Knudsonova teorie dvojího zásahu u hereditárních malignit

Transkript

1 Onkogenetika

2 Nádorová onemocnění riziko onemocnění malignitou u každého 3. jedince nádorová onemocnění jsou 2. nejčastější příčinou úmrtí genetické souvislosti: 70-75% sporadická nádorová onemocnění 20% familiární formy 5-10% nádorových onemocnění může být dědičného původu

3 Knudsonova teorie dvojího zásahu u hereditárních malignit Autosomálně dominantní dědičnost jedné mutované alely tumor-supresorového genu přítomnost germinální mutace ve všech buňkách organismu Získaná somatická mutace ztráta heterozygozity v somatických buňkách ztráta funkce obou alel příslušného tumorsupresorového genu rozvoj malignity

4 Teorie dvojího zásahu u hereditárního a nehereditárního retinoblastomu Hereditární retinoblastom: všechny retinoblasty jsou klonem s jedním zásahem. Nehereditární retinoblastom: klon retinoblastů vzniklý s jedním zásahem vzniklý z jednoho retinoblastu s jedním zásahem je prekursorem nádoru

5 Syndromy chromozomální instability AR dědičné vzácné choroby Porucha reparace DNA Vysoká přecitlivělost buněk vůči mutagenům (ionizační záření) riziko nádorů leukémií, lymfomů (i pro přenašeče)

6 Jak rozpoznat predispozici k zhoubným nádorům? Následná péče podle mezinárodních nebo národních doporučení. Podezření lze vyslovit na základě osobní anamnézy, podrobné genealogie, klinických a laboratorních nálezů Zda, koho a kdy testovat? Vodítkem k testování jsou indikační kriteria pro jednotlivé diagnózy resp. geny. Testovat vždy jen se souhlasem pacienta podpis informovaného souhlasu pacienta a klinického genetika. Kdo provede testování? Testování provede specializovaná DNA laboratoř. Jak interpretovat výsledek? Základní interpretaci nálezu provádí laboratoř podle mezinárodních doporučení na základě poskytnutých klinických údajů Jakou doporučit následnou celoživotní péči pozitivně testovaným?

7 Podezření na hereditární malignitu vyplývá z genealogie Příbuzní I. a II. stupně se stejným typem nádoru Kombinace určitých typů nádorů u blízkých příbuzných Neobvykle časný výskyt nádoru Bilaterální nádory v párových orgánech Synchronní či metachronní nádory, nádorové duplicity Potvrzení hereditární predispozice je možné cílenou DNA analýzou

8 Schéma klinicko-genetického vyšetření Primární záchyt specialistou Klinicko-genetické vyšetření hereditární forma molekulárně-genetické vyšetření germinální mutace familiární výskyt rizika pro příbuzné, (doporučení preventivního sledování) prokázána prediktivní testování osob v riziku neprokázána preventivní sledování

9 Doporučení American Society of Clinical Oncology (ASCO): (J.Clin. Oncol., 2003, 21: ) Nabídnout genetické testování: 1. osobám s osobní nebo rodinnou anamnézou svědčící pro geneticky podmíněnou nádorovou predispozici 2. pokud může být genetický test adekvátně interpretován 3. pokud výsledky testu pomohou při stanovení diagnózy nebo ovlivní léčebnou nebo chirurgickou péči o pacienty nebo členy rodiny s hereditárním rizikem karcinomu genetické testování provádět jen v souvislosti s genetickou konzultací před a po testování

10 Klinicko-genetické vyšetření Pohovor -osobní anamnesa -sestavení podrobného rodokmenu nejméně 3 generací -ověření diagnosy a věku při diagnostice nádoru -zhodnocení pravděpodobnosti dědičnosti -v indikovaných případech navržení M-G testování -pokud nelze testovat, stanovení empirického rizika onemocnění, a možnosti preventivního sledování

