspořádané jamky. Jsou typické pro polypoidní adenomy (obr. 13) Typ Vi (irregular). Jamky různého tvaru a velikosti s nepravidelným uspořádáním (i- irregular). Je typický pro adenomy s těžkou dysplázií a submukózně invadující karcinomy (obr. 14). Typ Vn (non-structural). Chaoticky uspořádané jamky různého tvaru a velikosti a současně ložiskovou nepřítomností jamek ( n- non structural). Jsou typické pro karcinomy s hlubší submukózní invazí a pokročilé karcinomy (obr. 15) Jak jsme již uvedli, vzor jamek koreluje s histologií. Diagnostika vzoru jamek proto umožňuje rozhodnutí o způsobu terapie bez potřeby biopsie [74]. Diagnostická přesnost odlišení neoplastického a non-neoplastického polypu je 95,5 %. Vzor jamek rovněž koreluje s makroskopickým vzhledem neoplázie (tab. 4, 5). 32

34 Tab. 3 Klasifikace vzoru jamek (pit pattern) podle Kuda [72] 33

35 Obr. 10 Zvětšovací chromokoloskopie. V centrální části obrázku léze se vzorem jamek typ II, okolní sliznice se vzorem jamek typ I Obr. 11 Zvětšovací chromokoloskopie. Vzor jamek typ IIIs 34

36 Obr. 12 Zvětšovací chromokoloskopie. Vzor jamek typ III L Obr. 13 Zvětšovací chromokoloskopie. Vzor jamek typ IV 35

37 Obr. 14 Zvětšovací chromokoloskopie. Vzor jamek typ Vi Obr. 15 Zvětšovací chromokoloskopie. Vzor jamek typ Vn 36

38 Tab. 4 Vztah vzoru jamek a histologie lézí [74] Adenom s Adenom s Karcinom Celkem Vzor jamek LGIEN HGIEN invadující do submukózy IIIL (83,3 %) 546 (16,7 %) IV 400 (51,1 %) 364 (46,5 %) IIIs 29 (55,5 %) 22 (42,3 %) 1 52 Vi (59,1 %) 79 (28,3 %) 279 Vn 0 8(9,9 %) 73 (90,1 %) 81 Celkem Tab. 5 Vztah makroskopického vzhledu a vzoru jamek [74] IIIL IV IIIs Vi Vn Celkem 0-IIc (46,0%) 53 (9,5%) 178 (31,8%) IIa (88,7%) 551 (6,6%) Is,p (72,5%) 3236 (23%) Součet

39 Léze se vzorem jamek II. typu jsou většinou hyperplastické. Teoreticky nevyžadují endoskopickou léčbu (strategie diagnose and disregard, diagnostikuj a ponechej) nebo mohou být odstraněny bez následného histologického vyšetření (strategie resect and discard, odstraň a odlož) [75]. Léze se vzorem jamek typu IIIL a IV jsou většinou adenomy léčitelné endoskopicky. Léze se vzorem jamek typu Vi mohou být adenomy, ale také karcinomy se submukózní invazí. Jsou primárně indikovány k endoskopické terapii, ale mohou vyžadovat následnou chirurgickou léčbu v případech, kdy histologické vyšetření prokáže vyšší než přijatelné riziko metastázování do lymfatických uzlin. Vzor jamek Vn je typický pro léze s hlubší submukózní nádorovou invazí, které jsou indikovány k primární chirurgické léčbě. Omezení diagnostiky vzoru jamek spočívá v tom, že jednotlivé kategorie vzoru jamek nejsou ve vztahu k histologii zcela oddělené. Nové poznatky o pilovitých adenomech si vynutily zařazení nového vzoru jamek typ IIO (open) [76](obr. 9). Práce s barvivy je nepohodlná a v mnoha zemích (včetně ČR) legislativně nedořešená. Prodlužuje vyšetřovací čas. Methylénová modř se vstřebává a zbarvuje moč pacientů. Methylénová modř a krystalická violeť mohou pravděpodobně poškozovat DNA [77]. Zvětšovací koloskopy jsou dražší a poruchovější než konvenční. Virtuální zvětšovací chromokoloskopie Výsledkem úsílí o eliminaci nepohodlné práce s barvivy je zvětšovací virtuální chromokoloskopie. Využívá metody optického zesílení obrazu (image enhancement technology), nejčastěji Narrow Band imaging (NBI), popsané výše. Rovněž první zkušenosti s virtuální zvětšovací chromokoloskopií pocházejí od japonských autorů [78]. V případě virtuální zvětšovací koloskopie je předmětem zájmu především charakter cévního zásobení léze, tzv. capillary pattern. Pro tento termín navrhujeme český ekvivalent kapilární vzor. Při tom vzor jamek lze hodnotit pouze nepřímo podle průběhu kapilár v případech, kdy lemují jamky. Klasifikace kapilárního vzoru: Autoři Sano et al. rozlišili 4 typy kapilárních vzorů, které označili jako the mashed capillary pattern [79] ( tab. 6). 38

40 Typ I. Při zvětšovací NBI koloskopii neviditelná nebo velmi obtížně viditelná kapilární síť uspořádána formou plástve kolem ústí krypt. Je typický pro normální sliznici a hyperplastické léze. Průměr kapilár je 8 12 µm (nelze endoskopicky měřit). Typ II. Při zvětšovací NBI koloskopii jasně viditelné, elongované kapiláry silnějšího kalibru než u Typu I. Je typický pro adenomy. Průměr kapilár je asi 13 µm. Typ IIIA. Jasně viditelné kapiláry různého kalibru, nepravidelného tvaru, často větvené, spirálovitého průběhu. Je typický pro neinvazivní karcinomy. Typ IIIB. Přítomny nodular clusters, tedy chomáčkovitá nahromadění kapilár a dále avaskulární zóny v oblastech desmoplastické reakce. Jsou typické pro invazivní karcinomy. Průměr kapilár je µm. Princip hodnocení kapilárního vzoru využívá skutečnost, že neovaskularizace je patognomickým procesem kancerogeneze. V případech, kdy viditelné kapiláry lemují ústí krypt (vzor jamek IIIL, IV), umožnuje NBI rovněž nepřímé hodnocení vzoru jamek. V případech invazivního vzoru jamek (typ V), kdy kapiláry nesledují průběh krypt, je doporučováno doplnit konvenční chromodiagnostiku. Bylo zjištěno, že senzitivita a specificita Sanovy klasifikace pro odlišení low grade dysplázie od high grade dysplázie /invazivního karcinomu je 90 % resp. 97 % a diagnostiká přesnost je 95 % [80]. 39

41 Tab. 6 Klasifikace kapilárního vzoru podle Sana [79] 40

42 Zvětšovací koloskopy nejsou na západní polokouli zcela běžně dostupné. V současné době jsou na celém světě nahrazovány moderními přístroji s vysokým (HD) rozlišením. Vlastnosti CCD čipu vysokorozlišovacích koloskopů poskytují diagnostiku vzoru jamek i při standardním zvětšení, případně poskytují možnost zaostření ve dvou rovinách (dual focus). Přímé srovnání vysokorozlišovací koloskopie a konvenční zvětšovací chromokoloskopie ale dosud nebylo provedeno. Bez ohledu na směr dalšího vývoje však zvětšovací koloskopie otevřela éru optické biopsie, jejímž ambiciózním cílem je určit histologickou strukturu bez potřeby biopsie. NICE klasifikace: Na základě výše uvedených principů vytvořila skupina expertů z Japonska, USA a Evropy v roce 2010 NBI International Colorectal Endoscopic (NICE) klasifikaci pro hodnocení kolorektálních neoplázií [80, 81]. NICE klasifikace je určena pro endoskopii s vysokým (HD) rozlišením bez zvětšení. Hodnotí se tři charakteristiky léze: barva mikrovaskulární struktura vzhled povrchu Léze byly rozděleny do tří kategorií (typ I- hyperplastická, typ- 2 adenom nebo karcinom s povrchovou submukózní invazí, typ 3- karcinom s hlubokou submukózní invazí). Přesnou charakteristiku uvádíme v tabulce (Tab. 7). NICE klasifikace představuje aktuální trend v problematice charakteristiky kolorektálních neoplázií (obr ). V roce 2016 doplnila skupina Workgroup on serrated polyps and polyposis (WASP) NICE klasifikaci o diagnostiku pilovitých adenomů. Další metody Kromě uvedených zobrazovacích metod se v klinické praxi začínají uplatňovat některé další techniky, jako jsou autofluorescence, konfokální laserová endomikroskopie a optická koherentní tomografie [82]. Jiné metody jsou dosud experimentální, například duální fotonová endomikroskopie nebo Ramanova spektroskopie. Novým trendem jsou dále endoskopy využívající k osvitu LED diody místo xenonové lampy. 41

