Autoimunitní tyreopatie. MUDr.Vítězslav Novák Zdravotní ústav se sídlem v Ostravě Oddělení imunologie a alergologie

Transkript

1 Autoimunitní tyreopatie MUDr.Vítězslav Novák Zdravotní ústav se sídlem v Ostravě Oddělení imunologie a alergologie Seminář ASCOMED, Sychrov,

2 Autoimunitní tyreopatie (AT) Autoimmune Thyroid Diseases (AITD) Thyreopathie Thyreoidea Thyreopatie...Thyreoidea Thyropatie..Thyroidea Tyropatie.Tyroidea Tyreopatie.Tyreoidea...tyreoideální

3 Charakteristika autoimunitních tyreopatií Štítná ţláza je největší endokrinní ţlázou Incidence AT je 5-7% ( u ţen aţ 10%) a jde o nejčastější autoimunitní onemocnění Jde o první popsanou orgánově specifickou autoimunitu AIT představují zároveň první zdokumentované zástupce (a tím i model) autoimunit s antireceptorovými protilátkami - V. typ imunitní reakce U AT je nejčastějstější asociace s jinými autoimunitními chorobami ( součást polyglandulárních syndromů) Dostupnost vyšetření je obecně dobrá, interpretace výsledků je někdy ale problematická

4 Typy imunologické reakce podle Coombse a Gella 1.Časná přecitlivělost IgE mediovaná ( atopie ) 2. Cytotoxický typ někdy ale problematická 3. Imunokomplexový typ 4. Pozdní typ přecitlivělost 5. Reakce podmíněná tvorbou stimulačních nebo blokujících antireceptových protilátek

5 Charakteristika autoimunitních tyreopatií Štítná ţláza je největší endokrinní ţlázou Incidence AT je 5-7% ( u ţen aţ 10%) a jde o nejčastější autoimunitní onemocnění Jde o první popsanou orgánově specifickou autoimunitu AIT představují zároveň první zdokumentované zástupce (a tím i model) autoimunit s antireceptorovými protilátkami - V. typ imunitní reakce U AT je nejčastějstější asociace s jinými autoimunitními chorobami ( součást polyglandulárních syndromů) Dostupnost vyšetření je obecně dobrá, interpretace výsledků je někdy ale problematická

6 Choroby s antireceptorovými protilátkami Basedowova choroba TSH rec. stim. Hashimotova tyreoiditida TSH rec. blok. Endokrinní orbitopatie TSH rec. +??? Primární hypoparatyreóza Ca2+ receptor Hypoinzulinemická hypoglykemie + Inzulinový rec. Rezistentní hyperglykemie - Inzulinový rec. (inzulínová resistence) Climax praecox Gonadotrop. rec. Myasthenia gravis ACH rec. NMT, LEMS. VGK(Ca)C Kardiomyopatie adren. rec.

7 Autoimunitní tyreopatie Patofyziologickým podkladem AT je mononukleární infiltrace ţlázy s účastí imunoglobulinů i cytokinů, většinou s následnou poruchou funkce Úloha autoprotilátek je často nejasná a přeceňovaná. Etiopatogenetickým fenoménem jsou antireceptorové protilátky ( stimulující, tlumící, blokující ) Autoprotilátky bývají namířeny i proti intracelulárním enzymům a samotným produktům ţláz s vnitřní sekrecí ( autoprotilátky se tvoří proti všem antigenům kromě HLA a systému A,B,0) Nepopíratelný je význam autoprotilátek pro diagnostiku AE

8 Etiologie-multifaktoriální Prolomení autotolerance, ontogeneticky nevytvořená tolerance (bariéry, časový faktor.) Vliv dědičnosti: vazba na HLA systém (s výjimkou APS 1 ), polymorfizmus genu pro cytokiny ( IL-10,TNF- F- porucha regulace Th1/Th2 Infekční agens ( HP, virové infekce, Yersinia enterocolytica ) spíště spouštěče Vlivy prostředí, xenobiotika, ionizační záření, léky, poruchy výţivy Faktory stresové, poruchy adaptace Imunodeficience V podstatě je ale etiologie stále neznámá