11 Molekulárně-genetické testování Provádí se tam, kde je znám gen zodpovědný za nádorovou predispozici Testování se začíná u pacienta s léčeným nádorem (kde není k dispozici žijící nemocný s ca v rodinách s vysokým rizikem dědičnosti -testování zdravých příbuzných) Testování se provádí z DNA vyizolované z krve, 2 nezávislé izolace Pacient s vyšetřením musí souhlasit a podepíše informovaný souhlas

12 Patogenní mutace nalezena Vysoké dědičné riziko onemocnění Možné testovat i zdravé členy rodiny prediktivní testování Potvrzení dědičné formy Možnost zajistit preventivní sledování Prenatální diagnostika vybrané jednotky Preimplantační diagnostika?

13 Patogenní mutace nenalezena Není vyloučena možná dědičnost Možná dosud nepopsaná mutace nebo chyba v jiném genu, který zatím nebyl objeven Nelze provést prediktivní testování Stanovení rizika empiricky

14 Geny a asociované hereditární Onkogeny -aktivace nádorové syndromy Tumor supresorové geny ztráta funkce Mutátorové geny

15 Aktivované onkogeny a asociované hereditární nádorové syndromy: GEN CHROM. FUNKCE SYNDROM A NÁDORY RET 10q11.2 transmembránový MEN2 (multiple endocrine neoplasia 2) tyrosinkinasový receptor medulární karcinom štítné žlázy GDNF (glial cell-line typ 2a: feochromocytom, hyperplasie parathyr. derived neurotrophic typ 2b: feochromocytom, slizniční hamartomy factor) MET 7q31 transmembránový receptor hereditární papilární karcinom ledviny HGF (hepatocyte growth factor)

16 Tumor supresorové geny a asociované nádory: GEN CHROM. FUNKCE SPORAD. NÁDOR SYNDROM RB1 13q14 transkripční regulace retinoblastom familiární retinoblastom buněčného cyklu osteosarkom WT1 11p13 regulátor transkripce nefroblastom Wilmsův tumor TP53 17q11 regulace transkripce sarkom, Ca prsu, Li-Fraumeni syndrom zástava růstu, apoptosa nádory mozku NF1 17q11 Ras-GAP aktivita neurofibrom, Von Recklinghausenova sarkom, gliom neurofibromatóza NF2 22q12 ERM protein / regulátor schwannom, neurofibromatóza typ 2 cytoskeletu meningeom VHL 3p25 regulace proteolysy hemangiom, Ca ledviny Von Hippel-Lindauův sy feochromocytom APC 5q21 vazba/regulace β-cateninu kolorektální Ca familiární adenomatosní adheze, stabilita cytoskeletu, FAP polypóza regulace buněč. cyklu INK4a 9p21 regulace buněč. cyklu melanom, Ca pankreatu familiární melanom PTCH 9q22.3 receptor SHH basaliom, Gorlinův syndrom meduloblastom

17 Tumor supresorové geny a asociované nádory pokračování: GEN CHROM. FUNKCE SPORAD. NÁDOR SYNDROM BRCA1 17q21 regulace transkripce Ca prsu / ovaria familiární Ca prsu / ovaria DNA repair BRCA2 13q12 regulace transkripce Ca prsu / ovaria familiární Ca prsu / ovaria DNA repair DPC4 18q21 převod TGF-β signálů Ca pankreatu, střeva, juvenilní polypóza hamartomy FHIT 3p14 nukleosid hydrolasa Ca plic, žaludku, ledvin Ca ledvin cervixu PTEN 10q23 fosfatasa Ca prsu, prostaty, Cowdenův sy glioblastom Bannayan-Zonana sy TSC2 16 regulátor buněč. cyklu Tu ledvin, mozku Tuberosní sklerosa NKX3.1 8p21 homeobox protein Ca prostaty Familiární Ca prostaty STK11 19p13 serin/threonin kinasa Ca střeva, prsu, Peutz-Jeghersův sy hamartomy E-Cadherin 16q22 regulace buněč. adheze Ca prsu, střeva, kůže, Familiární Ca žaludku plic

