Hledání nových farmak pro anestezii dočkáme se rozšíření současného portfolia?

Transkript

1 Hledání nových farmak pro anestezii dočkáme se rozšíření současného portfolia? Ivan Herold Anesteziologicko-resuscitační oddělení Oblastní nemocnice Mladá Boleslav, a.s. CSARIM2016 1

2 Střet zájmů není deklarován CSARIM2016 2

3 Ketamin, althesin, droperidol, metohexital, propanidid,midazolam,propodol Éter, halotan, metoxyfluran, isofluran, sevofluran, desfluran Fentanyl, alfenatnil, sufentanil, remifentanil Ropivacain 1996 Suggamadex SUX Tubokurarin Galamin Dekamethonium Alcuronium Atracurium Pipecuronium Mivacurium Cisatracurium Vecuronium Rocuronium CSARIM2016 3

4 CSARIM2016 4

5 Quo Vadis? Jsme na konci cesty?? Last launched molecule ropivacain 1996 It takes two for love ( propofol- LMA, propofol-tci, ROC-SUG) CSARIM2016 5

6 Stagnace farmaceutického průmyslu Anesteziologický trh je malý ( 0,5 mld UDS) To, co máme, je relativně dobré!!! Dominance generik Problémy se sterilitou/stabilitou generik Výzkum zdánlivě stagnuje Latence uvádění nových farmak do kliniky let Některá již úspěšná stejně propadnou (RAPLON) Nová farmaka budou jistě dražší!!! CSARIM2016 6

7 Kvalita a rychlost zotavení (Day Case - ERAS) Spokojenost pacienta (PONV) Spokojenost chirurga (hluboký blok) 30 denní morbidita (KVS) Time saving = cost saving Bezpečnost v rukách ne-anesteziologů Technologická nezávislost - universální použitelnost Technologické inovace aplikace SEDASYS Computer Assisted Personalized Sedation Mass Spectrometry (propofol) ET propofol Staccato Fentanyl (inhalačně) Neuroprotekce Conditioning Vliv na buněčná imunita Neurotoxicita ( M.Alzheimer) Vliv na vývoj mozku v raném věku CSARIM2016 7

8 >98% purity 1-3,5 m CSARIM2016 8

9 Nové obzory Nové využití existujících anestetik (lidokain, fentanyl) Nové aplikační formy existujících anestetik - Lipozomální/cukerné formy bupivacainu kombinace s biotoxiny - Lipidové emulze inhalačních anestetik k IV aplikaci Modifikace existujících molekul - Propofolové pro-drugs - Deriváty midazolamu, etomidátu, propanididu. Nové benzylisocholiny a nové formy reverze bloku Optoanestetika - foto-labelling, fotoaktivace, nové molekuly & hledání cílových struktur CSARIM2016 9

10 CSARIM

11 Staronové indikace/aplikace lokálních anestetik (lidokainové infuze 1,5mg kg mg kg -1 hod) CSARIM BJA, 116 (6)

12 Mulitivesikulární liposomální membrány Liposomal extended duration LA CSARIM

13 E444 Sacharóza + 12% bupivacain CSARIM

14 CSARIM

15 CSARIM

16 Emulsní formy volatilních anestetik TIVA & IVRA & Neuroaxiální anestezie Eliminace odpařovače Nezávislost na resp systému Nižší spotřeba k indukci (80%) a vedení anest (20%) Rychlejší indukce a zotavení Redukce envinronmentální kontaminace Orgánová protekce a prekondice, kardioplegie Intraperitoneální a p-o aplikace ( veterin) Intralipid 20-30%, fluorocarbony, fluoropolymery, nanoemulse MCT Isofluran/sevofluran (0,5-0,6 ml/kg) Flexibilita prohloubení anestezie změnou infúzní rychlosti Rychlá indukce - rychlý washout Nižší spotřeba ( náplň FRC, okruh u klasické inhalace) Kontinální infuse/zpětné vdechování MAC EMUL < MAC INHAL CSARIM

17 G iv 8% (ILE 1,6ml Isoflur+18,4ml Intralipid 30%) 1ml/sec, min. 20 G iv 8% ILE ET isof l 0,9% (TCI) G inh 5% ( 4 l/min) ETisofl inh 1,1% G IV n=6 G INH n=6 Ztráta palp reflexu (s) 13,2±0,2 348 ±90 Čas intubace (s) 105 ±24* 378 ±102 Dechová fr 4 ±1* 8 ± 20 Tekutý ISOFL (m) 1,8 ±0,5* 9,8 ±0,2 MAC % atm 1,12 ±0,18* 1,38 ±0,16 * p <0.01 CSARIM

18 Apnea > 38.3 ml/kg 61% Pach isofluranu 100% Paradoxní dýchání 61% Kašel 7% Bolestivá aplikace 98,7% Tachykardie 25% LOC do 100 kg po 20 ml do 40s mg/kg 22,6 64,6 Wake up (s) 168± ±64,6 CSARIM

19 CSARIM

20 Procedurální sedativa pro MAC Propofolové variace Ketofol, fosfopropofol, HX0969W-Ala/GLyc Remimazolam Etomidátová analoga Analog propanididu (AZD3043) Indolový non-bdz GABA A agonista - MR04A3 1% CSARIM

