Co dělá kouření s našim mozkem

Transkript

1 Co dělá kouření s našim mozkem O.Vinař Spolek studentů farmacie a Farmaceutická fakulta University Karlovy 25. květen 2006

2 Účinek vdechnutí kouře cigarety Stimulace nikotinových receptorů Ligandem nikotinových receptorů je acetylcholin (ACH) Účinek na vegetativní systém: stimulace parasympatiku (salivace, aktivace motility trávícího traktu)

3 Psychotropní účinek ACH Regulace kognitivních funkcí (IQ) Akutní deficit ACH neurotransmisí: desorientace, delirium (intoxikace anticholinergiky) Chronický deficit ACH neurotransmisí: poruchy paměti, úsudku, demence (Alzheimerova nemoc)

4 Účinek nikotinu na rozum Uţ několik vdechnutí cigaretového kouře zlepší výkon v psychologických testech (např. počet vybavených slov začínajících na M, zvýšií se rychlost odpočítávání sedmiček odf sta, atd.) Zvýšená nabídka ACH vyvolaná fysostigminem zvýší kreativitu studentů literatury Fysostigmin zlepší výkon ve velmi sloţitých testech (bludiště)

5 Účinky kouření Mezi nemocnými Alzheimerovou nemocí je relativně méně kuřáků neţ v populaci. Alzheimerovu nemoc lze léčit inhibitory acetylcholinesterázy, které zvyšují koncentraci ACH. Kouření má protektivní účinek, pokud jde o progresi Parkinsonovy nemoci

6 Interakce ACH s dopaminem (DA) Stimulace nikotinových receptorů aktivuje dopaminergní neurotransmise Dopamin (DA) usnadňuje iniciaci pohybu, po psychické stránce zvyšuje iniciativu, spontaneitu, podporuje asertivitu (blokáda dopaminových D2 receptorů minimální dávkou haloperidolu alfa-samci ve skupině primátů vede rychle k jeho pádu do posice omega)

7 Zapálená cigareta tedy způsobí: Zvýšení ACH a DA neurotransmise zlepší nabídku představ, výbavnost paměti, zlepší koncentraci pozornosti zvýší iniciativu, asertivitu usnadní meziosobní kontakt

8 Proč kouří 60 % - 88 % nemocných schizofrenií? švédských letých rekrutů sledováno 5 let V průběhu 5 let onemocnělo schizofrenií 0,84 % nekuřáků a 0,80 % kuřáků. Čím víc cigaret denně kouřili, tím menší riziko onemocnět schizofrenií Chrání kouření před schizofrenií? S.Zammit et al., Am.J.Psychiat. 160:2216,2003

9 Dopamin Kouření vede ke zvýšení koncentrace dopaminu v n. accumbens a ve ventrálním tegmentu (VTA) a ke sníţení aktivity MAO B

10 Následky 12 hodinové abstinence u kuřáků Touha, baţení po cigaretě (craving) Zhoršení koncentrace pozornosti (u zdravých i nemocných) Zhoršení vizuálně-prostorové pracovní paměti (VSWM) u nemocných schizofrenií, nikoli u zdravých Návrat k cigaretě upravil pozornost i paměťové funkce u zdravých i nemocných K.A.Sacco et al. Arch.Gen.Psychiat. 62:649, 2005

11 ACETYLCHOLIN Mnoţství nikotinových receptorů positivně koreluje s mnoţstvím vykouřených cigaret Je reversibilní po 2 měsících abstinence Důsledky deficitu ACH neurotransmise: porucha koncentrace pozornosti, napětí, podráţděnost hlad, obesita zácpa pocení, třes

12 Kouření a serotonin Prevalence kouření u depresivních nemocných dvojnásobná ve srovnání se zdravou populací SSRI prodluţují abstinenci Kouření v adolescenci spojeno se čtyřikrát vyšší incidenci depresí v dospělosti ve srovnání se zdravou populací

13 Kouření a katecholaminy 0dnětí nikotinu vede ke zvýšení koncentrace noradrenalinu v locus coeruleus Porušena rovnováha mezi 5HT a NA aktivitou v n. raphe. Kouření zvyšuje koncenraci dopaminu v n.accumbens Vztah k terapeutickému účinku bupropionu

14 Kouření a pohlavní hormony Kouření sniţuje koncentraci estrogenu u ţen a testosteronu u muţů Kouření má antiestrogenní účinek, vede k osteoporoze a rychlejšímu nástupu menopauzy Ţeny, které kouří, trpí v menopauze častěji depresí neţ nekuřačky