18 Mutátorové geny: MSH2 2p21 (Fishel, Leach, Peltomäki, 1993) MLH1 3p23-21 (Lindblom, 1993; Bronner, 1994) PMS1 2q31-33 (Nicolaides, 1994) PMS2 7q11.23 (Nicolaides, 1994) MSH6 2p16 (Drummond, Palombo, 1995) MSH3 5q11-q12 (Fujii, Shimada, 1989) Mismatch repair - MMR geny - jimi kódované proteiny se účastní rozpoznání a opravy nesprávného párování nukleotidů v DNA, které je důsledkem a) chybného zařazení báze při replikaci DNA b) fyzikálního a chemického poškození DNA c) nepřesné rekombinace DNA vláken Hereditární nepolypózní karcinom tlustého střeva - HNPCC - Lynchův syndrom

19 Formy hereditárních malignit Nejčastější hereditární malignity: Hereditární nádorová predispozice ke karcinomu prsu a ovaria (HBOC) Hereditární nepolyposní kolorektální karcinom (HNPCC) Lynchův syndrom Familiární adenomatozní polyposa (FAP)

20 Formy hereditárních malignit Vzácné syndromy Li-Fraumeni syndrom (LFS) Von Hippel-Lindau syndrom (VHL) Familiární paragangliom Sy mnohočetných endokrinních neoplasií 1 a 2 (MEN 1 a 2) Peutz-Jeghers syndrom (PJS) Cowdenův syndrom (CS) Gorlinův syndrom (GS) Familiární melanoblastom Familiární difusní ca žaludku Syndromy chromozomální instability (SCI -AT, Bloom sy., FA, NBS)

21 HBOC Incidence ca prsu v ženské populaci: 6-7% Dědičná etiologie onemocnění u 5-10% 52% dědičných forem nádorů prsu mutace v BRCA1 genu 32% dědičných forem nádorů prsu mutace v BRCA2 genu 16% dědičných nádorů prsu dědičný syndrom způsobený jiným genem

22 Ca prsu a ovaria -etiologie Ca prsu 5-10% hereditární 15-20% familiární 75% sporadické Ca ovaria 5-10% hereditární 90-95% sporadické

23 Geny odpovědné za ca prsu a ovaria Gen Syndrom Nádorová onemocnění BRCA1 HBOC Ca prsu, ovaria, kolorekta, prostaty BRCA2 BRCAX CHEK2 HBOC Ca prsu, ovaria, kolorekta, prostaty, žluč.cest, žaludku, slinivky, melanom Ca prsu 2-4x vyšší riziko TP53 LFS Sarkomy, ca prsu, nádory nadledvin, tumory CNS (chorioidálního plexu), hematolog. malig. ATM AT Hematologické malignity, ca prsu STK11 PJS Kolorektální karcinom, karcinom pankreatu, karcinom žaludku, ca prsu PTEN CS Karcinomy štítné žlázy (ne medulární), ca prsu, další karcinom (plic, GIT), hamartomy kůže CDH1 HDGC Difusní ca žaludku, ca prsu (lobulární) MLH1,MSH2,M SH6 HNPCC Kolorektální karcinom, ca endometria, ca hepatobiliárního a močového traktu, ca ovaria, CNS, kůže

