Efektivita a bezpečnost budesonidu MMX (Cortiment ) v dlouhodobé udržovací léčbě ulcerózní kolitidy

Transkript

1 Hereditárny angioedém ako príčina IBD: bolestí původní brucha práce doi: 0.47/amgh089 Efektivita a bezpečnost budesonidu MMX (Cortiment ) v dlouhodobé udržovací léčbě ulcerózní kolitidy The efficacy and safety of budesonide MMX (Cortiment ) for long-term maintenance therapy of ulcerative colitis L. Hrdlička, M. Bortlík, T. Douda, P. Drastich 4, P. Falt, P. Matějková 6, J. Koželuhová 7, M. Liberda 8, L. Nedbalová 9, A. Novotný 0, M. Kolář, M. Lukáš Gastroenterologie, Medicon, a.s., Poliklinika Budějovická, Praha Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a. s., Praha II. interní gastroenterologická klinika LF UK a FN Hradec Králové 4 Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha Centrum péče o zažívací trakt, Vítkovická nemocnice a. s., Ostrava 6 Gastroenterologické oddělení, EGK s.r.o., Sanatorium sv. An ny, Praha 7 Gastroenterologie, I. interní klinika FN Plzeň 8 Gastroenterologická ambulance, Nemocnice Valašské Meziříčí, a. s. 9 IBD centrum Turnov, Krajská nemocnice Liberec, a. s. 0 IV. interní klinika klinika gastroenterologie a hepatologie,. LF UK a VFN v Praze Souhrn: Úvod: Úloha budesonidu MMX (Cortiment ) v indukční léčbě mírně až středně aktivní ulcerózní kolitidy (UC) je již dobře dokumentována, literární data o podávání preparátu v udržovací terapii chybějí. Cíl: Zhodnotit efektivitu a bezpečnost podávání léku Cortiment v dlouhodobé udržovací léčbě pa cientů s UC. Metodika: Do multicentrického (0 pracovišť) retrospektivního ročního sledování bylo zařazeno celkem 40 pa cientů s mírně a středně aktivní UC, kteří po ukončení předchozího 8týden ního projektu zaměřeného na indukční léčbu pokračovali v dlouhodobé medikaci. Efektivita léčby byla sledována pomocí klinického i endoskopického Mayo skóre, bezpečnost, tolerance léčby a adherence k ní byly monitorovány dotazníkovou metodou (vizity po 6 a měsících). Výsledky: Při dlouhodobé terapii lékem Cortiment bylo prokázáno významné přetrvávání efektu léčby na klinickou a endoskopickou aktivitu UC, průměrná hodnota parciálního Mayo skóre byla, v týdnu 8 a,, resp.,0 po 6 a měsících. Průměrná hodnota endoskopického Mayo skóre v našem souboru činila 0,96 v týdnu 8 a,09 a 0,86 po 6 a měsících léčby. Makroskopické známky kompletního slizničního hojení (endoskopické subskóre Mayo 0) vykazovalo při ukončení sledování 9 (48 %) nemocných. V klinické remisi (parciální Mayo skóre ) se nacházelo 6, resp. 66 % nemocných po 6 a měsících, klinickou odpověď jsme zaznamenali dokonce u, resp. 8 % pa cientů. Výskyt nežádoucích účinků byl relativně velmi nízký, žádný z nemocných kvůli nim neukončil nebo nepřerušil dlouhodobou léčbu. Závěr: Zjištěné výsledky dlouhodobé udržovací léčby lékem Cortiment prokazují velmi dobrou efektivitu a výborný bezpečnostní profil v léčbě nemocných s mírnou až středně závažnou formou UC. Klíčová slova: ulcerózní kolitida udržovací léčba glukokortikoidy budesonid MMX Summary: Background: The role of budesonide-mmx (Cortiment ) in the induction of remission in mild to moderate active ulcerative colitis (UC) is already well established; however, data on maintenance treatment are limited. Aim: To assess the efficacy and safety of this medication as a long-term maintenance treatment. Methods: Forty patients, corresponding to responders