43 Tab. 7 Typy lézí podle NICE klasifikace [81] Typ 1 Typ 2 Typ 3 Barva vzhledem k okolní sliznici Stejná nebo světlejší Tmavší Výrazně tmavší Kapiláry Žádné nebo tenké Silné, tmavé, lemující jamky Ložiskově nepravidelné nebo chybějící Jamky Uniformní okrouhlé Ovalné, tubulární Ložiskově nebo nepřítomné nebo větvené nepravidelné nebo chybějící Léze Hyperplastická Adenom Karcinom s hlubší invazí 42

44 Obr. 16 Virtuální (NBI) chromokoloskopie. Léze typ 1 podle NICE klasifikace Obr. 17 Virtuální (NBI) chromokoloskopie. Léze typ 2 podle NICE klasifikace 43

45 Obr. 18 Virtuální (NBI) chromokoloskopie. Léze typ 3 podle NICE klasifikace 44

46 2.7 Screening kolorektálního karcinomu Screeningem rozumíme vyhledávání rizikových nebo nemocných osob v bezpříznakové populaci s běžným rizikem onemocnění. Dlouhý vývoj onemocnění a známá léčitelná prekanceróza jsou základními premisami screeningu KRK, který implementuje řada zemí. Efektivnita screeningu je olivněna 4 základními vlivy [83]. 1. Adherencí populace 2. Mírou detekce neoplastických lézí 3. Kvalitou provedení screeningových metod 4. Dostupností kvalitní léčby, včetně endoskopické Cílem screeningu je snížení mortality. V roce 2016 máme k dispozici data z randomizovaných kontrolovaných studií o snížení mortality KRK screeningem pomocí testu na okultní krvácení do stolice (TOKS) a flexibilní sigmoideoskopií. Pro ostatní používané metody, včetně koloskopie, takový důkaz zatím chybí. Testy používané ve screeningu lze rozdělit na testy k detekci KRK (TOKS, FIT, a FIT-DNA) a testy k detekci a prevenci KRK ( koloskopie, sigmoideoskopie a CT kolografie). Test na skryté krvácení do stolice je laboratorní metoda, detekující prostým okem neviditelné množství krve ve vzroku stolice. Byl prvním testovaným screeningovým testem v USA (1975) a Evropě (1981). V České republice se jako první tímto testem zabývali Zoubek, Frič et al. [84-88]. Studie ukázaly, že je-li test používán každoročně, klesá dlouhodobá mortalita na KRK ve srovnání s referenční populací o 32 %, zatímco při prodloužení screeningového intervalu na 2 roky je pokles mortality 18 %. V současné době je klasický TOKS na bázi guajakové pryskyřice nahrazován fekálním imunochemickým testem (FIT) [89-96]. Pro efektivitu obou testů je zásadní, u jakého procenta pozitivně testovaných osob je následně provedena koloskopie. Toto číslo se ve studiích pohybuje mezi %, v České republice je to 78 % [97]. Flexibilní sigmoideoskopie Je endoskopické vyšetření rekta a sigmoidea do vzdálenosti asi 60 cm od anu. Osoby s pozitivním sigmoideoskopickým nálezem jsou indikováni ke koloskopii ve 2. době. Nejvýznamnější randomizovanou kontrolovanou studií s flexibilní sigmoideoskopií je UK 45

47 Flexiscop trial, která byla zahájena v roce 1990 a jejíž výsledky publikovali Atkin et al. v roce Prokázala redukci mortality o 33 % (per protocol analysis) s převažujícím vlivem (pokles mortality o 50 %) v distálním kolon [98]. Metaanalýza 3 randomizovaných studií prokázala snížení mortality na distální KRK o polovinu, ale prakticky nulový vliv na proximální KRK [99]. Významnou nevýhodou je nízký vliv na mortalitu KRK u žen [19]. V USA volí sigmoideoskopický screening pouze 3 % cílové populace. Výhodou je možnost zapojení nelékařů do provádění sigmoideoskopického screeningu v některých zemích (např. USA, Velká Británie). Screeningová koloskopie je endoskopické vyšetření celého kolon u asymptomatického jedince. Zatímco postavení koloskopie v diagnostice KRK je klíčové, důkaz o snížení incidence a mortality pomocí screeningové koloskopie dosud předložen nebyl. Za tímto účelem byly letech zahájeny 4 randomizované prospektivní studie ( COLONPREV ve Španělsku, CONFIRM v USA, NordICC v Severní Evropě a SCREESCO ve Švédsku), ale jejich výsledky budou známy až po roce V současné době máme k dispozici pouze výsledky studií observačních. Například Brenner et al. ukázali nulový výskyt KRK u 533 osob s negativní vstupní koloskopií v průběhu následujících 11 let a příznivý efekt koloskopie přetrvával po dobu 20 let [100]. Tentýž autor provedl metaanalýzu 6 observačních studií a prokázal snížení mortality na distální KRK pětinásobně a na proximální kolorektální karcinom na polovinu [99]. Závažné nežádoucí účinky koloskopie se vyskytly u 1,2 promile osob. CT-kolografie je nazývána rovněž virtuální kolografie. Dvě velké randomizované studie porovnaly CT- kolografii a standardní koloskopií, provedenou stejný den. Senzitivta a specificita pro adenomy 10mm byla 92 % resp. 96 % v Department of Defense Study a 84 % resp. 86 % v National CT Colonography Trial (NCTC) [101]. Výhodou CT kolografie je vyšší adherence vyšetřovaných než ke koloskopii, nevýhodami jsou především radiační zátěž, extrakolonické nálezy u 16 % vyšetřených osob a nižší záchyt pilovitých lézí (0,8 % vs. 4,3 %) [102]. Kapslová koloskopie je novější screeningovou metodou, umožňující vyšetření slizničního povrchu kolon pomocí endoskopické kapsle. Výhodou je nízká invazivita, nevýhodou nemožnost odebrat vzorek 46

48 tkáně k histologickému vyšetření a vysoká cena kapsle, která je určena k jedinému použití. V České republice publikovali první zkušenosti Zavoral et al.[103]. Další screeningové metody na tomto místě pouze zmíníme. Jedná se o testování na přítomnost mutované DNA ve stolici a cirkulující krvi. Adherence populace ke screeningu Jelikož se screeningové testy liší invazivitou, mírou detekce a dostupností, přistupují jednotlivé země ke screeningu KRK rozdílně [104]. V přímém srovnání byla adherence osob k TOKS 34 % a ke koloskopii 25 % [105]. Ukazuje se, že nejlepší screeningový test je takový, který je proveden a je proveden správně. V USA je v současné době v up-to-date screeningu 65 % cílové populace, z čehož 85 % volí jako metodu koloskopii a asi 15% TOKS. Dalších 7 % mělo screening alespoň 1x v životě. Cílem iniciativy 80 % for 2018 je zapojení ještě většího počtu osob. Bylo vypočítáno, že na poklesu mortality KRK o 26 % v USA v letech se screening podílí 50 % [12]. Screening kolorektálního karcinomu v České republice První zkušenosti se screeningem KRK v ČR jsou spojeny se jménem prof. Přemysla Friče z Prahy [85, 106]. V 90. letech byl screening prováděn v několika regionech Čech a Moravy, včetně okresu Frýdek-Místek, odkud jsme publikovali vlastní výsledky [84,107]. Celoplošný screening založený na TOKS byl v České republice zaveden jako v 2. zemi na světě po Spolkové republice Německo v roce 2000 a prochází kontinuálním vývojem [88, 97, 108]. V roce 2009 došlo k zásadní úpravě zavedením screeningové koloskopie a fekálních imunochemických testů (FIT). V současné podobě je asymptomatickým osobám s běžným rizikem ve věku let nabízen FIT v jednoročním intervalu. V případě pozitivity testu je doporučena screeningová koloskopie. Od věku 55 let si občan může vybrat mezi opakováním FIT ve dvouletém intervalu a primární screeningovou koloskopií v desetiletém intervalu. Vedle praktických lékařů a gastroenterologů jsou do screeningu zapojeni rovněž ambulantní gynekologové. V roce 2014 došlo zavedením adresného zvaní ke změně oportunního programu na populační. Výsledky programu jsou průběžně vyhodnocovány díky on-line sběru dat, která jsou dostupná z: Dosažené výsledky řadí českou gastroenterologii ke světové špičce ve screeningu kolorektálního karcinomu. V období bylo v naší zemi provedeno celkem 47

49 screeningových koloskopií. Alespoň jeden adenom byl nalezen u (35 %) a karcinom u (4 %) vyšetřených osob. Endoskopická polypektomie byla komplikována krvácením pouze u 0,73 % a perforací u 0,12 %. Jak již uvedeno, z dostupných dat lze usuzovat na tři základní pozitivní trendy spojované se screeningem a to pokles mortality, zlepšení 5letého relativního přežití a mírný pokles incidence KRK [109]. Česká republika se v celosvětových statistikách posunula v incidenci z 1. na 6. místo a v mortalitě nyní zaujímá 11. místo [2]. V roce 2014 bylo screeningem pokryto 31 % cílové populace a podle nepublikovaných dat je aktuálně zapojeno 41 %. Za současné organizační priority jsou považovány udržení adresného zvaní, unifikace použití FIT a kontrola kvality koloskopie. Dispenzární koloskopie Jako dispenzární označujeme koloskopii u osob s vysokým rizikem KRK prováděné v rámci sekundární prevence tohoto onemocnění. Jedná se o osoby s osobní anamnézou adenomového polypu, stavy po resekci KRK, osoby s rodinnou anamnézou KRK nebo adenomového polypu u příbuzného prvního stupně ve věku 60 let, idiopatickým střevním zánětem postihujícím tlusté střevo a osoby se známým nebo suspektním hereditárním syndromem KRK. 2.8 Endoskopická léčba kolorektálních neoplázií K endoskopické léčbě jsou indikovány prekancerózy (adenomy a pilovité léze) a dále karcinomy, které mají velmi nízké riziko metastázování do lymfatických uzlin. Intramukózní karcinom je podle Vídeňské klasifikace zařazen do stejné skupiny jako high grade intraepiteliální neoplázie [110](tab. 8). 48