15 Psychofarmakologie kouření asertivita spontaneita IQ iniciativa euforie ACH DA MO delirium demence apatie dysforie

16 Kouření: geny vs. prostředí Studie srovnávající incidenci kouření u jednovaječných dvojčat vychovávaných společně a vychovávaných odděleně 60 % variance vysvětleno genetickým vlivem, 20 % vysvětleno vlivem prostředí ALE: u ţen narozených do roku 1925 vliv prostředí větší neţ vliv dědičnosti, u ţen narozených po roce 1945 se ţeny v tomto ohledu neliší od muţů

17 Kouření genetické vlivy Enzym 2A6 metabolizuje 60 aţ 80 % nikotinu Gen pro 2A6 je polymorfní, člověk má buď 2 funkční alely nebo jednu alelu aktivní a druhou málo aktivní (16 % populace) nebo má obě alely málo aktivní (2% populace) Lidé s málo funkčními alelami nekouří nebo kouří málo

18 Polymorfismus genu pro dopaminový D2 receptor (DRD2) Vyšetřeno 615 adolescentů 67 % mělo A2 alelu od obou rodičů 30 % mělo jednu A2 a jednu A1 alelu 3 % mělo alelu A1 od obou rodičů

19 Výsledky Nenalezen vztah mezi polymorfismem genu a kouřením při prvním nebo druhém vyšetření AVŠAK Při vyčlenění těch, kteří při prvním vyšetření udali, ţe natáhli aspoň jednou kouř (puff) z cigarety a sledování jejich osudu za rok, se ukázalo, ţe alela A1 zvyšuje riziko stát se těţkým kuřákem obě A1 3,4 krát, jedna A1 1,8 krát)

20 Interpretace Alela A1 je spojena s nízkou densitou D2 receptorů Tato okolnost je bez vlivu na to, zda adoloscent začne kouřit Jestliţe se se však s nikotinem setká ( zkusí to ) lidé s A1 alelou jsou vystaveni s vyšším rizikem stát se kuřáky Nikotin je větší odměnou pro lidi s nízkou densitou D2 receptorů J.Audrain McGovern et al. Amer.J.Psychiat. 161:1224,2004

21 Nikotinový ACH receptor má 5 podjednotek Myši bez beta 2 podjednotky (knock out) nemají zájem o nikotin (odměnu) Vloţení beta 2 podjednotky do ventrálního tegmenta (VTA) obnoví touhu po nikotinu jako u normálních myší, u kterých nikotin vede k uvolnění DA do VTA Aktivace VTA vede k explorativnímu chování (zvědavost, sklon k rizikovému chování?) U.Maskos et al. Nature 436:103,2005

22 Drogová závislost je duševní nemoc DEFINICE SZO Jde o následek patologické interakce mezi organismem a drogou, charakterizovaný: Silnou touhou opakovat uţití (craving) Nesnázemi kontrolovat uţití (kompulze) Chronické uţívání bez ohledu na rizika pro zdraví, sociální a ekonomické ztráty Preferování uţívání drogy před jinými aktivitami Zvýšená tolerance Syndrom z odnětí

23

24 Přechod z abusu na závislost Nikotin zvýší metabolismus 2-deoxyglukosy v dopaminergních okruzích odměny Chronické uţívání vede k rozšíření zvýšení metabolismu rostrálně aţ do prefrontální kůry, do insuly a limbické kůry U zvířat i podmíněné podněty vedou k autoadministraci

25 Přechod z abusu na závislost Rozvíjí se automatizace uţívání i na asociované podněty, coţ překonává vědomé úsilí o abstinenci Na fmri se metabolická aktivace rozšířuje z mesokortikolimbického systému na dorsolaterální prefrontální kůru (zahrnutí pracovní paměti!)

26 Obrazy č. 42 aţ Východ 40 Západ 30 Sever čtvrt. 2. čtvrt. 3. čtvrt. 4. čtvrt.

27 Proč lidé kouří Stimulace Behaviorální tic, nutkavost Poţitek DOPAMIN SEROTONIN Endorfiny Redukce tense a úzkosti Serotonin (?) Příznaky z odebrání Noradrenalin Zvyk : asociace s prostředím ACETYLCHOLIN a chováním, rituál,káva přechodně: zlepšení kognitivních funkcí

28 Kdo kouří? Lidé s niţším IQ Lidé na niţším stupni socioekonomické hierarchie Kouří hloupí a chudí Vyjímky potvrzují pravidlo! Děti chytrých a bohatých rodičů nekouří (i kdyţ rodiče kouří!)

