Poruchy paměti a demence, nosologie, etiopatogeneze, klinické obrazy, diagnostika a léčba

Transkript

1 Poruchy paměti a demence, nosologie, etiopatogeneze, klinické obrazy, diagnostika a léčba Doc. MUDr. Jakub Hort, PhD. Neurologická klinika UK, 2.LF a FN Motol

2

3 Kognitivní funkce Paměť, řeč, poznávání, apraxie, vizuokonstruktivní funkce, exekutivní funkce, emoce

4 Exekutivní funkce Fatické funkce Vizuokonstruktivní funkce Deklarativní paměť

5 Paměť Schopnost: Ukládat Uchovávat informace v mozku Vybavovat Paměť = plasticita

6 Zánik paměťové stopy Poškození nervové tkáně Zapomínání paměťové stopy, které nejsou používány jsou pravděpodobně překryty jinými Vyhasínání které probíhá, když se u některého podnětu ukáže že to, co signalizoval již není pravdou

7 Různé druhy paměti mohou být různě poškozeny Paměť deklarativní a nedeklarativní Dělení paměti z časového hlediska Paměť asociační a neasociační

8 Paměť deklarativní a nedeklarativní Pacient H. M. (Scoville&Milner, 1957) v 9-ti letech sražen cyklistou v 27 letech operován pro 10 let neléčitelnou T epilepsii (přední temporální resekce bilaterálně) záchvaty zlepšeny devastace paměti (nepřepisuje informace z krátkodobé do dlouhodobé paměti) pacient D.R.B. - oba hipokampy zničeny encephalitidou pacient N. A. - úraz fleretem skrz nosní dírku poškoz. DM thalamu pacient R.B. - embolie během kardiologické operace, zničena CA1, (Zola-Morgan et al., 1986)

9 Všichni tito pacienti: mají starší vzpomínky normálně zachovány přesvědčeni, že si nepamatují nic z toho, co se událo po poškození hipokampu mohou sledovat film, je-li však přerušen reklamou, předchozí děj zapomenou H.M. nepoznával Dr. Milnerovou přesto je možno objektivně prokázat velkou schopnost učit se novým dovednostem

10 Pan H.M. je schopen učit se novým nedeklarativním dovednostem. Vlevo: schéma vyšetření, kde pan H.M. obkresluje hvězdici, kterou vidí jen nepřímo v zrcadle. Vpravo nahoře: detail zadání - obkreslování hvězdice. Vpravo dole: statisticky vyjádřeno zlepšení (osa x počet pokusů, osa y počet chyb při obtahování).

11 Pan H.M. čte zrcadlové písmo stále rychleji Učí se číst obrácené (zrcadlové) písmo tak, že po každém sezení je možno naměřit kratší čas, za který daný text přečetl. Za několik dní čte text dokonale, přitom si však ale vůbec nepamatuje co se učil ani žádné slovo z textu, natož pak jeho obsah (porucha deklarativní paměti ).

12 Paměť DEKLARATIVNÍ explicitní Kdo? Kde? Místnost (semantická) Co? Přednáška (episodická) Hipokampus NEDEKLARATIVNÍ implicitní (procedurální) Jak? Pohybové stereotypy, percepční schémata Na hipokampu nezávislá NMDA receptory, LTP Alzheimerova nemoc Jiná onemocnění

13 Je v Kateřinské neurologická klinika? Jaké máte telefonní číslo? Paměť deklarativní semantická

14 Vzpomenete si, co jste dělali ve čtvrtek večer? Paměť deklarativní epizodická

15 Můžete mi říct, jak se jezdí na kole? Nedeklarativní (implicitní, procedurální) paměť

16 Priming

17 Priming Vliv dříve prezentovaného stimulu na pozdější chování/výkon v testech.

18 Poznáte následující obrázek?

19

20 Dělení paměti z časového hlediska

21 Klinické dělení (struktura) (Bradley, 2000, Adams, 1993, Squire a Zola-Morgan, 1996) Okamžitá (krátkodobá) paměť (léze F laloku) Recentní paměť (hipokampus) Dlouhodobá paměť (-ukládání HIP -kde uložena? -Vybavení F ) Klasické dělení (mechanismus) Ikonická paměť Krátkodobá paměť (dočasné synaptické spoje) LTP Dlouhodobá paměť (syntéza bílkovin, změna tvaru dendritů)

22 Hipokampus Zapůjčeno Hořínek, Brabec

23 Zesilovací okruhy HIPOKAMPUS Neokortikální neurony tvoří v HIP dočasné zpětněvazebné kličky Při vybavování je hipokampální část sítě rekonstruovaná z částečné stopy a to vede obratem k rekonstrukci sítě neokortikální obsahující úplnou paměťovou stopu. HIP tedy rekonstruuje úplné záznamy z částečných stop (CA3)

24 Dělení paměti z časového hlediska Okamžitá (krátkodobá) paměť (F lalok) Recentní paměť (hipokampus, vybavení F lalok) Dlouhodobá paměť (-ukládání hipokampus - Uložena?-neokortex -vybavení F lalok ) kůra A pomalu se měnící spoje kůra B rychle se měnící spoje Hipokampus

25 Paměť asociační a neasociační NEASOCIAČNÍ - jednoduchá forma přizpůsobení prostředí HABITUACE - naučená schopnost ignorovat podněty, které nemají signální význam. - chrání organismus před vyčerpáním ( hodiny) SENZITIZACE ASOCIAČNÍ do mozku se zapisuje určitá souvislost dvou a více podnětů - podmíněné reflexy - neurosy - zesílení obranných reflexů (například po bolestivé stimulaci)