24 Indikační kriteria testování mutací genů BRCA1 a BRCA2 Nemocné osoby bez pozitivní rodinné anamnesy: -ca prsu nebo vaječníku (uni/bilaterální) u ženy do 35 let věku -ca prsu u muže v kterémkoliv věku -nádorová duplicita ca prsu + ca vaječníku -medulární a atypický medulární ca prsu (do 50 let) -triple negativní (ER-, PR-, HER2-) ca prsu (do 50 let) Nemocné osoby s pozitivní rodinnou anamnesou -2 příbuzné prvního stupně (přes otce 2. stupně) s nádorem prsu nebo s nádorem vaječníků, alespoň jedna diagnostikovaná ve věku pod 50 let věku -3 a více karcinomů prsu nebo vaječníků u příbuzných prvního nebo druhého stupně v jedné linii bez věkové limitace Zdraví rodinní příslušníci pozitivně testovaných osob, muži i ženy, od 18 let věku

25 HBOC +69 ca prostaty +27 ca plic +65 ca žaludku +43 ca ovaria +44 ca prsu a ovarií BRCA1+ *1984 BRCA1+

26 HBOC +46 let ca ovaria +28 let ca prsu, dg. v graviditě, BRCA1+ *1969, BRCA1+ *2004

27 HBOC Pacient muž nar bulka pod prsní bradavkou vlevo Histologicky invasivní duktální ca prsu

28 HBOC +69 let ca plic *1943, ca ovaria v 54 letech *1948, ca moč.měch. *1953, ca prsu v 53 letech BRCA1+ Molekulárně-genetické vyšetření: mutace c.5385dupc genu BRCA1 * 1977 BRCA1+ * 1978 BRCA1+

29 Výsledek M-G vyšetření mutací v BRCA1/2 genech Pozitivní záchyt patogenní mutace lze testovat ostatní příbuzné Záchyt varianty s neznámým klinickým významem nevíme s jistotou, zda se jedná o patogenní mutaci, nelze testovat příbuzné, není ale vyloučena dědičná etiologie Žádný záchyt mutace nelze testovat ostatní příbuzné, není vyloučena dědičnost, stanovení empirických rizik dle Clausova modelu

30 Pravděpodobnost onemocnění zdravé nosičky/e mutace BRCA1 Ca prsu do 40 let 19% Ca prsu do 70 let 40-85% Sekundární ca prsu až 60% Ca ovarií až 60% Kolorektální ca Ca prostaty RR=4.11 RR=3.33 Ca prsu u muže Až 3%

31 Pravděpodobnost onemocnění zdravé nosičky/e mutace BRCA2 Ca prsu 40-85% Ca ovarií 10-20% Ca žlučníku a žl. cest RR=4.97 Ca pankreatu RR=3.51 Ca žaludku RR=2.59 Ca prostaty RR=4.65 Maligní melanom RR=2.58 Kolorektální ca RR=4.11 Ca prsu u muže 6%

32 Schéma sledování zdravých žen-nosiček mutací genů BRCA1/2 Vyšetření Od věku Frekvence Samovyšetřování prsů 21 1x měsíčně Klinické vyšetření prsů 21 1x za 6 měsíců UZ prsů 21 1x za 6 měsíců Mamografie 30 1x za rok MRI prsů 21 1x za rok UZ břicha+tvuz 21 1x za 6 měsíců Ca markery CA 125, CEA, CA x za 6-12 měsíců Hemokult 45 1x za rok Kolonoskopie 45 1x za 3-5 let Kožní vyšetření 21 1x za rok Zvážení preventivní adnexektomie a mastektomie

33 Profylaktická adnexektomie u BRCA pozitivních žen Optimálně ve věku let 50% redukce rizika vzniku ca prsu 97% redukce rizika vzniku ca ovaria 3% reziduální riziko peritoneálního ca Profylaktická mastektomie u BRCA pozitivních žen Nejvíce zlepšuje vyhlídky u BRCA pozitivně testovaných žen Optimální věk 30 let 90% redukce rizika vzniku ca prsu

34 Schéma sledování zdravých mužů-nosičů mutací genů BRCA1/2 Vyšetření Od věku Frekvence Samovyšetření prsů 20 1x za 3 měsíce Hemokult 45 1x ročně CEA,CA 19.9, PSA 45 1x ročně Kolonoskopie 45 1x za 3-5 let Vyšetření per rektum 45 1x ročně UZ břicha 45 1x ročně Kožní vyšetření 21 1x ročně