50 Tab. 8 Srovnání histologických klasifikací používaných k popisu povrchových neoplastických lézí v trávicí trubici WHO (2010) Vienna (2002) No intraepithelial neoplasia (IEN) C1: Negative for IEN Indefinite for IEN C2: Indefinite for IEN Low - grade IEN C3: Low- grade IEN (LG adenoma) High grade IEN (HG dysplasia) (HG adenoma) C4: High-grade neoplasia C4.1 HG adenoma/dysplasia C4. 2 Non invasive carcinoma C 4. 3 Susp. for invasive carcinoma C.4. 4 Intramucosal carcinoma Intramucosal invasive neoplasia Invasive neoplasia C5 Submucosal carcinoma 49

51 Skutečnost, že eradikace adenomů vede ke snížení incidence a mortality KRK, je možné považovat za paradigma sekundární prevence KRK. Například v klasické The National Polyp Study z USA vedlo endoskopické odstranění všech adenomů ke snížení incidence KRK v ošetřené populaci ve srovnání se třemi různými historickými referenčními populacemi o % a při dlouhodobém sledování ke snížení mortality o 53 % [43]. Výsledky studií dále ověřila klinická praxe, kdy zavedení celoplošného screeningu v USA je následováno poklesem incidence KRK, jak uvádíme v první kapitole. Je však nutno uvést rovněž skutečnost, že pokles rizika vzhledem ke standardní populaci nebyl zjištěn ve všech studiích, ve kterých lze nicméně předpokládat snížení původního vyššího rizika [111]. K odstranění adenomů a časných karcinomů jsou používány následující endoskopické techniky: A. Snesení bioptickými kleštěmi B. Snesení horkými kleštěmi (monopolárními, hot biopsy forceps) C. Snesení studenou polypektomickou kličkou (cold snare excision) D. Standardní endoskopická polypektomie (hot snare) E. Ablace argonovou plazmakoagulací F. Endoskopická slizniční resekce G. Endoskopická submukózní diskece H. Endoskopická transmurální ( full-thickness) resekce (EFTR) V dalším textu se budeme zabývat pouze novými endoskopickými technikami tj. endoskopickou slizniční resekcí a endoskopickou submukózní disekcí, kterým se také věnujeme ve speciální části této práce. Krátce zmíníme rovněž novou techniku EFTR. Pro správné porozumění textu je zásadní shoda na základní terminologii, kterou na tomto místě uvádíme: En bloc resekce: Kompletní resekce v jednom bloku bez fragmentace resekátu. Termín je endoskopický, posuzuje endoskopista a s tímto pojmem je možné pracovat v popisu endoskopického výkonu. R0 resekce: Kompletní resekce + nepřítomnost neoplázie ve vertikální a horizontální linii řezu (někteří autoři požadují bezpečnou vzdálenost 1 mm). Termín je histopatologický, posuzuje patolog a je obsažen v popisu preparátu. Kurativní resekce: R0 resekce + nepřítomnost lymfatické a vaskulární invaze + nepřítomnost nízce diferencovaného karcinomu + nepřítomnost buddingu. 50

52 Kompletní lokální remise: R0 resekce + jedna negativní dispenzární endoskopie nebo R0 vertikální / R1 horizontální resekce + nejméně jedna negativní dispensární endoskopie. Lokální reziduální neoplázie: Přítomnost neoplázie v místě (jizvě) předchozí EMR. Lokální rekurentní neoplázie: Přítomnost neoplázie v dříve endoskopicky a histologicky negativním místě (jizvě) po endoskopické resekci Endoskopická slizniční resekce Endoskopická slizniční resekce (Endoscopic mucosal resection, EMR) je endoskopická technika určená ke snesení povrchových lézí trávicí trubice diatermickou kličkou. Léze mm můžeme odstranit en bloc, větší léze po částech ( Endoscopic piecemeal mucosal resection, EPMR). Záměr EMR může být diagnostický nebo terapeutický. Metodou EMR léčíme léze, které byly v minulosti řešeny chirurgicky. Oba přístupy můžeme porovnat následovně: Srovnání EMR s chirurgickou resekcí: Výhody: Zachování orgánu Minimální invazivita Bezpečnost Krátká doba hospitalizace Ekonomická efektivita Nevýhody: Nemožnost odstranit (a histologicky vyšetřit) spádové lymfatické uzliny Nezbytnost endoskopické dispenzarizace Způsoby endoskopické slizniční resekce EMR je využívána v celé trávicí trubici a provádíme ji jedním z pěti základních způsobů: 1. Strip biopsy (Tada, 1987) [112] 2. Lift and cut (Tada, Karita, 1991) [113] 3. EMR s nástavcem (EMR-C, Inoue, 1993) [114] 4. EMR s ligací (EMR-L, Fleischer, 1996) [115] 51

53 5. Simple suction (Soehendra, 1997) [116] Všechny uvedené způsoby EMR můžeme provádět v modifikaci en bloc nebo po částech (piecemeal). V kolon a rektu používáme prakticky výhradně způsob lift and cut a v dalším textu se budeme věnovat pouze tomuto způsobu. Předpoklady endoskopické slizniční resekce A. Identifikace léze Problematice identifikace léze se věnujeme detailně v přechozích kapitolách tohoto spisu. Diagnostika neoplázií v časném stádiu je nutnou podmínkou pro využití terapeutického potenciálu EMR. V současné době jsme svědky nárůstu výskytu časných neoplázií v souvislosti se screeningu kolorektálního karcinomu. B. Ohraničení a charakteristika Ohraničením rozumíme určení hranice mezi neoplázií a okolní sliznicí. V případě kolorektálních lézí nebývá ohraničení obtížné, protože na rozdíl od jícnu a žaludku bývá okolní sliznice normální (výjimku představuje ulcerózní kolitida). Správné ohraničení léze je předpokladem úplné resekce. Charakteristika léze znamená určení histologické struktury a hloubky invaze in vivo. K tomu používáme především následující postupy: Endoskopickou morfologickou klasifikaci Vyšetření mikrostruktury (vzor jamek, kapilární vzor) Endoskopickou ultrasonografii (EUS) Vyšetření příznaku non liftingu O endoskopické morfologické klasifikaci pojednáváme v předchozích kapitolách. K popisu kolorektálních neoplázií používáme Pařížskou endoskopickou klasifikaci [46]. Na tomto místě pouze připomeneme již komentovanou skutečnost, že morfologie léze je prediktivní pro hloubku invaze neoplázie. Například vpáčený typ (0-IIc) obsahuje invazivní karcinom častěji (až v 68 %) než polyp stejného průměru [117]. Prakticky významné je rozlišovat jednotlivé podtypy horizontálně rostoucích lézí (LST), jak uvedeno výše, protože jejich morfologie určuje pravděpodobnost a typ submukózní invaze a potažmo optimální způsob léčby. Typ LST-GH léčíme piecemeal technikou, protože riziko 52