9 Autoimunitní tyreopatie Basedowova choroba - autoimunitní hypertyreoza Hashimotova tyreoiditida autoimunitní hypotyreoza Atrofická (autoimunitní) tyreoiditida Poporodní tyreoiditida Kolem 10% ţen trpí nebo bude trpět některou z těchto chorob Nejfrekventnější autoimunitní choroby v USA Population affected: Graves disease 1.2% (females 2.4%) Rheumatoid arthritis 1.0% Hashimoto s thyroiditis 1.0% Type 1 diabetes mellitus 0.4% SLE, MG, Addison s disease <0.1%

10 Riedlova chronické fibrotizující (sklerotizující) tyreoiditida Klinicky jde silně fibrotizující zánět štítné ţlázy (dřevěná, ţelezná, kamenná struma) Přestupuje ze zničené štítné ţlázy na pouzdro a krční cévy, příštítná tělíska, svaly, nervy.. můţe je utlačovat. V nejtěţších případech dojde k paréze rekurentu nebo i ke stenóze trachey Je řazena mezi hyper IgG4 syndromy (IgG4 RD = IgG4 Related Disease), pokud je postiţeno více orgánů, je řazena k IgG4 MOLPS ( Multiorgánový lymfoproliferativní syndrom ) Jde o extrémně vzácné onemocnění, ojediněle byla ale referována pozitivita i anti-tpo protilátek

11 Diagnostika AT-v podstatě se neliší od ostatních tyreopatií Anamnéza Fyzikální vyšetření Ultrazvuk Stanovení hormonálních hladin (funkce š.ţ. ) Stanovení antityreoidálních protilátek Doplňující vyšetření (zvl. biochemie lipidy, glykemie, Fe, KO ) Aspirační cytologie DalšíZobrazovací metody (scinti, HHA, CT, MR)

12 Morfologie štítné ţlázy u AT Velikostí můţe být normální, zmenšená i zvětšená nezvětšená štítná ţláza není hmatná? Nodózní struma nevylučuje AT Průkaz AT nevylučuje současnou přítomnost karcinomu

13 Sonografie štítné ţlázy

14

15 M. Hashimoto M. Basedow

16

17 Klinické příznaky AT Funkčně můţe být hyperhypo- i eutyreóza Symptomy odpovídají obvykle příslušné poruše funkce Příznaky bývají výraznější neţ při stejném stupni dysfunkce z neimunologické příčiny Vyjímečně se můţe jednat i o lokální příznaky působené strumou

18

19

20 anti TSH-REC anti TPO anti TGL anti T3, anti T4, anti NIS??

21 TSH receptor a protilátky TSH-R je glykoprotein sestávající se ze 74 aminokyselin podobný receptorům pro ostatní hormony, jako LH,FSH Má dvě podjednotky, extracelulární A a transmembránovou B. Protilátky proti A podjednotce mají zřejmě stimulační účinky, proti B podjednotce inhibiční. Vazbou TSH na receptor dochází k aktivaci adenylylcyklázy na vnitřní straně buněčné membrány.

22 Protilátky proti TSH receptoru historie 1957 Adams zvýšení aktivity štítné ţlázy morčat sérem tyreotoxických pacientů ( TSH? ) 1962 McKenzie LATS 1973 Onaya a spol. HTS ( human thyreoid stimulator ) = imunoglobulin Orgiazi a spol. HTACS ( human thyreoid adenylcyclase stimulator ) 1978 Volpé TSI,TBI,TGSI = TRAK - Thyroid Receptor Anti-Körper (TRAb)

23 TRAK (TSI+TBI+TGSI) RIA,IRMA,ELISA Graves Basedowova choroba Hashimotova tyreoiditida Postpartální tyreoiditida TAO ( Endokrinní orbitopatie ) Nevyskytují se u zdravých Raritně se vyskytuje izolovaně (bez pozitivity a-tpo nebo a-tg) TSI Pouze u GB choroby (trend současných diagnostických souprav)

24 Vyšetření protilátek nepřímou imunofluorescencí MAb = atpo TAb = atg Dnes ELISA, RIA, ALBIA...

25 Protilátky proti tyreoperoxidáze ( atpo = TPO-Ab = Mab ) Řada epitopů = moţnost různých výsledků podle pouţitých souprav Tyreoiditida Hashimotova (aţ 100%) Graves-Basedowova choroba Tyreoiditida poporodní Tyreoiditida de Quervainova Netyreoidální autoimunity U zdravých ( přibývá s věkem )