26 Synaptické a celulární mechanismy tvorby paměťové stopy

27 Paměť a neuromediátory ACh, Glu, NA, 5HT Glutamátové receptory non-nmda (AMPA, kainátové) NMDA receptory

28 Deklarativní paměť CA2 CA1 HILUS CA3 FASCIA DENTATA

29 Ammon AMMON CA1 CA2 CA3

30 PAPEŽUV OKRUH TEMPORÁLNÍ NEOKORTEX GYRUS CINGULI NUCLEI ANTERIORES THALAMI (CORPORA MAMILARIA) Symptomatická léčba Alzhemimerovy choroby a ostatních demencí ACh SCHAFFEROVY KOLATERÁLY CA2 ENTORHINÁLNÍ KURA 28 CA1 CA3 FORNIX FASCIA DENTATA GLU SUBICULUM PERFORUJÍCÍ DRÁHA

31 Cholinergní synapse Presynaptická část Acetyl CoA + Choline Cholin acetyltransferáza GLIE GLIE Cholin + acetát ACh AChE - ACh + M2, M3 N DONEPEZIL - Inhibitor AChE, i riv a gal ACh ACh ACh ACh RIVASTIGMIN BuChE narůstá s vývojem AD M1, M3 přeměna PI M2, M4 camp N Ionotropní GALANTAMIN -alosterická modulace N receptorů presynaptických i postsynaptických Postsynaptická část N = nikotinové ACh receptory M = muskarinové ACh receptory

32 NMDA receptor Na / Ca iontový kanál propustný pro Na +, Ca 2+ a K + blokáda Mg 2+ je napěťově závislá NR2B NR1 NR Blokáda kanálu

33 Rychlý synaptický přenos využívá AMPA (non-nmda receptory) AMPA receptor + Na + - Ca 2+ Glutamát Magnesium NMDA receptor Danysz et al. Neurotox Res 2000; 2: 85 97

34 Jednorázová aktivace glutamátergní synapse nevytvoří paměťovou stopu Krátká aktivace

35 Otevření NMDA kanálu 2 podmínky Aby došlo k vtoku Ca 2+ do buněk, je třeba koincidence 2 dějů: vazby glutamátu na NMDA receptor + membrána musí být již depolarizována (aby uhnul Mg 2+ ) AMPA receptor Na Ca 2+ Ca 2+ Glutamát Magnesium NMDA receptor

36 Dlouhodobá a opakovaná aktivace stejné synapse pomocí NMDA receptorů vede k plastické změně (vzniku paměťové stopy) Silná aktivace

37 LTP (dlouhodobá potenciace) Druh synaptického zesílení Vyžaduje silnou aktivaci NMDA receptorů glutamátem Krátkodobá paměť (dočasné synaptické spoje) LTP Dlouhodobá paměť (syntéza bílkovin, změna tvaru dendritů) Paměťová stopa strukturální změna dendritů

38 LTP dlouhodobá potenciace zesílení již fungující synapse AMPA receptor Na Ca Ca 2+ Glutamát Magnesium NMDA receptor NO

39 DENDRITY - změna odporu krčku, změna tvaru

40 Filtr nebo zesílení v hipokampu divergence konvergence

41 Kde je paměť uložena? nevíme, kolik synapsí zapojeno, ani kde je proces přesně lokalizován. objasněna není ani role pomocných mechanismů - pozornost nebo motivace. Pribram, paměť není lokalizovaná, uložena v celém mozku, hologram Deklarativní mediální temporální lalok (visuální, sluch, chuť, senzit. kortex) Nedeklarativní procedurální učení klasické podmiňování bazální ganglia, frontální lalok Priming neokortex

42 Amnézie Ukládání x vybavení Uržení + zápis informace x úsek před noxou, časový gradient nejstarší nejstabilnější Anterográdní (Korsakov sy., bilat limbický systém, TGA) Retrográdní amnézie (komoce,alzheimer, bilat T lalok, Korsakov)

43 Tranzitorní globální amnézie Náhlá přechodná amnézie Trvá do několika hodin Následuje retrográdní amnézie na dané období Bez následků, neopakuje se (?!) Vaskulární původ? PET a fmri tranzitorní porucha průtoku thalamu, amygdaly a hipokampu Když se nic nenajde tak je idiopatická Cévní, Epi

44 Wernickeův-Korsakovův syndrom Korsakovův syndrom: těžká chronická anterográdní amnézie, euforie, anosognozie, iritabilita, agresivita - leze DM jader thalamu a corpora mamilaria - porucha učení, částečně i výbavnosti - konfabulace! Wernickeova encephalopathie: akutní zmatenost, ataxie, nystagmus a oftalmoplegie - Nedostatek thiaminu u ethylismu, tu, karence, - Thiamin lepší většinou pouze encephalopathii

45 Léze bazálních částí F laloku Septum, ncl. accumbens, substantia innominata, orbitofrontální kůra Amnestický syndrom Konfabulace, poruchy osobnosti, exekutivních funkcí

46 Léze mediálního T laloku Alzheimerova choroba Ischemie Úrazy Herpes simplex Epileptochirurgie Limbická encephalitida

47 Diagnostika limbické encephalitidy

48 Příznaky limbické encephalitidy

49 Anti-HU, mb Ca plic, bez meta, soběstačná, po Th amnézie, bez záchvatů

50 Syndrom demence Poškození paměti + další složka kognice Porucha řeči, poznávání, apraxie, exekutivní funkce Narušení aktivit denního života Poruchy chování ABC

51

52 Syndrom demence Nejčastější příčinou je Alzheimerova choroba Jiné přičiny demence Patologické stavy demenci napodobující Vyloučit poruchu vědomí a delirium!