54 přítomnosti invazivního karcinomu je zanedbatelně nízké (0,7 %). U typu LST-GM je submukózní invaze přítomna v 19 %. Je typicky unifokální pod největším nodulem, který vždy resekujeme en bloc a zasíláme k histologickému vyšetření samostatně. LST-NGPD obsahuje invazivní karcinom v 45 % (69 % při velikosti 30 mm) a invaze bývá typicky multifokální. Proto je vždy indikována en bloc resekce (EMR nebo ESD) [49] (obr. 1 4). O vyšetření mikrostruktury pojednáváme v kapitole Zvětšovací koloskopie. Diagnostika vzoru jamek a kapilárního vzoru umožnuje predikci histologie a hloubky invaze neoplázie [118, 119]. Endoskopická ultrasonografie neboli endosonografie (EUS) je kombinovaná endoskopická a sonografická metoda umožňující zobrazení stěny trávicí trubice a okolních struktur. Základní fyzikální vlastností ultrazvuku je, že s rostoucí frekvencí roste kvalita zobrazení (rozlišení) a klesá penetrace (hloubka zobrazení). K vyšetření rekta používáme především rigidní endosonografické sondy. Endorektální sonografie je standardní součástí stagingových schemat karcinomu rekta, ale pro vyšetření malých lézí je méně vhodná. Diagnostická přesnost pro T1 stadium je udávána v širokém rozmezí % [111]. Standardní flexibilní echoendoskopy využívají frekvence 7,5 12 MHz, ale nejsou určeny pro použití v kolon. Zobrazují stěnu trávicí trubice jako pětivrstevnou strukturu, přičemž jednotlivé EUS vrstvy korespondují s histologickými následovně: 1. hyperechogenní: Interface echo 2. hypoechogenní: Mukóza 3. hyperechogenní: Submukóza 4. hypoechogenní: Vlastní svalová vrstva ( muscularis propria) 5. hyperechogení: Seróza, adventicie Vysokofrekvenční katétrová sonografie (high frequency ultrasound probe sonography, HFUPS) využívá k diagnostice frekvenční pásmo MHz. Vysoké rozlišení umožňuje diferencovat až 9 vrstev stěny colon (včetně lamina muscularis mucosae a vaziva mezi cirkulární a longitudinální vrstvou proprie). Lymfatické uzliny většinou nelze vyšetřit z důvodu malé penetrace vysokofrekvenčního ultrazvuku (obr. 19, 20). Sondy zavádíme pracovním kanálem běžných koloskopů kdykoli v průběhu vyšetření. Pro zlepšení akustického vedení ( acoustic coupling ) je vyšetření prováděno ve vodní imerzi, případně se používají sondy zakončené vodou plněným balonkem. Několik prací včetně naší potvrdilo 53

55 diagnostickou přesnost vysokofrekvenční katétrové sonografie v T stagingu v rozmezí %. V citované práci jsme pomocí vysokofrekvenční katétrové sonografie vyšetřili 48 lézí u 48 pacientů. Endosonografický staging jsme korelovali s patologickým. Dosáhli jsme diagnostické přesnosti pro T staging 90 %. Správně jsme diagnostikovali všechny (9/9) léze s hlubší submukózní invazí (sm2, sm3) nevhodné k endoskopické léčbě. Naopak v diagnostice povrchové submukózní invaze (sm1) jsme byli přesní pouze v 40 % (2/5). Praktický dopad výsledků naší studie je dvojí: Vysokofrekvenční katétrová sonografie dokáže odlišit léze nevhodné k endoskopické léčbě a indikuje je k léčbě chirurgické. Pro odlišení lézí vhodných k ESD (místo EPMR) není vysokofrekvenční katétrové sonografie přínosná [120]. Pro plánování endoskopické léčby je důležité odlišit léze s hlubší (sm2, sm3) submukózní invazí nebo invazí do muscularis propria (T2). V přímém srovnání diagnostiky hlubší submukózní invaze byla diagnostická přesnost vysokofrekvenční katétrové sonografie a zvětšující chromokoloskopie stejná (71 %) [ ]. Přesnost metod CT a MR není pro určení hloubky invaze pro potřeby endoskopické léčby dostatečná, protože nedokáže odlišit T1 a T2 stadium [125]. Injekce tekutiny do submukózy pod lézi umožňuje posoudit, zda dochází k elevaci (liftingu) léze nad úroveň okolní sliznice. Autoři Uno et al. prokázali, že nepřítomnost elevace (nonlifting) je diagnostická pro přítomnost hlubší (sm3) nádorové invaze nebo fibrózy submukózy [126] (obr. 21, 22). Nejčastější příčinou fibrózy je dezmoplázie vlastní některým typům neoplázií (horizontálně rostoucí léze typ negranulární) nebo vzniklá jako důsledek reparace mikrotraumat léze (biopsie, parciální resekce, opakovaná invaginace). V běžné praxi považujeme pozitivitu příznaku non- liftingu za kontraindikaci endoskopické resekční léčby. Expertní endoskopista může zvážit ESD (viz dále), která bývá v těchto případech obtížná. Také submukózní injekce může indukovat fibrózu. Proto k testování příznaku nonliftingu přistoupíme pouze v případě, že plánujeme okamžitou terapi 54

56 Obr. 19 Přisedlý polyp o průměru 10mm v rektu, označený tetováží Obr. 20 Vysokofrekvenční katétrová ultrasonografie (stadium ut2, histologicky ověřeno). Stejná léze jako na obrázku 18 55

57 Obr. 21 Negativní příznak non-liftingu Obr. 22 Pozitivní příznak non-liftingu 56

58 C. Nízké riziko metastázování do lymfatických uzlin Riziko metastázování do lymfatických uzlin je dánou hloubkou submukózní invaze, stupněm diferenciace (grade), přítomností lymfatické a vaskulární invaze a přítomností buddingu. Procento postižení lymfatických uzlin v závislosti na hloubce submukózní invaze do vrstvy sm1, sm2 a sm3 udává Pařížská klasifikace v < 1 %, 6 % a 14 % [46]. D. Kompletní resekce Kompletní resekce je podmínkou kurativní resekce, ale ne všechny kompletní resekce jsou kurativní. Přítomnost rizikových známek při histopatologickém vyšetření může indikovat další léčbu, nejčastěji chirurgickou resekci s lymfadenektomií. V těchto případech chápeme endoskopickou resekci jako nejpřesnější stagingovou metodu. E. Histologické vyšetření resekátu Histologické vyšetření resekátu je nepodkročitelnou podmínkou, kterou v průběhu EMR musíme respektovat. Resekát bychom neměli ztratit nebo dokonce úmyslně ponechat v trávicí trubici. Spolupráci s patologem považujeme za zcela zásadní, bez kvalitního histologického zázemí nelze metodu EMR provádět. Endoskopista požaduje především: 1. Určení primární diagnózy ( typing) 2. Posouzení radikality resekce ( R status) 3. Popis prognostických kritérií Pro endoskopistu je výhodné, pokud patolog akceptuje revidovanou Vídeňskou klasifikaci. V případě kolorektálních lézí je významné, že tato klasifikace zařazuje do stejné skupiny high-grade dysplázii a intramukózní karcinom. K histologickému vyšetření odesíláme orientovaný en bloc resekát fixovaný na korkové podložce špendlíky a popis endoskopického výkonu na průvodce. Jak jsme již uvedli, je R0 resekce histologický termín znamenající absenci nádorové tkáně v obou resekčních okrajích, vertikálním a horizontálním. Důležitá je skutečnost, že piecemeal resekce posouzení R0 prakticky znemožňuje. Histologické vyšetření je rovněž zlatým standardem pro určení hloubky nádorové invaze. V literatuře je většinou uváděno, že maximální hloubka nádorové invaze přípustná pro kurativní endoskopickou léčbu je sm1, tedy horní vrstva submukózy [57]. Rozdělení submukózy na třetiny (sm 1 3) je ale pro hodnocení endoskopických resekátů nepoužitelné, protože (na rozdíl od resekátů chirurgických) neobsahují celou tuto vrstvu. 57

59 Proto byla sm1 definována vzdáleností od lamina muscularis mucosae 1 mm. Měření hloubky invaze demonstrujeme na obrázku (obr. 23). V případech, kdy je lamina muscularis mucosae destruována nádorovou invazí, je doporučeno měřit od povrchu karcinomu. JSCCR ( Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum) považuje za kurativní resekci, splňující následující kritéria [127]. 1. Negativní vertikální resekční linie 2. Hloubka submukózní invaze 1000 µm 3. Dobře nebo středně diferencovaný adenokarcinom (G1, G2) 4. Nepřítomnost lymfatické a vaskulární invaze 5. Nepřítomnost příznaku pučení (budding) 2. nebo 3. stupně. Z pohledu endoskopisty ideální popis histologického vyšetření obsahuje údaje, které uvádíme v tabulce (tab. 9). 58

60 Obr. 23 Měření hloubky nádorové invaze do submukózy na histologickém preparátu (autor obrázku Prim. MUDr. Hořava jr, Frýdek - Místek) 59

61 Tab. 9 Parametry popisu histologického vyšetření resekátu povrchové neoplastické léze v kolon a rektu 1. Velikost resekátu (mm) 2. Typ resekce, en bloc, piecemeal (počet resekátů) 3. Velikost neoplázie (mm) 4. Histologický typ (typing), stupeň diferenciace (grading) 5. Morfologický typ (Pařížská klasifikace) 6. Hloubka invaze (µm) 7. Přítomnost ulcerace (UL-, UL+) 8. Lymfatická a venózní invaze (ly-, ly+, v-, v+) 9. Laterální a horizontální okraj (LM-, LM+,VM+,VM-) 10. Budding, perineurální invaze ( Bud+, Bud-, PNI+, PNI-) 60