35 Rodina HBOC let ca ovarií 59 let ca ovaria +63 let 40 let gyn.ca, +42 let ca prsu 43 let ca ovaria BRCA let ca prsu

36 Rodina HBOC let ca ovarií 59 let ca ovaria +63 let 40 let gyn.ca, +42 let ca prsu 43 let ca ovaria BRCA1+ BRCA1+ 43 let ca prsu +36 let ca prsu BRCA1+ 27 let ca prsu BRCA1+ BRCA1+ BRCA1-

37 Radiace a ca prsu u BRCA+ Významný modifikující efekt u BRCA pozitivních Čím vyšší je kombinovaná dávka, tím vyšší je riziko Čím nižší je věk expozice, tím je vyšší riziko -největší riziko při expozici v mladém věku -při expozici nad 50 let je riziko minimální

38 HNPCC Lynchův syndrom Incidence kolorektálního ca (CRC) v populaci 2-4% HNPCC u 2-4% případů CRC HNPCC v důsledku mutace v genech MLH1, MSH2, MSH6 Muži-nosiči mutace: celoživotní riziko CRC 90% Ženy-nosičky mutace: -celoživotní riziko CRC 70% -riziko ca endometria 40% -ovaria 10-20% Obě pohlaví: -riziko ca biliárního traktu, -riziko ca žaludku vývodných cest močových, -riziko sekundárního nádoru 60% -vyšší rizika jiných nádorů Riziko ca v mladém věku

39 Amsterdamská kriteria II (Vasen et al, 1999) - v rodině jsou alespoň 3 příbuzní s karcinomem sdruženým s HNPCC (karcinom tlustého střeva, endometria, tenkého střeva, ureteru nebo ledvinné pánvičky) - jeden nemocný je příbuzný prvního stupně ostatních dvou - jsou postiženy alespoň dvě po sobě jdoucí generace - alespoň jeden nemocný je diagnostikován do 50 let věku - je vyloučena familiární adenomatosní polypóza - nádory jsou ověřeny patologem

40 HNPCC +42 let ca GIT 45 let ca uteru, +58 let ca GIT 60 let ca GIT 53 let ca caeca, 62 let CRC 52 let CRC 39 let ca colon, 44 let ca dělohy *1937, v 54 letech CRC, mutace v MLH1+

41 HNPCC +77 let CRC 44 let ca uteru, mutace+ 40 let CRC, mutace+ 40 let CRC, mutace v MLH1+ 40 let CRC, 51 let recidiva, mutace+ *1975, mutace- *1979, mutace-

42 Dispenzarizace nosiček/ů mutace v genech pro HNPCC Stolice na OK od 20 let á 1 rok Kolonoskopie od 20 let á 2 roky Gastroduodenoskopie á 3 roky (při výskytu ca žaludku v RA) Gynekologické vyšetření vč. UZ +CA125 od 20 let á 1 rok, od 30 let á 6 měsíců Aspirační biopsie endometria (+event.cytolog. stěr děložní sliznice oa 30 let 1x ročně UZ břicha 1x ročně od 30 let Vyšetření moče á 1 rok Kožní vyšetření á 1 rok Profylaktická hysterektomie s adnexektomií (35-40 let)

43 Familiární adenomatozní polyposa (FAP) Incidence 1 na Klinický obraz: mezi rokem života vzniká v tlustém střevě 100 až tisíce adenomatozních polypů V téměř 100% malignizace 1 a více polypů Polypy v žaludku, duodenu, tenkém střevě Extrakolické projevy: osteomy čelisti, desmoidní tu., hypertrofie pigmentového listu sítnice (CHRPE). M-G: mutace v APC genu