53 Sekundární kognitivní deficit D - "drugs", deprese E - endokrinní poruchy M - metabolické poruchy E - expanzivní procesy N - normotenzní hydrocefalus T - trauma I - infekce A - alkohol

54 Delirium příznaky Delirium Demence Stav vědomí zmatený neporušené Orientace Těžce dezorientován dezorientován Řeč Plynulá ale inkoherentní Těžce nachází slova Halucinace Časté zřídka bludy ano zřídka Psychomotorické tempo Pathologické, Hyper / Hypo-aktivní Tělesné příznaky Časté (pocení, tachykardie, autonomní NS) normální Většinou bez obtíží Počátek náhlý Pomalý, pozvolný Kolísání během dne Časté fluktuace Bez fluktuací

55 Zpočátku může být kognitivní porucha mírná, teprve později dojde k obrazu demence

56 Mírná kognitivní porucha (MCI) Normální stárnutí (benigní zapomětlivost) MCI Demence Petersen 1999

57 Petersen, Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. J Intern Med 256: , Diagnostický algoritmus MCI Subjektivní obtíže s pamětí Pokles oproti předchozím schopnostem Normální aktivity denního života Žádná demence MCI Porucha paměti? ANO Amnestické MCI Porucha paměti? NE Neamnestické MCI Pouze porucha paměti? ANO Pouze porucha paměti? NE Izolovaná porucha jedné složky, Izolovaná porucha jedné složky, ne paměti? ne paměti? ANO NE Amnestické MCI Prodromy ACH MCI více domén ACH, VD, norm. stárnutí Jedna doména prodromy VD, FTD, LBD Více domén prodromy VD, depr, LBD

58 Demence Práh demence MCI mírná kognitivní porucha Časná stádia Klinicky asymptomatické stádium

59 Number of publications on MCI Year

60 Psychogenní amnézie Typická je náhlá neschopnost vybavit osobní údaje Recentní informace bývají relativně zachovány Emoční trauma kriminální, znásilnění, válka

61 Přestávka?

62

63

64

65 Alzheimerova nemoc etiopatogeneze, klinický obraz, diagnostika, léčba Doc. MUDr. Jakub Hort, PhD. Neurologická klinika UK, 2.LF a FN Motol

66 Alzheimerova choroba - srovnání 35.6 milionů celosvětově milionů, Diabetes milionů, Angina pectoris milionů, AIDS/HIV milionů, Cévní mozkové příhody milionů, Tuberkulosa milionů, Parkinsonova nemoc 2004 WHO reports

67 A bude ještě častější! 35.6 milionů v roce milionů v roce milionů v roce Demence AN > 90 ADI report 2010

68 Prevalence demence v populaci

69 Kdyby byla ACH zemí Alzheimerova choroba 600,000 ADI report 2010

70 1 pacient x 12 pacientů Alois Alzheimer ( ) Oskar Fischer ( )

71

72 Alzheimer A. Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allg Z Psychiat 1907;64: Plné znění této publikace na 37 sjezdu Jihoněmeckých psychiatrů v Tübingen, 3. listopadu, pacientka Fischer O. Miliare nekrosen mit drusigen Wucherungen der Neurofibrillen, eine regelmässige Veränderung der Hirnrinde bei seniler Demenz. Monatssch Psychiat Neurol 1907;22: Plaky u 12 z 16 případů senilní demence. Žádné plaky u 10 kontrol, 10 psychos a 45 neurosyphilis Maurer K, Maurer U. Alzheimer. Das Leben Eines Arztes. Piper Verlag, München,1998 Michel Goedert. Oskar Fischer and the study of dementia. Brain 2008.

73

74 Patofyziologie Alzheimerovy choroby ZÁNĚTLIVÁ ODPOVĚĎ? GENY DEPOZICE AMYLOIDU POŠKOZENÍ BUŇKY ROZVINUTÁ DEMENCE ATROFIE DEFINITIVNÍ DG KLINICKÁ DIAGNOSA roky PREVENCE RIZIKOVÉ FAKTORY:, věk,pohlaví, genetické, ApoE4 neovlivníme Cerebrovaskulár ní, úrazy hlavy Ovlivnitelné? KAUZÁLNÍ LÉČBA SYMPTOMATICKÁ LÉČBA

75 Amyloidový prekurzorový protein

76 Alfa štěpení

77 Beta štěpení

78 amyloidové plaky

79 Tau protein Normáln í tau Stabilisace sítě cytoskeletu vazbou na mikrotubuly - funkční transportní systém axonu Mutace (FTDP 17) Tau gen Fosforylace - DAT Abnormální tau Snížení vazby k mikrotubulům - porušení transportního systému tvrorba párových heliakálních filament, agregace, NF tangles

80 Screening demence ORIENTACE Mini PAMĚŤ OKAMŽITÁ Mental POZORNOST State Examination PAMĚŤ RECENTNÍ VISUO-SPACIÁLNÍ JAZYK

81 MMSE ve vážených skórech MMSE ve vážených skórech

82 MoCA test - senzitivní Senzitivita 90%, sepcificita 90% Počínající ACH vs. MCI a konroly Nasreddine et al., 2005

83

84 Postižení Pokročilá Alzheimerova choroba Paměť + Pozornost Fatické funkce Vizuokonstrukt ivní čas

85 Postižení Střední Alzheimerova choroba Paměť + Pozornost čas

86 Postižení Časná Alzheimerova choroba Pouze paměť čas

87 Paměťová nápověda Grober Buschke test Kategorická nápověda již při ukládání Kategorická nápověda i při vybavování Specifický, méně senzitivní