62 F. Nízké riziko metachroních lézí Riziko metachronních lézí vyplývá z klinického kontextu a je důležité pro dispenzarizaci pacientů. U nemocných s vysokým rizikem metachronních lézí zvažujeme chirurgickou resekci (např. Lynchův syndrom, ulcerózní kolitida, FAP) G. Bezpečnost metody je velkou předností EMR. Letalita je výjimečná a riziko perforace nižší než při ESD. Je však potřebné dodržovat zásady bezpečné digestivní endoskopie a používat dobrou techniku EMR. O komplikacích pojednáme v samostatné kapitole. Technika endoskopické slizniční resekce Endoskopická slizniční resekce je indikována k léčbě povrchových kolorektálních neoplázií, které mají nulové nebo velmi nízké riziko metastázování do lymfatických uzlin. Metoda byla vyvinuta v Japonsku, odkud se rozšířila do celého světa, jak je dokumentováno v řadě prací, včetně naší [74, ]. V citované práci jsme k endoskopické léčbě metodou EMR indikovali 138 lézí u 131 osob. K EMR jsme přistoupili u 132 (95 %) lézí a léčbu jsme hodnotili jako úspěšnou u 125 (91 %). Závažné komplikace jsme zaznamenali u 5 (3,8 %) léčených. Jeden (0,7 %) nemocný podlehl komplikacím periprocedurálně vzniklého infarktu myokardu. Základním způsobem EMR v kolon a rektu je technika lift and cut, která umožňuje en bloc resekci lézí velikosti mm a kterou provádíme v následujících krocích (obr ). 61

63 Obr. 24 Endoskopická slizniční resekce způsobem lift and cut, léze typu LST rozměrů 30 x 20mm Obr. 25 Endoskopická slizniční resekce způsobem lift and cut, submukózní injekce pod lézi 62

64 Obr. 26 Endoskopická slizniční resekce způsobem lift and cut, naložení mukozektomické kličky Obr. 27 Endoskopická slizniční resekce způsobem lift and cut, spodina po resekci 63

65 Obr. 28 Endoskopická slizniční resekce způsobem lift and cut, resekát v lumen kolon Obr. 29 Endoskopická slizniční resekce způsobem lift and cut, resekát na korkové podložce 64

66 1. Ohraničení léze Jak jsme již uvedli, ohraničení léze nebývá obtížné. Ve sporných případech můžeme využít chromodiagnostiku nebo NBI. Preprocedurální označení okraje neoplázie koagulačními značkami jak je doporučeno u lézí v horní části trávicí trubice není nutné, protože hranice léze bývá zřetelná i po submukózní injekci. Určitou výjimku z tohoto pravidla představují pilovité léze. 2. Submukózní injekce K submukózní injekci jsou používáné různé roztoky [135, 136] (tab. 10). Při EMR en bloc používáme nejčastěji fyziologický roztok, protože dlouhá perzistence pseudopolypu není při krátkém operačním čase potřebná. Roztok zbarvíme methylénovou modří, přidání adrenalinu není zásadní. Používáme injektory s délkou jehly 4 5 mm a dodržujeme tato základní pravidla: Vpich pod úhlem 45 První vpich za orální okraj léze Co nejmenší počet vpichů, pokud lze, vyhnout se vpichu skrz lézi Aplikaci roztoku zahájit těsně před kontaktem jehly s povrchem sliznice Po vytvoření pseudopolypu nasadíme kličku a před ztažením částečně desuflujeme colon. Osvědčily se nám běžné oválné kličky s pleteným drátem, jiní autoři preferují kličky s háčky nebo speciální mukozektomické kličky. Někteří autoři doporučují strangulaci léze po dobu 30 sekund bez aplikace proudu. Při tom může zkušený endoskopista mírným pohybem léze poznat případné zachycení hlubších vrstev stěny a polohu kličky korigovat. Následuje snesení proudem ENDO-CUT (elektrokoagulační jednotka ERBE) nebo Pulse Cut Slow (jednotka OLYMPUS). Léze o velikosti > mm lze kompletně odstranit pouze po částech, ale tento způsob je z výše uvedených důvodů vhodný pouze v případech s prakticky nulovým rizikem submukózní nádorové invaze, jako jsou horizontálně rostoucí léze typ homogenní granulární (LST-GH). Zvážíme použití roztoku s delší perzistencí pseudopolypu. Jak experimentálně prokázali Bureš et al., mohou se jednotlivé roztoky lišit rovněž vlivem na rychlost hojení [136] (tab. 10). 65

67 Tab. 10 Roztoky používané k submukózní injekci Perzistence pseudopolypu Výhoda Nevýhoda Fyziologický roztok Snadná aplikace, Krátké trvání + levný, dostupný pseudopolypu Hypertonický Snadná aplikace, Poškození tkáně, zánět roztok NaCl (3 %) ++ levný, dostupný v místě aplikace Kyselina Nejdelší persistence Vysoká cena, stimulace hyaluronová 0,25% +++ pseudopolypu růstu reziduálních nádorových buněk? Hydroxypropyl - Dlouhá persistence Poškození tkáně, zánět methylcelulosa +++ pseudopolypu, relativně levná v místě aplikace Glycerol Dlouhá persistence Nedostupný ++ polypu, nepoškozuje tkáň Glukóza (20, 30, Levná, dostupná Poškození tkáně, zánět 40 %) ++ v místě aplikace Albumin ++ Dostupný, snadná aplikace Vysoká cena Fibrinogen Dlouhá persistence Méně dostupný, vysoká +++ polypu, snadná aplikace cena Autologní krev Koagulace v Limitované zkušenosti, +++ injektoru při odkladu náboženská omezení aplikace 66

68 3. Resekce kličkou Základní pravidla jsou: Nemocného polohujeme tak, aby jednotlivé resekáty nezůstaly v operačním poli. Směr působení gravitace určíme podle polohy hladinky v kolon, která má být naproti léze. Začínáme z okraje, ne z centrální části. Resekujeme s lemem zdravé okolní sliznice. Pokračujeme postupně jedním směrem tak, aby se jednotlivé resekční plochy překrývaly. Opakujeme submukózní injekce podle potřeby. Novou modifikací je EMR ve vodní imerzi (underwater EMR, UEMR). Je-li k distenzi kolon použita voda místo plynu, mukóza a submukóza se vznáší a oddaluje od muscularis propria. EMR pak lze provést bez submukózní injekce. Metoda se zdá efektivní zejména pro léčbu LRN [137]. 4. Kontrola a ošetření spodiny Bezprostředně po snesení léze zkontrolujeme spodinu. Případnou perforaci nebo krvácení neodkladně ošetříme. Osvědčilo se nám preventivní ošetření viditelných cév na spodině argonovou plazmakoagulací, ale tento postup je v některých studiích zpochybňován pro zvýšené riziko opožděného krvácení [128, 138]. Jinou možností je profylaktické klipování viditelných cév na spodině nebo uzavření slizničního defeku klipy [139]. 5. Vybavení a fixace resekátů Všechny resekáty vybavíme například pomocí Rothovy sběrné síťky. Po ukončení endoskopické resekce musí být okraj a spodina zcela prosty neoplastické tkáně. Zatímco při en bloc resekci vzniká pouze jeden (laterální) resekční okraj, při resekci po částech závisí počet resekčních okrajů na počtu parciálních resekcí. K ablaci reziduí nejčastěji používáme ablaci argonovým plazmatem (APC, 40W) nebo malou (průměr 1 cm) monofilamentní polypektomickou kličku. Pro potřebu dispenzarizace nebo následného chirurgického výkonu je vhodné označit etáž endoskopické léčby tetováží. Při té nejprve vytvoříme podslizniční puchýřek injekcí fyziologického roztoku a do něj aplikujeme barvivo, nejčastěji sterilizovanou suspenzi tuši (India ink, 1:100) nebo purifikovanou sterilizovanou suspenzi uhlíkových partikulí (SPOT, GI Supply, Camp Hill, PA). Přímá injekce do stěny není vhodná, protože jehla může proniknout transmurálně a barvící roztok je poté rozstříknut v peritoneální dutině [140]. Dle 67

69 jedné studie bylo označení laparoskopicky viditelné u 98 % pacientů a vedlo ke zkrácení chirurgického výkonu a snížení krvních ztrát [141] (obr. 19). Komplikace EMR Bezpečnost je hlavní výhodou, ale také podmínkou provádění EMR. Jako každá invazivní metoda má také EMR své komplikace. EMR lze provést v ambulantních podmínkách, je-li zajištěna bezpečnost pacienta. Většina nemocných je však léčena za hospitalizace. Pracoviště musí být komplexně vybaveno k řešení komplikací endoskopickými metodami a mít chirurgické zázemí. Obecnými endoskopickými komplikacemi se na tomto místě nebudeme zabývat. Specifické komplikace EMR jsou krvácení, perforace a syndrom kaogulaovaného střeva. 1. Krvácení Rozlišujeme krvácení vzniklé v průběhu výkonu (intraprocedurální) a opožděné. Intraprocedurální krvácení nepovažujeme za komplikaci v případech, kdy dosáhneme hemostázy a výkon dokončíme. Incidence intraprocedurálního a opožděného krvácení je udávána v rozmezích 4 11 % resp. 1 6 % [142, 143].V japonském souboru čítajícím 1008 pacientů, který publikovali Nakajima et al., byl výskyt opožděného krvácení 1,4 %, 2,7 % a 2,4 % pro velikosti lézí mm, mm a 40 mm [144]. V našem vlastním souboru 138 lézí byl výskyt opožděného krvácení 1, 5% [131]. Opožděné krvácení se ve 2/3 případů vyskytuje v období do 48 hodin. K jeho profylaxi byly doporučeny v zásadě dva postupy. Prvním je ošetření nekrvácejících viditelných cév na spodině po EMR koagulací speciálnímu kleštěmi (coagrasper). Avšak, ve studii Bahina et al., tento postup nevedl s významnému snížení rizika (5 % vs. 8 %) [138]. Naopak ošetření spodiny kovovými svorkami (klipy) snižuje riziko významně (2 % vs. 4 %). Obzvlášt nebezpečné je opožděné krvácení v době, kdy je pacient propuštěn z nemocnice a s komplikací již nepočítá. Pacientům po endoskopické léčbě nedoporučujeme úpolovou námahu po dobu 1 týdne a leteckou přepravu na dlouhou vzdálenost a návštěvu zemí s nízkou úrovní zdravotnické péče po dobu 1 měsíce. Nejčastěji používané endoskopické metody hemostázy jsou: Komprese koncem endoskopu Opich roztokem adrenalinu Koagulace kleštěmi coagrasper 68