in a previous 8-weeks induction study on continuing medication, were included in this multicentric (0 Czech centers were involved) retrospective -month study. Partial Mayo score and endoscopic Mayo score were assessed at 6 and months, adverse events of special interest were recorded, and tolerability and compliance data were collected. Results: Significant maintenance of decreased clinical and endoscopic activity of UC were observed; the mean partial resp. endoscopic Mayo scores were. resp at week 8,. resp..09 at 6 months, and.0 resp at months. Complete mucosal healing (Mayo 0) was found in 9 (48%) patients at month. Clinical remission was achieved in 6% resp. (month 6) 66% (month ) patients. A clinical response was observed even in % resp. 8% patients. The incidence of adverse events (AE) was very low. No patient interrupted or discontinued the maintenance medication because of the risk of experiencing AE. Conclusion: Our results demonstrate good efficacy and safety of Cortiment use in the long-term maintenance treatment of mild to moderate UC. Key words: ulcerative colitis maintenance therapy glucocorticoids budesonide-mmx Gastroent Hepatol 08; 7(4): 9 9

2 Hereditárny Efektivita a bezpečnost angioedém budesonidu ako príčina bolestí MMX (Cortiment ) brucha v dlouhodobé udržovací léčbě ulcerózní kolitidy Úvod Cortiment 9 mg je relativně novým lékem určeným pro léčbu mírně až středně aktivní ulcerózní kolitidy (UC). Účin nou látkou je syntetický topický glukokortikoid budesonid, který má vysokou afinitu ke glukokortikoidním receptorům. Jeho významnou předností je vysoký first-pass e fect umožňující odbourání cca 90 % budesonidu vstřebaného ze střeva při prvním průchodu játry. Tím je v podstatné míře eliminována frekvence a intenzita nežádoucích účinků glukokortikoidové medikace. Unikátní vazebný systém, označovaný jako MMX (multi-matrix), pak zajišťuje uvolnění účin né látky až v tlustém střevě. Účin nost a bezpečnost terapie přípravkem Cortiment 9 mg v indukční léčbě je dobře dokumentována velkými registračními studiemi. fáze nazvanými CORE I a CORE II [,]. Obou studií se zúčastnilo více než 000 pa cientů s mírně až středně aktivní UC a na základě jejich výsledků byl preparát registrován k použití v klinické praxi. Autoři tohoto sdělení publikovali v roce 06 výsledky své práce [], ve které sledovali v 0 centrech celkem 8 pa cientů, u kterých byl Cortiment 9 mg použit v indukci remise u mírně a středně aktivních UC pa cientů. Data z tohoto retrospektivního sledování potvrdila výbornou efektivitu a velmi dobrý bezpečnostní profil léku. Všechny zmíněné uveřejněné práce byly zaměřeny na aktivní pa cienty a krátkodobou (8týden ní) indukční léčbu. Vedlejším Výsledky Klinický efekt Do ročního sledování vstoupilo celkem 40 pa cientů, po roce bylo stále na medivýstupem analýzy dat ze sledování české kohorty bylo zjištění, že téměř u poloviny pa cientů byla medikace podávána i po ukončení 8týden ního období sledování, a to i u pa cientů, kteří se na konci krátkodobého sledování nacházeli v klinické remisi []. O dlouhodobé léčbě přípravkem Cortiment není dostatek informací, data jsou dostupná v podstatě pouze z analýzy měsíčního klinického hodnocení zaměřeného zejména na bezpečnost podávání léku Cortiment v dávce 6 mg/ den (6 pa cientů na účin né látce vs. 6 na placebu). Výsledky studie potvrzují přetrvávající benefit léčby při