88

89

90 Porucha paměti Ukládání (hipokampální) Nízké skore při vybavování spontánním Nápověda nezlepší výkon Vybavování (frontální) Nízké skore při vybavování spontánním Nápověda zlepší výkon Konfabulace

91 AVLT + rekognice

92 ACH postupuje velmi pozvolně Preklinická ACH Syndrom demence u pacientů s ACH předchází depozice amyloidu v mozku (o dekádu dříve) 20%-30% kognitivně normálních seniorů má ACH patologické změny v mozku Prodromální ACH 50%-70% pacientů s MCI má ACH patologii v mozku (konverze 15% za rok) Hansson O, et al. Lancet Neurol. 2006;5: ; Okello A, et al. Neurology. 2009;73: ; Jack CR Jr, et al. Lancet Neurol. 2010;9:

93 Braakova stadia vývoje ACH Stadium dle Braakových Lokalizace I II III IV V VI transentorhinální kůra entorhinální kůra gyrus temporooccipitalis temporální kůra sekundární zraková kůra primární zraková kůra

94 Meziotemporální struktury gyrus temporalis superior, 2 medius, 3- inferior, 4 fusiformis (occipitotemporalis lateralis), 5 parahipokampalis (occipitotemporalis medialis), 6 hipokampus, 7 - fisura Sylvii (cerebri lateralis), 8 temporální roh postranní komory, 9 sulcus temporalis superior, 10 inferior, 11 sulcus occipitotemporalis lateralis, 12 sulcus collateralis, 13 transentorhinální kortex

95 Meziotemporální struktury

96

97 Nová diagnostická kritéria - přesnější ale nepraktická porucha paměti + - typický nález v mozkomíšním moku - MRI volumometrie - perfúze na SPECT nebo metabolismus na PET. Dubois et al, 2007 DSM V

98 Dubois et al, 2007

99 Diagnostické kroky I. Rozpoznání kognitivní poruchy II. Určení (pravděpodobné) etiologie Pozor! Potenciálně reverzibilní stavy!

100 Základní diagnostický proces Anamnéza (objektivní: ABC) Klinické vyšetření psychického stavu, kognitivní testy Vyšetření celkového tělesného stavu (I,N) RTG plic, EKG, laboratoř (biochemie, KO, TSH..), CT/MRI mozku Speciální vyšetření (neuropsychologické, SPECT, EEG, likvor, genetika..)

101 PET

102 SPECT norma Alzheimerova nemoc

103 Aβ42 tau fosfotau

104 Likvor praktické problémy! Deviations in cut-off values for beta-amyloid, total tau and phospho tau in CSF among European countries H l a d i n a b e t a a m y l o i d u (pg/ml) Kontroly ACH FTD CSF concentration cut-off (pg/ml) H l a d i n a c e l k o v é h o t a u p r o t e i n u (pg/ml) 355 Kontroly ACH FTD H l a d i n a fo s fo r y l o v a n é h o t a u p r o t e i n u (pg/ml) beta-amyloid total tau phospho tau Median 25%-75% Outliers Kontroly ACH FTD 55 Hort et al., 2007, Hort et al., 2010

105 Normální nález nebo patologie? Pacientka, 76 let Popis MRI mozku: difuzni atrofie mozku, drobna loziska gliozy oboustranne periventrikularne a ojedinele i subkortikalne v bile hmote, nalez vyraznejsi vlevo, v.s. vaskularni etiologie

106 Normální nález nebo patologie? MMSE 30/30

107 Normální nález nebo patologie? Pacientka, 76 let Popis MRI mozku: gliove zmeny bilat v bile hmote periventrikularne a drobna nespecif. loziska gliosy frontalne subkortikalne bilat. Difusni atrofie mozku

108 Normální nález nebo patologie? MMSE 12/30

109 MRI u demence Celková atrofie VaD, normální stárnutí Atrofie mediotemporálně ACH, FTLD (asymetricky) Frontální atrofie FTLD Změny bílé hmoty VaD, normální stárnutí Strategicky uložené infarkty - VaD

110 Škála globální kortikální atrofie Hodnotí se na axiálních FLAIR snímcích průměrné skóre kortikální atrofie celého mozku: 0: žádná kortikální atrofie 1: mírná atrofie rozšíření sulků 2: střední atrofie zmenšení objemu gyrů 3: těžká atrofie 'knife blade' Pasquier 1996

111 Škála globální kortikální atrofie GCA 0 GCA 1 GCA 2 Pasquier 1996

112

113 Škála globální kortikální atrofie

114 Škála globální kortikální atrofie

115 Škála meziotemporální atrofie Hodnotí atrofii hipokampu pomocí šíře choroidální fisury, šíře temporálního rohu a výšky hipokampu Scheltens 1992

116 Škála meziotemporální atrofie Hodnocení na koronálních T1W snímcích v úrovni předního pontu Scheltens 1992

117 Škála meziotemporální atrofie 69 let

118 Škála meziotemporální atrofie 74 let

119 Asymetrie - FTLD

120

121 Koedamovo skore parietální atrofie Proč hodnotit parietální atrofii? MTA je senzitivní, ale málo specifická pro ACH Pacienti s presenilní ACH (< 65 let), mohou mít normální hipokampus, ale mají parietální atrofii Koedam 2011, Barber 1999

122 Koedamovo skore parietální atrofie Hodnotí se: Zároveň ve 3 rovinách koronálních a sagitálních T1W snímcích a axiálních FLAIR snímcích Rozšíření zadního cingulárního a parieto-okcipitálního sulku a zároveň parietální atrofie (včetně precuneu) Nejvyšší skóre Koedam 2011