70 Ošetření kovovými svorkami (klipy) 2. Perforace Výskyt perforace v citovaném japonském souboru byl 0,8 %, v našem vlastním souboru pak 3,8 % [131,144]. V případě intraprocedurální perforace doporučujeme v souladu s recentními doporučeními ESGE [145]: Provést obrazovou dokumentaci Odsát střevní obsah Ošetřit perforaci endoskopicky Desuflovat tenzní pneumoperitoneum Hospitalizovat, vyloučit příjem per os, zvážit podání antibiotika Konzultovat chiruga Základní metody k endoskopickému ošetření mikroperforace jsou: Klipování standardními klipy (obr. 30, 31) Over-the scope (OVESCO) klip (obr. 45) Endoloop přichycený po obvodu perforace klipy (King s closure, vyžaduje dvoukanálový terapeutický endoskop) 3. Syndrom koagulovaného střeva je definován bolestí břicha, horečkou a vzestupem zánětlivých laboratorních markerů (C- reaktivní protein, trombocytóza) bez přítomnosti pneumoperitonea. Jeho příčinou je transmurální termické poškození. Léčba je konzervativní střevním klidem a antibiotiky. Dispensarizace po EMR Cílem dispenzarizace je eliminace reziduálního rizika KRK prostřednictvím diagnostiky a léčby LRN a metachronních neoplázií. První dispenzární koloskopii indikujeme po kurativní EMR za 3 roky, po EPMR za 3 6 měsíců. Problematice LRN se věnujeme v samostatné kapitole. 69

71 Obr. 30 Perforace kolon jako komplikace endoskopické slizniční resekce Obr. 31 Uzávěr perforace kovovýmu svorkami (klipy) 70

72 2.8.2 Endoskopická submukózní disekce Endoskopická submukózní disekce (endoscopic submucosal dissection, ESD) je endoskopická technika určená k odstranění povrchových lézí trávicí trubice, které jsou indikovány k en bloc resekci a nelze je takto odstranit metodou EMR. Metoda ESD byla vyvinuta počátkem 21. století v Japonsku jako alternativa chirurgické léčby časného karcinomu žaludku [146]. Přes absenci randomizovaných studií jsou její přednosti natolik přesvědčivé, že se ESD stala pevnou součástí terapeutického algoritmu léčby tohoto karcinomu nejen v Asii, ale také v některých zemích Evropy. Druhou jasně etablovanou indikací je léčba časného spinocelulárního karcinomu jícnu [147]. V kolorektální oblasti nejsou výhody ESD tak jednoznačné. Kolorektální ESD je v současné době používána zejména v zemích jihovýchodní Asie [148]. Například v Japonsku ji v roce 2008 provádělo celkem 198 center. V Evropě a USA je kolorektální ESD akceptována s rozpaky a je mnohými experty považována za kontroverzní. Hlavním důvodem tohoto zdrženlivého postoje je technická náročnost metody a vysoký výskyt komplikací [ ]. První reference o použití ESD na českém pracovišti jak v žaludku, tak v rektu jsme publikovali v roce 2006 [154]. Indikace V roce 2017 není postavení metody ESD v kolon a rektu ustálené a názory na její použití se vyvíjejí. Indikaci ESD musíme vymezit vzhledem ke dvěma zavedeným způsobům léčby: 1. Chirurgické léčbě 2. Konvenční endoskopické slizniční resekci, en bloc a piecemeal (EMR, EPMR) Ad 1. Metoda ESD není zatížena morbiditou a letalitou, která nevyhnutelně provází abdominální chirurgii [155]. Ve srovnání s laparoskopickou resekcí poskytuje ESD vyšší kvalitu života, ale rozdíl není tak zásadní jako u resekce žaludku nebo jícnu. Ve srovnání s transanální endoskopickou mikrochirurgií jsou výsledky ESD v relevantních případech srovnatelné, ale hospitalizace chirurgicky ošetřených pacientů je delší [156]. Ad 2. Ve srovnání s EPMR je dominující výhodou ESD vysoká účinnost v dosažení en bloc resekce (74 98 %) a R0 resekce (69 87 %). Praktickým důsledkem je vysoká míra kurativní resekce a nízký výskyt lokální reziduální neoplázie (0 3 %) [157, 158]. Obě metody srovnáváme ve speciální části této práce. 71

73 Dosažení R0 resekce je zásadní podmínkou kurativní resekce karcinomu. V kolon a rektu ale nejčastěji léčíme premaligní léze, u kterých není posouzení R0 prognosticky významné. Případný reziduální adenom můžeme prakticky vždy zcela odstranit při kontrolní koloskopii. Teoreticky je ESD výhodná pouze v případech dobře diferencovaných, povrchově (sm1) invadujících karcinomů bez lymfo-vaskulární invaze. Indikační spektrum je tedy poměrně úzké. Například v recentní japonské multicentrické studii Saita Y et al. čítající lézí bylo dosaženo en bloc resekce v 88 % a histologické vyšetření potvrdilo karcinom v 19 %. U poloviny nemocných s karcinomem však byla indikována následná chirurgická léčba pro pozitivitu nepříznivých prognostických známek při histologickém vyšetření. Jinak řečeno, pouze 10 % nemocných z celého souboru z ESD přímo profitovalo [159]. V naší vlastní práci popisující výsledky 43 kolorektálních ESD bylo sm1 invazivních karcinomů 6 (14 %) [UEGW, 2016, viz příloha ]. Bohužel, tyto nemocné jsme v současné době schopni identifikovat pouze ex post na základě histologického vyšetření resekované léze. Nevýhodami ESD jsou riziko perforace a dlouhý čas výkonu. Recentní japonská data ukázala, že s nárůstem zkušeností je výskyt perforace po ESD srovnatelný s EMR (1 3%) [144]. V evropských podmínkách však v současné době nemůžeme takovou kvalitu očekávat. Průměrný čas výkonu je v nejlepších centrech 116 minut, což je podstatně déle, než 25 minut u EPMR. Z uvedeného vyplývá, že ESD zvážíme jako alternativu EPMR především v případech, kdy je velikost léze > 20mm a současně lze předpokládat přítomnost invazivního karcinomu. Druhou indikační skupinu tvoří léze s pozitivím příznakem non-liftingu v důsledku fibrózy (např. horizontálně rostoucí léze typ negranulární, LST-NG ) nebo po předchozí neúplné resekci. Podle naší zkušenosti jsou ale výkony v této indikační kategorii velice obtížné. Japonská pracovní skupina The Colon ESD Standardization Implementation Working Group definovala tato indikační kritéria [160]: Léze velikosti 20 mm, které jsou indikované k endoskopické léčbě a nelze je odstranit en bloc metodou EMR: Horizontálně rostoucí léze negranulárního typu, zejména s pseudodepresí Léze s vzorem jamek Vi Karcinom s povrchovou submukózní invazí Velká vpáčená (depressed) léze (typ 0-IIc) 72

74 Velká elevovaná léze podezřelá z karcinomu Léze s submukózní fibrózou Sporadická léze v terénu ulcerózní kolitidy Lokální recidiva po EMR Endoskopicky lze odstranit také karcinoid rekta. Při velikosti < 10 mm použijeme nejčastěji metodu EMR s ligací, pro léze velikosti 10 20mm je ESD alternativou chirurgické léčby [161, 162]. Technika kolorektální endoskopické submukózní disekce Terapeutickým cílem kolorektální ESD je R0 resekce neoplázie s povrchovou ( 1mm) submukózní invazí. Indikační podmínkou kolorektální ESD v Japonsku je vyloučení hlubší (>1 mm) submukózní invaze pomocí zvětšovací chromokoloskopie nebo endoskopické ultrasonografie [163, 164]. K provedení ESD si připravíme toto instrumentárium: Koloskop s funkcí waterjet (samostatný oplachový kanál + pumpa) Nože k ESD (obr. 32) Insuflátor oxidu uhličitého Průhledný nástavec s bočním otvorem (cap, distal attachement) Bipolární koagulační kleště (coagrasper) Klipátor 73