zachování dobrého bezpečnostního profilu podávané medikace [4 6]. Cílem této práce je zhodnotit účin nost a bezpečnost dlouhodobého podávání budesonidu MMX (Cortiment ) v udržovací léčbě v reálné klinické praxi u pa cientů s mírnou až středně aktivní UC. Metodika a soubor pa cientů Jedná se o retrospektivní multicentrické sledování, do kterého bylo zařazeno celkem 40 pa cientů s mírně nebo středně aktivní UC z celkem 0 českých pracovišť. Tito nemocní absolvovali v rámci již zmiňované studie (původně 8 aktivních UC pa cientů) [] indukční 8týden ní léčbu budesonidem MMX v dávce 9 mg/ den a dále pokračovali v udržovací léčbě. Indikací pro pokračování v udržovací léčbě právě preparátem budesonid MMX bylo nejčastěji selhání jiné udržovací léčby v minulosti, kortikodependence nebo jen parciální terapeutická odpověď indukčního režimu. Iniciálně pa cientů pokračovalo na dávce 9 mg/ den, pa cientů užívalo nadále 9 mg ob den. Během trvání studie docházelo u některých pacientů ke snižování dávky na 9 mg ob den, podíl pa cientů na redukované dávce činil na konci studie 0 % (4 z 8 sledovaných nemocných). K analýze byla u dlouhodobě léčených pa cientů převzata data z projektu sledování indukční léčby (týdny 0, 4 a 8) [] a dále byli tito pa cienti monitorováni po 6 a měsících. Sledování bylo realizováno pomocí elektronických kazuistických formulářů, monitorována byla klinická aktivita choroby (parciální Mayo skóre), endoskopická aktivita (endoskopické Mayo subskóre), zaznamenávány byly případné změny v konkomitantní medikaci, výskyt nežádoucích účinků a komplikací léčby, snášenlivost terapie a pa cientovo subjektivní vyjádření adherence k medikaci. Za klinickou odpověď bylo považováno snížení parciálního Mayo skóre bodů proti výchozí hodnotě v týdnu 0. Klinická remise onemocnění byla definována hodnotou parciálního Mayo skóre nebo 0. Endoskopická hodnocení byla provedena při sigmoideoskopickém vyšetření nebo koloskopii podle klasifikačního systému endoskopického subskóre Mayo indexu [7,8]. Klinická a demografická data sledovaných pa cientů jsou uvedena v tab.. Tab.. Klinické a demografické charakteristiky souboru týden 8, začátek udržovací terapie. Tab.. Clinical and demographic chracteristics of the cohort week 8, start of the maintenance therapy. Počet pacientů Celkem Mužů Žen n 40 (7 %) (6 %) průměrný věk (roky) 4, 44,7 40, rozsah postižení proktosigmoiditida ( %) mesalazin p.o. 8 % parciální Mayo skóre, bodu levostranná UC 9 (47 %) mesalazin lokálně % endoskopické Mayo skóre 0,96 bodu extenzivní UC ( %) kortikoidy lokálně 7 % pankolitida 6 (6 %) imunosupresiva % konkomitantní medikace anti-tnf-α % průměrné parametry aktivity UC UC ulcerózní kolitida, anti-tnf-α anti-tumor nekrotizující faktor α 0 Gastroent Hepatol 08; 7(4): 9

3 Efektivita a bezpečnost budesonidu MMX (Cortiment ) Hereditárny v dlouhodobé angioedém udržovací ako léčbě príčina ulcerózní bolestí kolitidy brucha Diskuze Účin nost a zejména bezpečnost udržovací léčby budesonidem MMX byla zkoumána veměsíční studii, do níž bylo zařazeno pa cientů v endoskopické remisi po absolvování indukční fáze léčby ve studiích CORE I a CORE II [,]. Pa cienti byli zařazeni bez ohledu na to, zda byli původně ve větvi s účin nou látkou, placebem nebo srovnávací medikací, non-respondéři indukční léčby se mohli ještě dodatečně kvalifikovat dosaženou endoskopickou remisí po absolvování open-label