123 Koedamovo skore parietální atrofie Koedam 2011

124 Koedamovo skore parietální atrofie Stupeň 0: Žádná atrofie Úzké sulci parietálního laloku a cuneu PCS zadní cingulární sulkus, POS parieto-okcipitální sulkus, PRE precuneus, PAR parietální lalok Koedam 2011

125 Koedamovo skore parietální atrofie Stupeň 1: Mírná parietální atrofie Mírné rozšíření zadního cingulárního a parietookcipitálního sulku PCS zadní cingulární sulkus, POS parieto-okcipitální sulkus, PRE precuneus, PAR parietální lalok Koedam 2011

126 Koedamovo skore parietální atrofie Stupeň 2: Značná parietální atrofie Značně rozšířené sulci PCS zadní cingulární sulkus, POS parieto-okcipitální sulkus, PRE precuneus, PAR parietální lalok Koedam 2011

127 Koedamovo skore parietální atrofie Stupeň 3: Velmi výrazná atrofie 'knife blade' Extrémně rozšířené sulci PCS zadní cingulární sulkus, POS parieto-okcipitální sulkus, PRE precuneus, PAR parietální lalok Koedam 2011

128 Koedamovo skore parietální atrofie

129 Koedamovo skore parietální atrofie

130 Koedamovo skore parietální atrofie

131

132

133 Kognitivní výkon Preklinická fáze Aβ42 a tau + Prodromální fáze MCI Klinická fáze Demence

134 DSM V Alzheimer už není demence

135 EFNS guidelines 2010

136 EFNS-ENS guidelines 2012

137 Mírná kognitivní porucha (MCI) Normální stárnutí? Preklinická ACH? MCI prodromální ACH Kdo? demence

138 Zhoršování kognice Průběh MCI MCI AAMI / ARCD DAT Věk

139 Subjektivní obtíže Nemohu si vybavit jméno toho herce Několikrát jsem zapomněl přijít na domluvenou schůzku Často hledám své brýle Dvakrát jsem se ztratil. Když jdu na nákup, musím si vše napsat. Opakovaně zapomínám vypnout plyn.

140 Subjektivní obtíže Nemohu si vybavit jméno toho herce Několikrát jsem zapomněl přijít na domluvenou schůzku Často hledám své brýle Dvakrát jsem se ztratil. Když jdu na nákup, musím si vše napsat. Opakovaně zapomínám vypnout plyn.

141 Video pacient s ACH Video p v žl sv Video p. Hře Video Aprax

142 ACH - ovlivnění Normální stárnutí (žádné příznaky) ACH patologie není Ovlivnění rizikových faktorů Preklinická ACH (žádné příznaky) primární prevence Prodromální ACH ( MCI syndrom) sekundární prevence Plně rozvinutá ACH (syndrom demence) léčba rozvinuté ACH (zatím jen symptomatická) ACH patologie přítomna

143 Zkouší se anti-amyloidové postupy Inhibitory gama sekretázy, beta sekretázy Vakcinace proti beta-amyloidu

144

145 a-secretasis ß-secretasis g-secretasis

146 Tau protein

147

148 Imunizace - úzdrava

149 Špatné léky? Nebo kriteria a design studií? ALZHAMED, VIVIMIND Neurochem!!? FLURIZAN Myriad Eli Lilly!!!!!!!!!!!! Methylene blue, TauRx Pharmaceuticals Pfizer, Medivation

150 Léčba demencí Donepezil 5mg, 10 mg, (23 mg) Rivastigmin 2x1,5 2x6 mg, náplasti Memantine 3x10 mg, 1x 20 mg dávkování

151

152 Léčba neuropsychiatrických příznaků (BPSD) antidepresiva sertralin, escitalopram sedativní antidepresivum mirtazapin 15 mg na noc melperon, thiaprid, risperidon, olanzapin, quetiapin u LBD, PDD

153 Nefarmakologické postupy - osvětlení x halucinace - spánková inverze - přístup či změna pečovatele - změna stravy - změna ubytování, oblékání, nároky na aktivity pacienta, - komorbidita (bolest, metabolické, záněty) - polypragmazie

154 závěr ACH pozvolně progredující onemocnění paměť Moderní diagnostické metody x minimální požadavky - CT Non-evidence based Evidence based prevence, prodromální, rozvinutá ACH Současná léčba nutno využít maximální dávky Léčba BPSD Nefarmakologické přístupy, poradenství

155 Alzheimer není jediná demence

156

157

158

159

160

161 Další neurodegenerativní a vaskulární demence Doc. MUDr. Jakub Hort, PhD. Neurologická klinika UK, 2.LF a FN Motol

162 Každý 6. má jinou dg, než si myslíme..

163 Kortikální Lewy Body Subkortikální Lewy Body DLBD PD LBxAD PDD AD Alzheimerovská patologie plaky+ tangels VD

164 Příčiny demence TAU PROTEIN ALFA SYNUKLEIN (Lewy body) BETA AMYLOID Frontotemporální demence 5-10% Parkinsonova nemoc s demencí Lewy body 10-20% Alzheimerova choroba Vzácné příčiny: Vit. B12, TSH, Normotensní hydrocefalus, nádory, subdurální hematom Úrazy mozku 50-70% Vaskulární demence 5-10% Záněty mozku

165 Ne každá demence je Alzheimerova choroba TAU PROTEIN Frontotemporální demence? Exekutivní funkce Odbržděnost apatie 5-10% ALFA SYNUKLEIN (Lewy body) Lewy body 10-20% Inhibitory + levodopa Halucinace parkinsonismus BETA AMYLOID Alzheimerova choroba inhibitory + memantin + EgB 761 paměť 50-70% + novinky Vaskulární demence Různorodost příznaků 5-10%