75 Obr. 32 Endoskopické nože k ESD (zleva IT-knife, hook-knife, flex-knife a triangle knife) Obr. 33 Endoskopická submukózní disekce. Horizontálně rostoucí léze rozměrů 35 x 25mm 74

76 Obr. 34 Endoskopická submukózní disekce. Incize kolem léze Obr. 35 Endoskopická submukózní disekce. Začátek submukózní disekce 75

77 Obr. 36 Endoskopická submukózní disekce. Pokračující submukózní disekce Obr. 37 Endoskopická submukózní disekce. Spodina po resekci. Klipem ošetřena submukózní céva 76

78 Obr. 38 Endoskopická submukózní disekce. Resekát připevněn na korkové podložce špendlíky Obr. 39 Stav po endoskopické submukózní disekci. Jizva při koloskopii v bílém světle 6 měsíců od disekce 77

79 Obr. 40 Stav po endoskopické submukózní disekci. Jizva při virtuální (NBI) chromokoloskopii 6 měsíců od disekce 78

80 Metodu ESD provedeme v následujících 6 krocích [165] (obr ). 1. Označení okraje (marking) nepovažujeme za nezbytné, neboť demarkační linie zůstává na rozdíl od lézí v žaludku, dobře patrná i po submukózní injekci. Výjimkou z tohoto pravidla jsou pilovité adenomy, jejichž demarkační linie je hůře zřetelná. Pokud se rozhodneme označení provést, použijeme nejčastěji ESD nůž a koagulační značky lokalizujeme 5 mm zevně od demarkační linie. Alternativně lze k označení použít argonovou plazmakoagulaci. 2. Submukózní injekce kterou provedeme běžným injektorem délky 5 mm, v současnosti se ale objevují také speciální injektory pro submukózní injekci v kolon, které jsou kratší (3 4 mm) a při stejném zevním průměru mají širší lumen pro snažší aplikaci viskózních roztoků. Pokud testujeme příznak non- liftingu, aplikujeme do submukózy nejprve fyziologický roztok. Pokračujeme injekcí roztoku pro kolorektální ESD, kterým je v Asii standardně 0,25 % roztok kyseliny hyaluronové. Vzhledem k její vysoké ceně a horší dostupnosti v našich podmínkách často používáme náhradní roztoky [135, 136, 166]. Do všech typů roztoků přidáme metylénovou modř. Někteří endoskopisté přidávají ještě adrenalin, nejčastěji v ředění 1: : Začneme injekcemi po obvodu léze v plánovaném rozsahu cirkulární incize. 3. Vstupní incizie Cílem je vytvoření otvoru skrze sliznici do submukózy, do kterého zanoříme řezací část ESD nože. 4. Cirkulární incize kterou vedeme ze vstupní incize ve vzdálenosti 3 5 mm zevně od demarkační linie. (nastavení elektochirurgické jednotky ERBE ICC 200: Endocut, Effect 3, W). Provedení cirkulární incizie v celém rozsahu není vždy výhodné. Naopak, semicirkulární incize přínáší kvalitnější a déle perzistující lifting. Řez pak dokončíme v druhé době, po částečné submukózní disekci. Častými problémy začátečníku jsou: přerušovaná incize s ponechanými můstky sliznice, které vadí při následující submukózní disekci cirkulární incize vedena příliš blízko okraje léze (koagulace tkáně pak znemožňuje histologické vyšetření okraje léze) 79

81 5. Submukózní disekce je klíčovou a zároveň nejobtížnější fází ESD. Spočívá v postupném přerušení submukózy pod lézí pomocí speciálních diatermických nožů. V Japonsku jsou pro kolorektální ESD nejčastěji používány hook-knife, který preferuje 75 % endoskopistů, dále flush-knife, flexknife a dual-knife. (Nastavení ERBE ICC200: Forced coag, 40 W). Před výkonem upravíme polohu nemocného tak, aby se léze vlastní váhou odklápěla od střevní stěny. Proto je idální lokalizovat lézi naproti vodní hladinky v lumen střeva. K insuflaci colon preferujeme CO2 [167]. Kolorektální ESD je ve srovnání s ESD v žaludku obtížnější z těchto hlavních důvodů: Submukóza je mnohem tenší Operační prostor je menší Zakřivení koloskopu ztěžuje kontrolu nástroje Přenesené pohyby srdce a bránice v některých úsecích kolon ztěžují výkon V průběhu submukózní disekce podle potřeby opakujeme submukózní injekci s cílem maximálního rozšíření submukózy, která je po injekci zbarvena modře. Disekci vedeme na rozhraní střední a basální třetiny submukózy. ESD nožem s neizolovaným hrotem řežeme směrem zevnitř-ven (inside-outside). Nástroj udržujeme v tangenciální poloze vzhledem ke stěně colon. Začátek disekce je obtížný, často bez možnosti přímé zrakové kontroly. Po dilataci submukózy tlakem capu se přehlednost výkonu zlepší. Mnozí experti po parciální submukózní disekci neizolovaným nožem pokračují nástrojem IT-knife nano, jehož hrot je izolován keramickou kuličkou. Tímto nástrojem lze postupovat rychleji směrem ze zevní strany léze dovnitř (outside-inside). Opakovaná submukózní injekce vyžaduje výměny nástrojů. Tento problém řeší design některých nožů umožňující současně injekci (Flush knife FUJIFILM) nebo automatizované systémy pro injekci a disekci ( ERBEJET). Známkou submukózní fibrózy nebo nádorové invaze je příznak retrakce muscularis propria ( muscle retracting sign), který lze pozorovat v průběhu disekce a jehož přítomnost v kolon je někdy považována za indikaci k přerušení ESD, protože resekabilita klesá na 25 % (v rektu na 80 %) [168] (obr ). 80

82 Obr. 41 Retrakce muscularis propria s vymizením submukózy pod lézí Obr. 42 Řešení retrakce muscularis propria postupným řezem nástrojem dual-knife 81

83 Obr. 43 Úplné přerušení retrahované svalové vrstvy, expozice submukózní vrstvy za lézí 82

84 Metoda kolorektální ESD se provádí v několika modifikacích. Při tzv. hybridní neboli zjednodušené ESD (H-ESD, simplified, S-ESD) provede endoskopista pouze cirkulární incizici doplněnou eventuálně o parciální disekci a lézi pak snese en bloc kličkou. Smyslem tohoto postupu je zjednodušení a zrychlení výkonu. Toyonaga et al. porovnali soubory 44 hybridních ESD a 95 standardních ESD. Zjistili, že hybridní ESD byla srovnatelně účínná pro dosažení R0 resekce (91 % vs. 99 %), ale zároveň rychlejší (27 vs. 94 minut) při mírně zvýšeném riziku perofrace (4,5 % vs 1,5 %). Jiní autoři definovali, že k resekci kličkou má endoskopista přistoupit v okamžiku, kdy objímá tolik submukózy, že ji lze uzavřít maximálně na 5 mm (měřeno na rukojeti kličky) [169]. Zcela novou technikou ESD je tzv. pocket-creation method, vhodná především pro léze s centrální fibrózou. S využitím malého kónického capu (small caliber hood) je z malé incize vytvořena v submukóze kapsa, ze které je provedena disekce. Výhodou je kvalitní trakce usnadňující disekci fibrózy, stabilita distálního konce koloskopu a dlouhá perzistence submukózního depa [170]. Konstatní snahou jsou pokusy o převední metody ESD z konceptu jednoruké chirurgie do konceptu standardní chirurgické triangulace s možností trakce tkáně druhým nástrojem. Cílem trakce je lepší expozice submukózy a potažmo snížení rizika perforace a zrychlení ESD. Použito bylo například klipem fixované 1g závaží (sinker-assisted ESD), S-O clip (Sakomoto and Osada clip), asistence přídatným endoskopem, elevace léze speciálním elevátorem a několik dalších způsobů. Zajímavé jsou informace o roboticky asistované ESD. Krvácení ze submukózních cév je integrální součástí kolorektální ESD. Pro prevenci krvácení je zásadní znalost architektury větvení cév v submukóze. Cévy vstupují do submukózy skrz perforace v muscularis propria a větví se v horní třetině submukózy. Submukózní disekci je proto nejlépe provádět na hranici mezi střední a bazální třetinou, kde jsou silnější cévní kmeny, které lze plánovaně přerušit. Krvácení ihned ošetříme některou z metod endoskopické hemostázy, jak je uvádíme v předchozí kapitole. Pokračující krvácení může vyústit ve ztrátu přehledu a vzniklý submukózní hematom negativně ovlivňuje průběh disekce (obr ). 6. Vyšetření spodiny a resekátu je poslední fází výkonu. Vyloučíme mikroperforaci, krvácení a reziduální neoplázii [171]. Komplikace ihned ošetříme. Resekát vyšetříme makroskopicky a endoskopicky a fixujeme na korkovové podložce špendlíky. Provedeme fotodokumentaci spodiny a resekátu s 83