vmekaci preparátem Cortiment 8 pa cientů (70 %), 7 pa cientů ukončilo léčbu po 6 měsících pro dlouhodobou hlubokou remisi, pa cientů (, %) ukončilo účast v projektu pro sekundární selhání. Během dlouhodobé léčby preparátem Cortiment přetrvávala u nemocných z našeho souboru (87, %) terapeutická odpověď průměrná hodnota parciálního Mayo skóre byla, v týdnu 8 a,, resp.,0 po 6 a měsících. Přetrvávala zásadní regrese nebo úplné vymizení krvácení, průměrná hodnota subskóre krvácení byla 0,4 a 0,4, resp. 0,8 v týdnu 8 a po 6 a měsících. V klinické remisi se nacházelo 8, resp. 6 % a 66 % nemocných v týdnu 8 a po 6 a měsících, klinickou odpověď jsme zaznamenali dokonce u 8, resp. % a 8 % pa cientů. Po dokončení ročního sledování pokračovalo v medikaci Cortiment 9 (48 %) sledovaných pa cientů. Slizniční hojení Naše výsledky dokumentují i přetrvávající benefit dlouhodobé léčby na zlepšení endoskopického nálezu, průměrná hodnota endoskopického Mayo skóre v našem souboru činila 0,96 v týdnu 8,,09 a 0,86 po 6 a měsících léčby. Makroskopické známky kompletního slizničního hojení (endoskopické subskóre Mayo 0) vykazovalo při ukončení sledování 9 (48 %) nemocných (graf a ). Vedlejší účinky, snášenlivost medikace, adherence Podávaná léčba vykazovala po celou dobu sledování velmi dobrý bezpečnostní profil, vč. cíleně sledované potenciální glukokortikoidové toxicity, výskyt jednotlivých nežádoucích účinků po 6 i měsících sledování byl relativně nízký, nejčastěji se objevovaly bolesti hlavy (u 7, % nemocných) a akné (, %), vždy s maximem v 6. měsíci a poklesem výskytu ve. měsíci. Alespoň nežádoucí účinek udržovací terapie referovalo 0 ( %) pa cientů, u žádného z nich nebyla z těchto důvodů dlouhodobá léčba přerušena nebo ukončena. Pa cienti reportovali velmi 6 4,6,4, 0,8 0,6 0,4 0, 0,7, Graf. Parciální Mayo skóre a subskóre krvácení. Graph. Partial Mayo score and bleeding subscore. zeřené 8týden ní studie s přípravkem Cortiment v dávce 9 mg/ den. Zařazení nemocní byli randomizováni v poměru : do skupiny placebové a skupiny užívající Cortiment v dávce 6 mg (toto dávkování preparátu není v současné době komerčně dostupné). Primárním cílem, co se účin nosti týče, byla klinická remise po,, 6, 9 a měsících. Střední čas do klinického relapsu byl 8 dní v placebové skupině, ve skupině s lékem Cortiment přesahoval měsíční dobu trvání studie (statisticky signifikantní rozdíl; p = ). Pravděpodobnost klinického relapsu byla 9,7 % (placebová větev) oproti 40,7 % u nemocných na účin né léčbě [4]. Rozdíl v procentu pa cientů v klinické remisi naproti tomu nebyl statisticky signifikantní, nejspíše kvůli nízké statistické síle soudobrou subjektivní snášenlivost podávané medikace a adherenci k ní, hodnoty bodovacích skóre subjektivního hodnocení léčby byly stabilní po celou dobu trvání studie (graf a 4). Vývoj průměrného parciálního Mayo skóre 4, n = 8,08,8,,,,,,07,0 týden 0 týden 4 týden 8 průměrné parciální Mayo skóre průměrné parciální Mayo skóre pacienti s proktosigmoiditidou průměrné parciální Mayo skóre pacienti s ext. kolitidou či pankolitidou,4 Vývoj průměrné hodnoty subskóre krvácení 0,6 0,4 týden 0 týden 4 týden 8 0 žádná krev stopy krve v méně než polovině stolic n = 8 0,4 0,8 zřetelná krev ve většině stolic krvácení i mimo stolici Gastroent Hepatol 08; 7(4): 9