44 Familiární adenomatozní polyposa (FAP), korelace fenotyp-genotyp Těžká polyposa (více než 5000 CR polypů), mutace APC mezi kodony , a v kodonu 233, nejagresivnější forma Atenuovaná forma FAP (méně než 100 adenomatozních polypů), mutace APC na extrémním 5 konci (kodony 1-163) nebo 3 (kodony ) nebo v exonu 9 (podléhá alternativnímu sestřihu) CHRPE, kodony Hepatoblastom, kodony Extrakolická manifestace (desmoidy, osteomy, polypy horního GIT, kodony

45 FAP *1975, FAP, APC+ *1983, FAP, APC+ +47 let, FAP, CRC *1980, APC- *1999, APC+ *2003, APC+ *2002, APC-

46 FAP +38 let, CRC, FAP +35 let, CRC, FAP, APC+ *1970, FAP, kolektomie v 18 letech, APC+ *1988, FAP, APC+

47 Dispenzarizace nosičů mutace v Od 10 let věku: APC genu Celkové vyšetření -1x ročně Endoskopie konečníku, při nálezu polypů kompletní kolonoskopie -1x 6 měsíců UZ břicha, AFP Oční vyšetření 1x ročně dle CHRPE Od 30 let věku: Gastroduodenoskopie od 25 let, četnost dle počtu a morfologie polypů 6 měsíců-4 roky

48 FAP -prevence Proktokolektomie při invasivním ca, těžké polypoze, dysplázii vysokého stupně, následné sledování dolního GIT rok od provedené operace Chemoprevence tvorby polypů inhibitor COX-2 (celecoxib) Prevence růstu desmoidů -Tamoxifen

49 FAP diff.diagnosa Juvenilní polyposní syndrom (JPS), geny SMAD4, BMPR1A Počet polypů do 100: MYH asociovaná polyposa (MAP), gen MUTYH, dědičnost AR, pozdní nástup, odlišit od atenuované FAP (afap), mutace koncových oblastí APC genu a mozaikové formy FAP Hamartomatozní polypy: Peutz-Jeghers syndrom (PJS), gen STK11 Cowden syndrom (CS), gen PTEN

50 Li-Fraumeni syndrom Hereditární predispozice k onemocnění širokým spektrem nádorů Nádory typické pro LFS: -sarkomy (měkkých tkání, kostí) -nádory prsu (časný nástup) -nádory mozku -leukémie U dětí: -adrenokortikální nádory -rhabdomyosarkomy -nádory chorioidálního plexu Gen odpovědný za LFS tumor-supresorový gen TP53

51 Li-Fraumeni syndrom indikační kriteria pro testování TP53 Revidovaná kriteria dle Chompretové (Bougeard et al, 2008) (nález mutace 20%) proband: sarkom, n.mozku, premenopauzální n. prsu, ADC tu., leukemie, bronchoalveolární ca plic (pod 46 let) příbuzný 1. nebo 2. stupně s jedním z výše uvedených nádorů (kromě n. prsu pokud proband trpí n. prsu) (pod 56 let) nebo s několika primárními nádory NEBO proband několik prim. nádorů z nichž dva typ. pro LFS (pod 46 let) NEBO proband ADC tu nebo n.prsu (pod 36 let) bez mutace genu BRCA1 a 2

52 LFS +60 let, ca? let ca jícnu +39 let, ca plic 2x CRC let Ca prsu ve 26 letech, TP53+ +ca? ve 14 letech +4 roky adrenokortikální ca, TP měs., ca choriod. plexu, TP53+

53 LFS +28 let, ca prsu +40 let, ca ovaria +30 let, ca prsu +69 let meningeom *1972, zdráv, TP53+ Ve 2.5 letech ca nadledvin, +12 let sarkom TP53+