29 BUPROPION Inhibuje zpětné vychytávání noradrenalinu a dopaminu Zvyšuje koncentraci dopaminu v n.accumbens a sniţuje aktivitu noradrenergních neuronů v locus coeruleus Účinnost ověřena srovnáním s placebem u více neţ 2000 kuřáků, je účinnější neţ náplasti, lze ho s náplastmi kombinovat

30 Dotazník vyplněn v 15 a pak v 16 letech Experimentoval jste někdy s kouřením (třeba jediné nadechnutí kouře)? Vykouřil jste někdy celou cigaretu? Kolik cigaret jste vykouřil za poslední měsíc? Kolik cigaret jste dosud v ţivotě vykouřil?

31 Marihuana Jak často dochází k závislosti? Odhady: 3% aţ 30 % Proč takový rozdíl? Studie u 1011 mladistvých na Novém Zélandu, kteří v letech kouřili marihuanu Cítili-li se po ní dobře, bylo z nich v 21 letech 46,7 % závislých. Z těch, kteří neproţívali nic výrazně příjemného, bylo v 21 letech závislých jen 3,9 % (D.M.Fergusson et al,. Arch.Gen.Psychiat. 60,1033, 2003)

32 Proč lidé kouří? Stimulace (dopamin) Behaviorální tic, nutkavost (serotonin) Poţitek (endorfiny) Redukce tense a úzkosti (serotonin) Prevence abstinence (noradrenalin) Zvyk, podmíněné podněty (acetylcholin)

33 Udrţování závislosti (cesta reorganizace mozku) Podání drogy: odměna (dopamin) Paměť (hipokampus), podmiňování (amygdala) - acetylcholin Touha (craving) prefrontální kůra, g.cinguli acetylcholin Binge ztráta kontroly (n.accumbens) sníţená aktivita frontální kůry dopamin Odnětí prefrontální kůra, g.cinguli acetylcholin

34 ROLE STRESU PŘI RELAPSU ABUSU Potkani operantním podmiňováním (prací na páce) naučeni získávat heroin Práce na páce přestala být posilována heroinem Potkani přestali na páce pracovat (vyhasnutí podmíněného reflexu) Model úspěšné léčby Potkani po několika měsících vystaveni stresu (elektrické ranky do tlapek) Potkani znovu začali pracovat na páce, ačkoliv nedostávají heroin Model relapsu abusu

35 Průkaz role kortikoidů při relapsu Podání selektivního antagonisty CFR před elektrickými šoky zabrání vzniku relapsu abusu Shabasu et al. Psychopharmacology 137, ,1998.

36 PŘECHOD Z UŢÍVÁNÍ K ZÁVISLOSTI Kokain u primátů zvýší metabolismus deoyxyglukosy ve striátu, mediální a orbitofrontální kůře, amygdale a thalamu Při chronickém podávání se zvýšení metabolismu šíří rostrálně i kaudálně ve striátu a posunuje se z prefrontální kůry do limbické kůry, zvl. do insuly. K autoadministraci začnou vést také podmíněné podněty, ty však na rozdíl od klasického podmiňování nevyhasínají ani po skončení posilovánhí

37 A.L.Brody et al.: Brain metabolic changes during cigarette craving Arch.Gen.Psychiat. 59,1162,2002. Kuřáci pozorovali videozáznam se scénami s kuřáky vychutnávajícími si cigarety PET: zvýšení metabolismu deoxyglukosy v g.cinguli, orgbitofrontální cortex, dorsolaterální prefrontální cortex, insula anterior a překvapivě sensorimotorický cortex vpr.

38 Polymorfismus genu pro dopaminový D2 receptor (DRD2) Vyšetřeno 615 adolescentů 67 % mělo A2 alelu od obou rodičů 30 % mělo jednu A2 a jednu A1 alelu 3 % mělo alelu A1 od obou rodičů

39 Schizofrenie Smokers need higher doses of neuroleptic drugs E.Vinařová, O.Vinař, Z.Kalvach Biological Psychiatry 19, No 8, 1984

40 Manipulace koncentrací dopaminu mění chování kuřáků Blokáda dopaminových receptorů haloperidolem zvýší počet vykouřených cigaret třikrát Zvýšení neurotransmise bromokriptinem sníţí počet vykouřených cigaret na polovinu P.Zickler NIDA Notes 18:7(No 1),2003.