26 Tyreoglobulin + TGAb (a-tg, a-tgb ) Tyreoglobulin představuje zásobní molekulu tyroxinu, která vyplňuje dutinu folikulů,v krvi za normálních okolností koluje vmalém a obtíţně prokazovatelném mnoţství, nevede k indukci tvorby protilátek TG cca 40 antigenních epitopů, z nichţ jen 4-6 je rozpoznáváno lymfocyty a tvoří se pro nim protilátky. TG+TGAb - ukazatel poruchy integrity štítné ţlázy ( zánět, trauma, nádor.) Nádorový marker!!! ( analytická interference TG s TGAb, proto je nutné vţdy stanovovat společně )- nález TG a TGAb u pacienta po komplexní léčbě diferencovaného Ca štítné ţlázy můţe znamenat recidivu nebo generalizaci U 3 5% zdravých ( přibývá s věkem )

27 Výskyt autoprotilátek u jednotlivých tyreopatií ( podle EUROIMMUN ) Disease: TPO Ab: TG Ab: TRAK: Hashimoto s thyroiditis 60-90% 30-40% 10% Postpartum thyroiditis 50-70% 20-40% 50-70% Cytokine induced thyroiditis 30-40% 10-20% - Graves disease 60-70% 10-20% % Primary myxedema 40-70% 20-30% 0-5% Thyroid carcinoma Disseminated autonomy ~5% ~5% ~5% Normal population ~10% ~5% -

28 Význam antityreoideálních protilátek Ţádný pro posouzení funkce štítné ţlázy Téměř ţádný pro monitorování léčby Přínosný pro odhad etiologie Částečný pro určení strategie léčby Částečný pro odhad prognózy Významný v prevenci iatrogenního poškození štítné ţlázy ( Amiodaron!!, Lithium, interferony..) Diskutovaný v těhotenském screeningu Výrazný pro úvahy o moţnostech dalších s tyreopatiemi asociovaných onemocnění

29 Léčba autoimunitních tyreopatií Léčíme poruchu funkce ne příčinu V některých případech (G-B, DeQuervainova tyreoiditida.) v prvém kroku vyuţíváme nárazu kortikoidů U G-B tyreotoxikózy v prvém kroku zklidníme tyreotoxikózu tyreostatikem Po vysazení tyreostatika dojde prakticky jistě k recidivě Následuje definitivní léčba totální tyreoidektomie (preferujeme) nebo tyreoablace I 131 U hypotyreóz substituce do eutyreózy tyroxinem Při vzniku uzlu v difůzní strumě indikujeme tyreoidektomii ( riziko karcinomu )

30 Endokrinní orbitopatie (EO, TAO ) Nejedná se o primární postiţení oka - zánětlivé prosáknutí měkkých tkání orbity, infiltrace okohybných svalů a perimysia lymfocyty a makrofágy, retence vody, edém okohybných svalů, Autoimunitní povaha je nepochybná, antigen stále neznámy EO provází, předchází nebo následuje m. Basedow ( v 90%), 10% pac. má autoimunní hypotyreosu nebo je v době vyšetření eutyreosních Sympatikotonie lesk sklér, slzení Protruse - zvětšování objemu tkáně v orbitě, fibroblasty se diferencují v adipocyty Myopatie, neuropatie smíšená mononukleární infiltrace Pozdní následky fibróza, postiţení optiku Kandidátní antigeny: TSHrec. HSP 72kd, Calsequestrin,Flavoprotein G2s, Sarcalumenin, ID, 64 kda protein

31 PROČ??? Je často EO asymetrická? Ze 7 okohybných svalů postiţeny prakticky jen 2 - m. rectus bulbi inferior a medialis? U osob pod 40 let dominuje zmnoţení retroorbit. tuku, nad 70 let postiţení svalů? Kouření - významný rizikový faktor!! ( 7x ) Pozitivita TRAK je zatím jediným laboratorním ukazatelem, kterým lze klinickou dg. EO podpořit

32 Děkuji za pozornost