166 Lewyho tělísko Feany Lab

167 Bazální ganglia - nigrostriatální dráha Striatum Caudatum Putamen Substantia nigra

168 Parkinosonova nemoc, patologie Norma Parkinson Depigmentace pars compacta substantiae nigrae Tvorba lewyho tělísek Feany Lab

169 Parkinosonova nemoc, klinika Tremor, rigidita, hypokineza, posturální instabilita Demence je otázkou času, ale ne od počátku. Halucinace ne od počátku. 1 year rule

170 Lewy body demence Hlavní příznaky: halucinace, kolísání stavu, parkinsonismus Podpůrné příznaky: DaT SCAN, přecitlivělost na neuroleptika, poruchy REM Oproti ACH: horší vizuokonstruktivní f., lepší paměť + efekt nápovědy dobrá reakce na inhibitory AChE

171

172 LBD x PN LBD PN

173 Video LBD

174 PSP Parkinson +

175

176

177

178 CBD Parkinson +

179

180 Vaskulární demence

181 Postižení Degenerativní x vaskulární etiologie norma ACH VaD čas

182 Vaskulární demence Vaskulární demence (náhlý počátek, ložiskový nález, dysexekutivní syndrom) Multiinfarktová demence: kolísavý průběh, kognitivní postižení závisí na velikosti, počtu a distribuci lézí, subkortikální profil, ložiskové projevy, porucha chůze, extrapyramidový syndrom, inkontinence Strategický infarkt: povodí a. cerebri anterior: apatie, poruchy chování, afázie, apraxie oboustranné talamické postižení dysexekutivní syndrom s osobnostními změnami při přerušení subkortikálních drah, temporální hematom afázie, poruchy paměti Subkortikální encefalopatie: rozsáhlé splývající subkortikální zóny dysexekutivní postižení, zapomnětlivost, porucha pozornosti a pracovní paměti, relativně zachovaná epizodické paměť, poruchy nálady, dysartrie, poruchy chůze Binswangerova nemoc

183 Vaskulární demence Schodovitý průběh Fluktuace Doprovodné příznaky somatické poruchy chůze, inkontinence

184 Vaskulární demence Neuropsychologicky dysexekutivní syndrom zpomalení++++ Porucha paměti frontálního typu Vizukokonstruktivní dysfunkce Emoční labilita, spastický pláč

185 Hachinského skóre

186 Fazekasova vaskulární škála Hodnotí se na axiálních FLAIR nebo T2W snímcích Přítomnost změn (hyperintenzit) v bílé hmotě celého mozku: 0: žádná nebo izolovaná bodová léze 1: mnohočetné tečkovité léze 2: počínající splývání lézí (přemostění) 3: rozsáhlé splývavé léze Fazekas 1987

187

188

189 Normální zdraví senioři Zhoršení pracovní paměti, kódování a vybavení episodické paměti, exekutivní funkce Věkově vázaný kognitivní deficit prefrontální kortex Kognitivní poškození podobné jako F syndrom Transkortikální processing informace

190 Fazekasova vaskulární škála Fazekas 1987

191 Fazekasova vaskulární škála Fazekas 1

192 Fazekasova vaskulární škála Fazekas 2

193 Fazekasova vaskulární škála Fazekas 3

194 Fazekasova vaskulární škála Fazekas skóre 2 Patologické Přítomno i u zcela soběstačných jedinců Velké riziko budoucího rozvoje nesoběstačnosti 30% 25% 26% 20% 15% 15% 10% 9% 5% 0% Fazekas 1 Fazekas 2 Fazekas 3 Inzitari 2007

195 Fazekas 2 Fazekas 1 Fazekas 2-3

196 Fazekasova vaskulární škála

197 Fazekasova vaskulární škála

198 Fazekasova vaskulární škála

199

200

201 Frontotemporální lobární degenerace

202 pacient J.M. - VŠ, programátor, zcela zdráv, rodiče se ve věku 86 a 88 let pomáhaly o pacienta starat - V 55 letech (2004) stavy úzkosti, poruchy paměti, povahové změny, emoční oploštělost. MMSE 30 bodů. Zpočátku léčen na obvodě jako deprese, pak jako ACH. - V 58 letech (2007) zpomalení PMT, poruchy koncentrace, změny chutí k jídlu, méně aktivní a spontánní, bez zájmů, sám neiniciuje konverzaci. MMSE 27 bodů, MOCA test 20 bodů, neuropsychologicky porucha exekutivních funkcí, paměť porušena na úrovni vybavení.

203 Objektivní nález Syndrom demence, axiální a paraaxiální syndrom - Bez expy, cerebelární nebo pyramidové symptomatiky - Řeč jednoduché věty, chudá, gramaticky správná - Dominují poruchy chování

204 Video pacient s poruchou chování č. 1

205

206

207 Klinická diagnóza - Frontotemporální demence (FT lobární degenerace) - Konkrétně behaviorální frontální varianta - Etiologicky by se mohlo jednat o M. Pick nebo Ubiquitinopathii

208 Front ftdp x

209 Hipokampus ftdp x

210 Pitevní nález FTLD-TDP typu 2 (s fosfotdp-43 a ubiquitin neuronálními změnami) Ve všech korových oblastech úbytek neuronů se sekundární gliozou pref, F, T ( včetně fascia dentata a hipokampu) cytoplasmatické inkluse, které reagují pozitivně na protilátku proti UBIQUITINU pref!, F, T (vč. hipokampu) reagují inkluse rovněž na protilátku proti hyperfosforylované formě TDP-43 (TAR DNA-binding protein 43) Bez Pickových tělísek Bez tangles F, T, P, O, minimální počet senilních plak Bez Lewyho tělísek ( ani při použití protilátky proti alfa-synukleinu Známky Wernickeovy encephalopathie ( glioza + vaskul. v corp mamilaria Známky pefiventrikulární angiopathie a leukoencephalopathie