4 Hereditárny Efektivita a bezpečnost angioedém budesonidu ako príčina bolestí MMX (Cortiment ) brucha v dlouhodobé udržovací léčbě ulcerózní kolitidy,,,,9,7,,, 0,9 0,7 0, % ,,0 Vývoj průměrného endoskopického Mayo skóre 0,89 0,96 týden 0 týden 8,6,09 Graf. Endoskopické Mayo skóre, klinická odpověď a klinická remise. Graph. Endoscopic Mayo score, clinical response and clinical remission., 0,86 průměrné endoskopické Mayo skóre průměrné endoskopické Mayo skóre pacienti s ext. kolitidou či pankolitidou n = 8 Podíl pacientů s klinickou odpovědí/v klinické remisi týden 4 týden pacientů s klinickou odpovědí pacientů v klinické remisi boru [9]. Naše výsledky z reálné klinické praxe jsou ještě příznivější, k sekundárnímu selhání léčby během ročního sledování došlo jen u, % nemocných, důvodem budou nejspíše méně ambiciózní vstupní kritéria, která umožnila sledovat i pa cienty s mírnou aktivitou po indukční fázi projektu, kteří byli v uspokojivém klinickém stavu i při mírně aktivním endoskopickém nálezu (citovaná studie požadovala úplnou endoskopickou remisi) a z pokračování terapie dlouhodobě profitovali. Druhou skutečností, která mohla příznivě ovlivnit výsledky dosažené v našem souboru, je fakt, že se nejednalo o monoterapii, naprostá většina našich pa cientů byla kromě MMX budesonidu léčena i další protizánětlivou léčbou, zejména aminosalicyláty, zatímco v uvedené práci tato medikace byla vyloučena. Klinická charakteristika našich nemocných jistě daleko lépe kopíruje běžnou klinickou praxi, uplatňuje se zde také synergický efekt s konkomitantní medikací a podávání MMX budesonidu je další možností dlouhodobé léčby mírnější aktivity onemocnění i u nemocných s UC již na imunosupresivní (v našem souboru %) a dokonce i bio logické léčbě ( %). Oprávněnost kombinace s perorální medikací aminosalicyláty (8 % v našem souboru) byla ověřena například studií CONTRIBUTE [0].,0,0,0 9,0 % 7,0,0,0,0,0 Výskyt nežádoucích účinků,,0 0 7,,,,0,, 7,0,0,0,,,,, bolesti hlavy nauzea akné otoky nespavost výskyt ve 4. týdnu výskyt v 8. týdnu výskyt v 6. měsíci výskyt ve. měsíci výskyt alespoň při jedné návštěvě Graf. Nežádoucí účinky léčby. Graph. Adverse effects of medication. Gastroent Hepatol 08; 7(4): 9

5 Efektivita a bezpečnost budesonidu MMX (Cortiment ) Hereditárny v dlouhodobé angioedém udržovací ako léčbě príčina ulcerózní bolestí kolitidy brucha Preparáty s obsahem účin né látky budesonid mají obecně v porovnání se systémovými steroidy zásadně nižší výskyt a intenzitu nežádoucích účinků []. Bezpečnost MMX budesonidu při krátkodobém podávání během indukční léčby jednoznačně potvrdila podrobná bezpečnostní analýza provedená v rámci studií CORE I a CORE II [,]. Jedinečný bezpečnostní profil při podávání 6 mg Cortiment / den po dobu měsíců ověřila již opakovaně zmiňovaná dlouhodobá klinická zkouška [4 6]. Kromě standardních klinických bezpečnostních kontrol v jejím rámci probíhaly i podrobné cílené laboratorní testy k ověření možného negativního vlivu na produkci vlastních glukokortikoidů (ran ní kortizolemie, ACTH stimulační test), glukózový metabolizmus a kvalitu kostní matrix (denzitometrie). Provedené testy neprokázaly signifikantní rozdíly mezi skupinou placebovou a nemocnými na účin né medikaci MMX budesonidem ani po měsících terapie. Tato data potvrzují i naše výsledky v našem sledování jsme neprováděli sofistikované laboratorní testy, zaměřili jsme se na cílené vyhledávání klinických symp tomů potenciální glukokortikoidové