85 přiloženým měřítkem. Stejně jako v případech konvenční endoskopické sliniční resekce (EMR), také u kolorektální ESD rozhoduje o kurativním záměru výsledek histopatologického vyšetření, které posuzujeme podle stejných kritérií (tab. 9). 84

86 Obr. 44 Endoskopická submukózní disekce. Šipkou označena perforující artérie Obr. 45 Aplikace cévních klipů na submukózní artérii, následuje přerušení artérie nožem pro ESD mezi klipy 85

87 Komplikace kolorektální endoskopické submukózní disekce Výskyt perforace v průběhu kolorektální ESD je v literatuře udáván v rozmezí 0 13 % [145, 172]. Perforaci lze v naprosté většině případů uzavřít endoskopicky pomocí klipů a léčit konzervativně. Hlavní problém intraprocedurální mikroperforace spočívá v tom, že negativně ovlivňuje další průběh výkonu a snižuje úspěšnost dosažení en bloc resekce. Velké perforace zůstávají k chirurgickému ošetření. Recentní metaanalýza 22 studií čítajících celkem pacientů ukázala potřebu chirurgického uzávěru perforace v 18 (0,6%) případech. Riziko opožděné perforace je udáváno v 0,3 0,7 %. Riziko opožděného krvácení je 1,4 2,7 %, chirurgická léčba krvácení je nutná jen výjimečně [145, 172]. Výskyt opožděného krvácení uvádí v metaanalýze čítající nemocných Repici et al. v 2 %. Úmrtí se nevyskytlo [172]. Dispenzarizace po kolorektální endoskopické submukózní disekci Kritéria kurativní resekce jsou stejná, jak je uvádíme v kapitole o EMR. Po kurativní kolorektální ESD doporučujeme dispenzární koloskopii za 1 rok. V případech karcinomů se submukózní invazí (sm1) doplníme vždy CT vyšetření k vyloučení metastatického postižení lymfatických uzlin. Ve srovnání s EPMR je nízké riziko lokální reziduální neoplázie důležitou výhodou kolorektální ESD u pacientů neakceptujících dispenzární koloskopii. Trénink endoskopické submukózní disekce Metoda ESD je obtížná a vyžaduje tréning. V Japonsku je dopručeno, aby kolorektální ESD prováděl lékař s dostatečnou (40 případů) zkušeností s ESD v žaludku. Toto doporučení nelze v Evropě akceptovat z důvodu nízkého výskytu vhodných lézí. Druhým zásadním rozdílem mezi východní a západní endoskopickou školou je úzká specializace japonských a korejských endoskopistů. Zatímco v těchto zemích provádějí metodu specialisté na ESD často v jediné části trávicí trubice, v Evropě a USA se metodou zabývají pokročilí endoskopisté provádějící zároveň řadu dalších metod, jako jsou ERCP a endosonografie. Pro kolorektální ESD je rovněž zásadní zjištění, že naši nemocní mají ve srovnání s Asiaty delší kolon, vyšší výskyt adhezí kolon sigmoideum, častější divertikulózu a nižší mobilitu střeva [173, 174]. Práce z velkých japonských center ukazují, že kompetence ke kolorektální ESD lze dosáhnout po provedení 80 výkonů, kdy lze předpokládat rychlost disekce < 15 min /cm 2, 86

88 výskyt perforace v < 6 %, en bloc resekce v > 95 % a R0 v > 90 % [175]. Západní práce většinou akceptují en bloc resekci ve > 80 % jako standardní. Pro evropské podmínky dopručují autority sedmistupňový trénink metody, zahrnující tyto postupné kroky: 1. Osvojení základních znalostí (diagnostika, indikace, komplikace, vybavení) 2. Návštěva živých demonstrací, hands-on kurzů na modelech, samostnatný nácvik na modelech. 3. Návštěva ESD centra, nejlépe v Japonsku 4. Pokračování nácviku na hands-on kurzech, samostatný nácvik na modelech 5. Zahájení ESD malých lézí v antru žaludku a v rektu 6. Postupné zvyšování obtížnosti - tělo žaludku, jícen, kolon 7. Pokračování v tréningu: Účast na konferencích, opakování návštěv ESD center a živých demonstrací Jako neživý model je nejčastěji používán Compact Erlangen Active Simulator for interventional endoskop (EASIE) připravený ze žaludku prasete [176] (obr. 46). 87

89 Obr. 46 Erlangenský model pro nácvik ESD (Centrum experimentální endoskopie Ostrava) 88

90 2.8.3 Endoskopická transmurální resekce ( Endoscopic full-thickness resection, EFTR) Vzhledem k tomu, že kolorektální ESD je technicky náročná procedura s dlouhou učící křivkou a dlouhým operačním časem, je logická snaha vyvinout jednodušší alternativu. Jednou z nich je endoskopická transmurální resekce, která umožňuje provedení endoskopické resekce celé stěny trávicí trubice s následným rychlým uzávěrem vzniklého defektu. Většina těchto metod však dosud nepřesáhla hranici experimentu. Slibnou výjimkou je metoda využívající tzv. over-the-scope (OTSC) systém. Příslušenství pro transmurální resekci sestává z capu s připraveným OTSC klipem a integrovanou kličkou, který nasadíme na distální konec endoskopu. Tumor vtáhneme do capu pomocí endoskopických kleští, následuje uzavření klipu a resekce léze kličkou. Potenciální indikace, jak je uvádí Schmidt et al., jsou neoplázie s pozitivním příznakem nonliftingu, léze v obtížných lokalizacích (ústí apendixu, juxtadivertikulární lokalizace) a re- resekce inkompletně odstraněného karcinomu. Autor uvádí en bloc resekci, R0 resekci a histologicky potvrzenou transmurální resekci v 83 %, 75 % a 88 %. Ve studii se nevyskytly perforace ani závažné opožděné krvácení, koagulační syndrom se vyskytl v 8 % (ústní sdělení, 2016). Limitací metody je maximální průměr léze 25 mm a nemožnost dosáhnou transmurální resekce v rektu, jehož stěna je fixována perirektálním tukem. První domácí reference o provedení metody pochází z našeho pracoviště, v současné době máme zkušenost s ošetřením 6 pacientů [177] (obr. 47, 48). R0 resekce neoplázie jsme dosáhli u všech 6 nemocných, komplikace se nevyskytly (nepublikovaná data). 89

91 Obr. 47 Distální konec koloskopu osazený příslušenstvím pro transmurální resekci Obr. 48 Endoskopická transmurální resekce. Spodina po resekci uzavřena OVESCO klipem 90

92 2.9 Lokální reziduální / rekurentní neoplázie Konečným cílem EMR a ESD je prevence KRK a nechirurgická léčba jeho časných stádií. Nicméně se ukazuje, že reziduální riziko KRK u pacientů po EMR zůstává ve srovnání s normální populací 3,6 4,3krát vyšší [178, 179]. Tento jev je částečně přisuzován inkompletní resekci, která je příčinou vzniku LRN a následně KRK v místě (jizvě) po resekci (obr ). Nemocní po EMR jsou proto koloskopicky dispensarizováni za účelem včasné detekce a léčby LRN. Jizva po EMR nebo ESD se většinou projevuje jako plochý vybledlý okrsek sliznice s přerušením pravidelné vaskulární sítě a s radiálním sbíháním okolních řas (obr. 39, 40). Vzor jamek bývá normální (typ I), někdy lze pozorovat poněkud větší, místy splývající jamky, tzv. regenerativní vzor jamek. LRN se projevuje jako ohraničené vyvýšené nebo ploché ložisko různé velikosti uvnitř jizvy s dobře patrnou demarkační liní mezi neoplastickým (typ III, IV) a normálním vzorem jamek. Mezinárodní doporučení stanovují interval první dispenzární koloskopie 6 (2 12) měsíců [ ]. Podle jedné ze studií má jediná kontrolní koloskopie potenciál snížit riziko KRK na úroveň běžné populace [178]. Zmíněná strategie je však pro pacienta zatěžující, ekonomicky náročná a počítá s compliancí nemocných s dispenzárním vyšetřením. Z uvedeného vyplývá, že LRN je možné považovat za zásadní limitaci metody EMR. Bylo prokázáno, že reziduální adenomová tkáň rychle proliferuje a může se stát základem karcinomu [183]. Jedna experimentální práce navíc ukázala, že elektrokauterizace stimuluje buněčnou proliferaci [184]. Podle recentní metaanalýzy se LRN vyskytuje u 3(0 18) % neoplázií ošetřených EMR a u 20 (5 54) % po ošetření EPMR [180]. Tato čísla korespondují s výskytem 22 % v naší vlastní prospektivní studii [185]. 91

93 Obr. 49 Stav po endoskopické slizniční resekci adenomu s HGIEN rekta. Lokální reziduální neoplázie. Chromoendoskopie s 0,2% indigokarmínem Obr. 50 Ošetření lokální reziduální neoplázie argonovou plazmakoagulací. Stejná léze jako na obrázku 49 92

94 Obr. 51 Stav po endoskopické slizniční resekci HGIEN céka před 3 lety. Lokální rekurentní karcinom pt1sm1n0 93