211 Prognóza

212 Kontinuum syndromů mnoha etiologií A C H A L S TDP-43 Kumar-Singh and Van Broeckhoven Brain Pathol 2007;17:

213 Video FTLD s persever

214 1851 Velké Meziříčí, rekouská židovská rodina 1875 s Theodorem Maynertem ve Vídni Theodor Maynert, Arnold Pick Krátce v Berlíně s Westphalem 1878 již v Praze, habilitace

215 Pickova choroba pouze 5%, často mutace genu MAPT Pickova tělíska v cytoplasmě neuronů fascia dentata ( dr. Matěj)

216 Klinický syndrom Frontotemporální demence, Pickova Frontální a temporální lalok bilat. Sémantická demence Levý temporální lalok Progresivní nonfluentní afázie Levé frontotemporální pomezí Kertesz 2000, Lovestone 2001

217 Frontotemporální demence behaviorální varianta Frontotemporální demence - mladší věk, časná inkontinence, porucha řeči, dysexekutivní sy, další poruchy F laloku: apatie, deliberace, ztráta empatie, aberantní motorika!, utilizační chování, perseverace, sy, zde poruchy jídelních návyků) 5-10% všech demencí, 3. nejčastější 2. nejčastější do 65 let 5% MND, x 50%MND má slespoň dysexekut sy

218 Cílená léčba?- 8 skupin ND onemocnění

219 Klasifikace FTLD TDP-43 (upraveno dle Mackenzieho)

220 Normotenzní hydrocephalus

221 NPH - probable Anamnesa: Pozvolný začátek, po 40 roce věku, trvání minimálně 3-6 měsíců, ne trauma, krvácení, zánět jako příčina sekundárního hydrocefalu, progrese v čase, vyloučit jiné neurologické nebo psychiatrické onemocnění CT nebo MRI rozšíření komor, ale ne v důsledku atrofie nebo kongenitální, není obstrukce, rozšíření T rohů postranních komor bez známek hipokampální atrofie, periventrikulární signálové změny, ale ne cévní nebo demyelinizace Klinické : porucha chůze + porucha kognice nebo inkontinence nebo obojí Chůze: snížení výšky kroku, délky kroku, nejistota trupu, zevní rotace, retropulse, otáčky Kognice: zpomalení, pozornost, vybavení, exekutivní, behaviorální změny (Relkin et al., 2005, Ishikawa et al., 2008)

222 NPH otázky a pochyby Norská studie s nejlepší metodikou 0.12% u lidí nad 65 let. (Brean et al., AN SCAND, 2008) Jiné studie až 2.9 % Hlavní příznaky jsou časté v této populaci: 20% lidí nad 75 let má poruchy chůze (Verghese et al., NEJM, 2002) 2-5% lidí nad 65 let má ACH (Hebert et al., ARCH NEUROL, 2003) Ženy nad 60 let mají inkontinenci v 38% (Anger et al., 2006), a muži v 17% (Stothers et al., 2005) Komory se rozšiřují s věkem, (Barron et al., NEUROLOGY, 1976) zejména u ACH (Jack et al., NEUROLOGY, 2004), Jak dlouho? Demence déle než 2 roky bez odpovědi na NCH, Co bylo první? Začalo to demencí šance malá Alkohol? Prognosa špatná SAK, Meningitis, úraz? šance malá Potřebuje velký klobouk nebo čepici? Obvod hlavy větší než 59 cm (57,5 ženy) 20% osob s dg. NPH mělo velké hlavy (kongenitální hydrocephalus) symptomatický později (Krefft et al., 2004)

223 Video NPH před a po léčbě

224 MRI u demencí Popis nestačí je potřeba se na snímky dívat Ale jakým způsobem? Co od toho očekáváme?

225 MRI u demencí Cíl: 1. Vyloučit potenciálně léčitelnou příčinu 2. Časná diagnostika a sledování progrese (pozitivní diagnóza)

226 Vyloučení léčitelné příčiny

227 MRI u demencí Cíl: 1. Vyloučit potenciálně léčitelnou příčinu 2. Časná diagnostika a sledování progrese (pozitivní diagnóza)

228 Typické nálezy MRI u demencí AD VD FTLD DLB Atrofie hipokampu Temporální atrofie asymetrická Frontální atrofie Parietální atrofie Lakuny Změny v bílé hmotě Strategické infarkty

229 Vizuální klinické škály GCA škála globální kortikální atrofie MTA škála meziotemporální atrofie Koedamovo skóre parietální atrofie Fazekasova vaskulární škála Pasquier 1996; Scheltens 1992; Koedam 2011; Fazekas 1987

230 Někdy se ale neprovede ani CT!

231

232

233

234

235

236 Chronický SDH, hygrom

237

238

239

240

241 Ja

242

243

244

245 Glioblastom levého T laloku mylně diagnostikován jako ACH

246 Léčba nealzheimerovských demencí Inhbitory acetylcholinesterázy ( kromě FTLD) Memantine? Vyvarovat se neuroleptik u LBD Levodopa u LBD? Léčba porucha chování neuroleptika Léčba deprese SSRI Trazadon u FTLD Cévní prevence, ASA? Chirurgická NPH, tu Kauzální?