54 Dispenzarizace osob s prokázanou mutací genu TP53 modifikace protokolu dle Villaniho v Lancet Oncology děti - samovyšetřování varlat 1x měsíčně - samovyšetřování prsů 1x měsíčně od 16 let -celkové vyšetření (výška, váha, TK, moč) 1x za 6 měsíců -UZ břicha a pánve á 6 měsíců -KO, FW, LDH, βhcg, AFP, 17-OH-progesteron, testosteron, dehydroepiandrosteron sulfát, androstendion á 6 měsíců -oční vyšetření 1x ročně -MR mozku 1x ročně + MR celotělové 1x ročně Dle protokolu v Lancet Onkology vyšetření á 3-4 měsíce

55 Dispenzarizace osob s prokázanou mutací genu TP53 modifikace protokolu dle Villaniho v Lancet Oncology dospělí - samovyšetřování varlat 1x měsíčně - samovyšetřování prsů 1x měsíčně od 16 let -celkové vyšetření (výška, váha, TK, moč) 1x za 6 měsíců -UZ břicha a pánve á 6 měsíců -KO, FW, LDH, βhcg, AFP, 17-OH-progesteron, testosteron, dehydroepiandrosteron sulfát, androstendion á 6 měsíců -oční vyšetření 1x ročně -MR mozku 1x ročně + MR celotělové 1x ročně -Kolonoskopie á 2 roky od 30 let, gastroskopie á 3 roky od 35 let -Kožní vyšetření 1x ročně -U žen sledování prsou a gynekologické vyšetření jako u BRCA+, vč. MR 1x ročně, profylaktická mastektomie -U mužů vyšetření varlat 1x ročně a od 40 let prostaty 1x ročně vč PSA

56 Syndromy chromozomální instability (SCI) Ataxia teleangiektasia (AT) Nijmegen breakage syndrome (NBS) Fanconiho anemie (FA) Bloomův syndrom (BS) Xeroderma pigmentosum (XP)

57 Syndromy chromozomální AR dědičné choroby Vzácné syndromy instability Porucha reparace DNA Vysoká přecitlivělost buněk vůči mutagenům (ionizační záření -RTG, UV záření, chemické mutageny

58 Klinický obraz SCI Porucha reparace DNA nejvíce patrná u buněk rychle se dělících -poruchy imunity, opak. infekty -poruchy růstu -poruchy pohlavního zrání - riziko nádorů leukémií, lymfomů (i pro přenašeče) -pigmentové změny po ozáření kůže (UV,RTG)

59 Laboratorní charakteristiky SCI imunoglobulinů, T a B lymfocytů Pancytopenie u FA Chromozomální a chromatidové zlomy a přestavby Enormní nárůst zlomů a přestaveb po ozáření a styku s určitými chemikáliemi Molekulárně-genetické vyšetření průkaz specifické mutace daného genu

60 Fanconiho anemie ZCA spontánní: 16% aberovaných buněk (ZI- 10x, Z2-4x, chromatidová výměna 4x ZCA indukované DEB: 41% (Z1-13x, chromatidová výměna 6x, minute 3x) Analyzováno 39 mitoz, z toho 16 buněk aberovaných

61 Prevence u SCI Prevence infekcí trvalá imunosubstituce Ochrana před ionizujícím zářením Trvale provitamín A, Ac.Folicum Při vyvinutí nádoru: přísný zákaz radioterapie a radiomimetických cytostatik, ostatní cytostatika minimální dávky (1/10)

62 SCI mol.-gen. diagnostika Ataxia teleangiectasia gen ATM (11q22) Fanconiho anemie etiologie heterogenní, geny FANCA (16q24, FANCB (Xp22), FANCC (9q22), FANCE (6p21), FANCF (11p14), BRCA2 (13q12), zařazení do komplementačních skupin Nijmegen breakage syndrom gen NBS (8q21)

63

64 Patient Fanconiho anemie vyšetření buněčné kinetiky (Würzburg)

65 Fanconiho anemie molekulárněgenetické vyšetření

66

67 Děkuji za pozornost