41 Kouření v těhotenství Risiko pro syny Maternal smoking during pregnancy and the risk of conduct disorder in boys Lauren S.Wakschlag et al. (Univ of Chicago) Arch.Gen.Psychiat. 54,670,1997. RISIKO ZVÝŠENO NA ČTYŘNÁSOBEK

42 Závislost a stres Chronické dlouhodobé uţívání drogy vede k trvalým patofysiologickým změnám V okruzích odměny V systému reaktivity na stres Stres zvyšuje frekvenci kouření

43 Kouření a IQ Závislost na kouření je spojeno S niţším IQ (kouří méně nadaní, hloupí) S niţším socioekonomickým postavením (kouří lidé chudí)

44 Kouření, vzdělání a stres Z těhotných ţen kouřilo 40 % Ţeny s přerušeným nechtěným těhotenstvím (stres) kouřilo 48,7 % Prevalence kouření u ţen se základním vzděláním: 68,2 % Niţší odborné vzdělání 51,4 % Ţeny s maturitou: 38,6 % Vysokoškolské vzdělání 28,2 % (Studie ELSPAC) L.Kukla, D.Hrubá, M.Tyrlík, ČS.Psychiatrie 96,316,2000

45 Kouření a acetylcholin Počet acetylcholinových receptorů positivně koreluje s mnoţstvím vykouřených cigaret (je reversibilní po 2 měsících abstinence) Následek deficitu acetylcholinové neurotransmise Hlad, napětí, afektivní labilita, sklon k depresi, podráţděnosti, porucha koncentrace pozornosti, pocení, třes, zácpa, obesita

46 Noradrenalin Odnětí nikotinu vede ke zvýšení koncentrace noradrenalinu v locus coeruleus Následkem jsou zvýšené nároky na serotoninovou aktivitu v n. raphe

47 Serotonin Uvolnění serotoninu při stresu sniţuje tensi a úzkost Prevalence kouření u depresivních nemocných je dvojnásobná ve srovnání se zdravou populací SSRI prodluţují abstinenci Kouření v dospívání zvyšuje incidenci depresí v dospělosti čtyřikrát

48 Degradace nikotinu Enzym 2A6 metabolizuje 60 aţ 80 % nikotinu Gen pro enzym 2A6 je polymorfní Člověk má buď 2 plně funkční alely, nebo jednu plně aktivní a druhou málo aktivní, nebo má obě málo aktivní Lidé s inaktivními alelami nekouří nebo kouří málo, je jich přibliţně 18 % V ČR je 8 milionů lidí vystaveno risiku stát se závislýmií

49 Suicidium Podle finského registru za zemřelo 134 lidí suicidiem během 14 let Kouření zvyšovalo risiko suicidia 2,3 krát a kouření nad 20 cigaret denně 3,63 krát A.Tanskanen et al. Acta Psychiat.Scand. 101,243,2000.

50 Farmakoterapie kouření Substituce: nikotinové náplasti, ţvýkačky Bupropion: zvyšuje koncentraci dopaminu v n.accumbens a sniţuje aktivitu noradrenergních neuronu v locus coeruleus (srovnání s placebem u více neţ 1500 kuřáků, účinnější neţ náplasti) SSRI Neuroleptika (J.Drtil)

51 Pomohou cigarety light? Závislý jich vykouří víc

52 Cannabis a schizofrenie 60 % nemocných kouří marihuanu Anandamid je v likvoru nemocných v 8 krát vyšší koncentraci neţ u kontrol THC se váţe na anandamidové receptory a sniţuje jejich sensitivitu Nemocní uţívající THC mají závaţnější příznaky a mají koncentraci anandamidu v likvoru niţší ERGO: anandamid chrání před schizofrenií

53

54

55

56 Neurotransmitérové systémy Exogenní ligand Endogenní ligand Nikotin Alkohol Marihuana (THC) Opium Metamfetamin ACH (acetylcholin) 5HT (serotonin) anandamid endorfiny DA (dopamin)

57 Rizika vzniku závislosti u konsumentů Nikotin % Alkohol 10 % Marihuana 5 40 % (?) Amfetamin % Heroin 85 %

58 Kouření zkracuje ţivot aţ 15 let Proč ţít 90 let místo 75? Je rozdíl v kvalitě ţivota bez ohledu na jeho délku? Dejte velký pozor na to, co chcete, poněvadţ se vám to určitě podaří Ralph Waldo Emerson ( )