247

248

249

250

251 Kortikální (symbolické) funkce = kognitivní funkce: Paměť Řeč Praxe Gnostické funkce Vizuo-spaciální funkce Exekutivní funkce

252 Apraxie Ztráta schopnosti vykonávat účelné pohyby (výrazové posunky, pohybové stereotypy, naučené dovednosti) Příčina porucha plánování pohybového vzorce a volní kontroly sledu dílčích pohybů

253 Dělení apraxií 1. Základní ideativní, ideomotorická, končetinová 2. Podle příčinné léze parietální, při lézi SMA, diskonekční, sympatická, kalosální 3. Sporné jednotky konstrukční, okulomotorická, apraxie chůze, oblékání, otevírání očí, řeči

254 Ideativní apraxie Porucha představy daného pohybového úkonu Neschopnost provést pohybový úkon spontánně i na povel Vede k nesoběstačnosti neschopnost používat předměty denní potřeby Při postižení dominantního parietálního laloku

255 Ideomotorická (motorická) apraxie Schopen představit si úkon, popsat jej slovně, ale neschopen ho provést Při těžším postižení neschopen napodobit pohyb Většinou zachován spontánní výkon soběstačný Postižení asociační motorické oblasti či spoje s parietálním kortexem

256 Končetinová kinetická apraxie Neobratnost při provádění naučené činnosti Při lézi frontální premotorické oblasti

257 Orofaciální apraxie Neschopnost provést na povel obličejové pohyby

258 Testování apraxie

259 Video pacient s apraxií

260 Apraxie dle lokalizace Parietální léze g. supramarginalis a angularis projev jako orofaciální apraxie Při lézi SMA izolovaná oboustranná končetinová apraxie neschopnost provádět pohyby na povel Diskonekční kalosální (přední a zadní)

261 Hraniční jednotky apraxie Konstrukční apraxie porucha mentální manipulace s předměty ztráta chápání prostorových vztahů - léze nedominantního parietálního laloku

262 Hraniční jednotky apraxie Apraxie oblékání léze nedominantního parietálního laloku (spojeno s neglect sy.) Okulomotorická apraxie součást Bálintova sy. Apraxie otevírání očí u idiopatického blefarospasmu Frontální apraxie chůze při postižení frontálního laloku

263 Agnozie Porucha poznávání předmětů (i prvků zevního prostření a vlastního těla), která nemůže být přiřčena smyslové či řečové poruše nebo globální kognitivní dysfunkci Zraková, sluchová, taktilní

264 Zraková agnozie Agnózie aperceptivní neschopnost integrovat jednotlivé složky zrakového podnětu Agnózie asociační porucha vazby integrovaného podnětu s jeho významem

265 Prozopagnozie Porucha rozpoznávání tváří Léze gyrus fusiformis fusiform face area?

266 Prozopagnosie

267 Porucha rozpoznávání emocí Radost Překvapení Smutek Strach Hněv Znechucení

268 Achromatopsie

269 Achromatopsie

270 Zrakově-prostorová agnózie Porucha orientace v prostoru a konstrukční apraxie

271 Sluchová agnosie Agnozie řeči čistá slovní hluchota Agnozie neřečových funkcí nerozezná zvuk zvonku Amuzie nerozezná výšku tónů, melodie

272 Taktilní agnosie Stereoagnosie = astereognosie Neschopnost poznat předměty hmatem

273 Kompletní agnostické syndromy Poruchy tělesného schématu: Anozognozie neuvědomuje si onemocnění Hemiasomatognozie opomíjí polovinu těla Autotopagnozie nerozpoznává části těla (finger agnozie) Makro (mikro)somatognozie změna vnímání velikosti částí těla

274 Syndrom opomíjení neglect Opomíjení jedné poloviny prostoru (většinou levé) Většinou kontralaterální vzhledem k postižené hemisféře Syndrom exktinkce mírnější forma při stimulaci dvěma podněty z opačných stran nevnímá ten z opomíjené strany

275 Balintův syndrom Optická ataxie porucha sahání na předměty (necílené pohyby) Okulární apraxie porucha zrakového skenování, porucha fixace objektu, porucha vnímání umístění objektu v prostoru Simultanagnózie neschopnost vnímat dva objekty zároveň

276 Balintův syndrom Video

277 Exekutivní funkce Umožňují nám vyhodnocovat podněty z okolí a adekvátně na ně reagovat Spojeny s frontálními laloky a jejich subkortikálními spoji Postižení prefrontální sy.

278 Prefrontální syndrom 1. dorzolaterální prefrontální sy. léze laterální konvexity frontálního laloku dysexekutivní sy. (perseverace, porucha tvorby sekvencí, komplexních cílených činností, snížení verbální fluence, neschopnost změny strategie 2. orbitofrontální sy. léze baze frontálního laloku klasický prefrontální sy dezinhibice, emoční labilita

279 Prefrontální syndrom 3. přední cingulátový (mediofrontální) sy. léze předního cingula apatie, akinetický mutismus

280 Testování frontálního laloku Interpretace přísloví Podobnosti Luriova sekvence (pěst-hrana-dlaň) Go-nongo task Verbální fluence

281 Frontotemporální lobární atrofie Těžké poruchy chování relativně dobré výsledky neuropsychologických testů Kertesz 2000, Förstl 2002

282 Máte v pořádku frontální lalok? TMT test A 3 D 1 2 C 4 5 B E

283 Máte v pořádku frontální lalok? Stroopův test červená zelená modrá žlutá červená zelená modrá žlutá rovněž stres

284 Poruchy emocí Při postižení limbických struktur především amygdala Záchvaty hněvu, zlosti, agresivity (dráždění amygdaly epileptické temporální záchvaty)

285 Poruchy emocí Klüver-Bucy syndrom oploštělé emoce, hypersexualita, zvýšený příem potravy, obživný reflex u člověka syndrom inkompletní

286 Poděkování Spolupracovníci Neurol. klinika UK, 2. LF a FN Motol, Centrum pro kognitivní poruchy