toxicity. Jejich záchyt byl nízký a žádný z pa cientů nemusel z těchto důvodů přerušit nebo dokonce ukončit udržovací léčbu MMX budesonidem. Závěr Získaná data prokazují velmi dobrou efektivitu i bezpečnost udržovací léčby budesonidem MMX (Cortiment ) u pa cientů s mírnou až středně těžkou UC. Dlouhodobé podávání léku vede nejen k přetrvávání pozitivního efektu ve smyslu udržení klinické remise, ale i ke zlepšení endoskopického nálezu při zachování výborného bezpečnostního profilu. Literatura. Travis SP, Danese S, Kupcinskas L et al. Once- -daily budesonide MMX in active, mild-to-moderate ulcerative colitis: results from the randomised CORE II study. Gut 04; 6(): doi: 0.6/ gutjnl Sandborn WJ, Travis S, Moro L et al. Once- -daily budesonide MMX extended-release,8,6,4,,8,6,4,,,,8,08 týden 4 týden 8 Graf 4. Subjektivní snášenlivost a compliance k léčbě. Graph 4. Subjective tolerance and compliance. tab lets induce remis sion in patients with mild to moderate ulcerative colitis: results from the CORE I study. Gastroenterology 0; 4(): 8 6. doi: 0.0/ j.gastro Hrdlicka L, Bortlik M, Douda T et al. Budesonid MMX (Cortiment 9 mg) v léčbě ulcerózní kolitidy v reálné klinické praxi. Gastroent Hepatol 06; 70(6): 09. doi: 0.47/ amgh Sandborn WJ, Danese S, Bal lard ED et al. Efficacy of Budesonide MMX 6 mg QD for the maintenance of remission in patients with ulcerative colitis: results from a phase III, month safety and extended use study. Gastroenterology 0; 4 ( Suppl ): 64. doi: 0.06/ S006-08() Travis S, Danese S, Bal lard ED et al. Safety analysis of Budesonide MMX 6 mg used for the maintenance of remis sion in patients with ulcerative colitis: results from a phase III, month safety and extended use study. Gastroenterology 0; 4 ( Suppl ): doi: 0.06/ S006-08() Lichtenstein GR, Danese S, Bal lard ED et al. Effect of Budesonide MMX 6 mg on the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis in patients with ulcerative colitis: results from a phase III, month safety and extended use study. Gastroenterology 0; 4() (Spuul ): 78. doi: 0.06/ S00608() Schroeder KW, Tremaine WJ, Ilstrup DM. Coated oral -aminosalicylic acid ther apy for mildly to moderately active ulcerative colitis. A randomized study. N Engl J Med 987; 7 (6): Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG et al. Infliximab for induction and maintenance ther apy for ulcerative colitis. N Engl J Med 00; (): doi: 0.06/ NEJMoa Lichteinstein GR. Budesonide multi-matrix for the treatment of patients with ulcera-,8,9,,,,,,8 snášenlivost ( výborná, velmi špatná) snadnost polykání ( výborná, velmi špatná) zapomínání na aplikaci léků ( nikdy, velmi často) tive colitis. Dig Dis Sci 06; 6(): doi: 0.007/ s Rubin DT, Cohen RD, Sanborn WJ et al. Budesonide Multimatrix is efficacious for Mesalamine-refractory, mild to moderate ulcerative colitis: a randomised, placebo-control led trial. J Crohns Colitis 07; (7): doi: 0.09/ ecco-jcc/ jjx0.. Rutgeerts P, Löfberg R, Malchow H et al. A comparison of budesonide with prednisolone for active Crohn s disease. N Engl J Med 994; (): doi: 0.06/ NEJM Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE uniform requirements for biomedical papers. Doručeno/ Submitted: Přijato/ Accepted: MU Dr. Luděk Hrdlička Gastroenterologie, Medicon, a.s. Poliklinika Budějovická Antala Staška 670/ Praha 4 ludek.hrdlicka@post.cz Gastroent Hepatol 08; 7(4): 9