21 Ketofol (ketamin:propofol 1:1-1:4) 100 mg ketamin /10 ml mg propofol/ 10 ml (5mg ketofol/ml) 0.5mg/kg mg/kg 2.bolus po sec, 0.25mg/kg další bolusy dle potřeby CSARIM

22 A. Propofol (2,6 -diisopropyl fenol). B. Propofol fosfát C. Fosfono- oxymetyl- propofol FDA: 2008 pro-drug propofolu ke středně hluboké sedaci dospělých Indukce : 6.5mg/kg + bolus a 4 ml (1.6mg/kg ) a 4 (1.86mg generuje 1 ml propofolu) Časnější clear head Deprese dechu 6%; Hypoxemie 5%; Hypotenze 5%, > 20% parestezie na perineu a kašel Drahý, non inferiota vs midazolam/propofol Opožděný nástup CSARIM

23 CSARIM

24 CSARIM

25 0,1-0,2 mg/kg CSARIM

26 Etomidátové analogy (GABA A ) bez útlumu adrenokortikální osy??? cytochr P beta hydroxylaza Fe- HEM Metoxycarbonyl etomidát (MOC-ET) Ultra-rychlý nástup minimální útlum osy jen po dobu aplikace (rychlá esterázový rozklad) hemodynamická stabilita Nižší anestetická potence Kumulace metabolitů (karboxl.kyselina a metanol) Carboetomidát 2000 nižší imunosuprese Anestetická aktivita idem Nízká solubilita pomalý nástup účinku Nausea? Myklonie? CSARIM2016 Sneyd 2010, BJA 26

27 Propanididový analog AZD3043 ( AstraZeneca) (THRX ) alosterický modulátor GABA A receptoru Extrémně krátký účinek (??) Esterázová hydrolýza na inaktivní metobolity Vyšší hydrofobní aktivita a hypnotická potence Cremofor vs lipidová emulse Rychlý on-off efekt KVS??? C=H- CH3- Egan, Anesthesiology 2012, 116, CSARIM

28 JM-1232 ( MR04A3 1% vodný roztok) Mariushi Comp Osaca (3-[2-4-metyl-1piperayinyl)-2-oxoetyl]-2 phenyl3,5,6,7 tetrahydrocyclopenta [f] isoindol-2(h) Non- BDZ isoindolový GABA A agonista Reverzibilita flumazenilem t 1/2 Ke0 4,2 min (95% CI 3,1-6,7) (Propofol 1,2-3,6 min, Midazolam 0,9-5,6) Možný analgetický efekt u zvířat CSARIM

29 CSARIM

30 Aminosteroidy na konci vývoje rocuronium ( se SGM) téměř ideální, ale 1967 PANCURONIUM STILL USED 1980 VECURONIUM CLEANEST DRUG 1989 PIPECURONIUM DECADE TO LATE 1994 ROCURONIUM UNIQUE FAST ONSET 2000* RAPACURONIUM BRONCHOSPASM CSARIM

31 GW J.Savarese USA, Japansko:, IIa,III Intubační dávka ED95 Infuse Liberace histaminu DUR (3-4xED95) 5-95% 0,4-0,6mg/kg 0,15mg/kg mg/kg/min >0.6mg/kg 12-14min 6-7min Intubační podmínky % TK P Cystein 10-20% 10-20% 10mg/kg Kyselina transbuteindiová ADDUKCE CYSTEINU CSARIM

32 Cedarburg Laboratories CW 002 (Weill Cornell University) Symetrický fumárátový diester (bez Cl) Semiesenciální AMK Cystein+glutamová+lysin= glutathion Dětská TPN 80 mg/kg Antagonizace Gantacuria 10 mg/kg Antagonizace CW mg/kg Addukční hydrolýza Bez reziduií CSARIM

33 ASA 2014 CSARIM

34 Calabash Bioscience Inc, ( Drs Isaacs&Eikermann) Acyklický molekulární kontejner CUCURBITURIL Flexibilní glycol-urilový tetramer ve tvaru C Centrální metylenové můstky 2 orto-xylenové prstence 4 sulfonové SO 3 skupiny zvyšují solubilitu Neobsahuje glukózové molekuly ( 0 alergie) Zvýšená afinita vůči N + NMBA Calabadion I PNC>VEC>ROC> CISATRACURIUM Vazba ROC je slabší než u suggammadexu Afinita k rocuroniu:acch 350 CBD I ROC Ka 8,4±0,9 x 10 6 M -1 CBD I CIS Ka 9,7±0,8 x 10 5 M -1 SUG ROC Ka 1,1±0,2 x 10 7 M -1 ROC ACCh Ka 2,4± 1 x 10 4 M -1 CSARIM

35 CALABADION I (150 mg/kg) - CISATRACURIUM 9,9 7,6 10 sec 47sec 87 CSARIM

36 Naftalenové (CBD II) vs benzenové (CBD I)vnitřní stěny hydrofobní kavity ureidyl C=O- portál se silnou ion-dipolovou vazbou k N + rocuronia Vazebná kapacita rocuronia ( Ka=0,53-3,4x10 9 M -1 ) je 89x silnější než SUG Vazebná kapacita cisatracuria( Ka=4,8x10 6 M -1 ) - 5x > CALABADION I Afinita k rocuroniu:acch CSARIM

37 465 s 291 s 17,5 s Calabadion mg/kg : 47 s CSARIM

38 CSARIM