Hereditární nádorové syndromy GIT přehled problematiky

Transkript

1 Hereditární nádorové syndromy GIT přehled problematiky Pavel Fabian Oddělení onkologické patologie, MOÚ Brno XXV. ČS sjezd patologů, Mikulov, 2018

2 Hereditární nádorové syndromy s projevy v GIT Polypózní syndromy Adenomové Hamartomové Nepolypózní syndromy

3 Non- hereditární GI polypózy Inflammatory and postinflammatory Lymphoid Lymphoid hyperplasia Lymphoma Lipomatosis Angiomatosis Leiomyomatosis Pneumatosis cystoides intestinalis Cronkhite-Canada syndrome Cap iflammatory polyposis

4 Familiární adenomová polypóza Dědičnost: AD Frekvence: 1: Mutace v genech: APC Funkce/dráha: Wnt beta catenin

5 Familiární adenomová polypóza Typ polypů: konvenční tubulární adenomy, LG>HG Typický počet polypů: stovky až tisíce polypů, často kobercové Výskyt polypů od věku: Typická lokalizace polypů: colon Méně duodenum, žaludek Aberantní kryptální fokus více než 2 = FAP

6 Familiární adenomová polypóza Celoživotní riziko vzniku malignity: až 100% Vrchol incidence malignit: pod 40 Typické malignity: CRC, periampulární ca, štítná žláza (ženy, papil.), NET pankreatu a hypofýzy, uroteliální ca, hepatoblastom (muži)

7 Familiární adenomová polypóza Asociované léze: CHRPE (kongenitální hyperplázie pigmentového epitelu sítnice) abnormality zubů, osteomy čelisti, exostózy, endostózy, epidermoidní cysty, trichoepiteliom, desmoid, zejména mesenteria a RP (více ženy, po chirurg. výkonu). Fundic gland polyps: 20-60% postižených, histologie nespecifická, ale dysplázie vysoce suspektní z FAP

8 Familiární adenomová polypóza Gardnerův syndrom zcela v intencích klasické FAP Atenuovaná FAP afap polypů, často s šetřením rekta, pozdnější nástup o let, riziko CRC jen 70% Turcotův syndrom (polypóza + mozkový tumor) APC mutace = medulloblastom MMR mutace = glioblastom a jiné Způsobeno genotypicko fenotypickou korelací Místo mutace koreluje s fenotypem (např. CHRPE, desmoidy)

9 Gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach (GAPPS) Dědičnost: AD s nekompletní penetrancí Frekvence:? Mutace v genech: 1B promotor APC Funkce/dráha: Wnt beta catenin Celoživotní riziko vzniku malignity:? Vrchol incidence malignit:? Typické malignity: intestinální karcinom žaludku

10 GAPPS Asociované léze: mnohočené fundic gland polyps: histologie nespecifická, ale dysplázie vysoce suspektní z GAPPS

11 Surgical Pathology 10 (2017)

12 Peutz Jeghersův sydnrom Dědičnost: AD Frekvence: 1: Mutace v genech: STK11 (LKB1) Funkce/dráha: interaguje s p53 zprostředkovanou apoptózou

13 Peutz Jeghersův sydnrom Typ polypů: PJP Typický počet polypů: desítky, často do 20 Výskyt polypů od věku: dětství Typická lokalizace polypů: celý GIT, nejvíce tenké střevo

14 Peutz Jeghersův sydnrom Celoživotní riziko vzniku malignity: až 85% Vrchol incidence malignit:?? Typické malignity: mamma, CRC, téměř všechny GIT a gynek. tumory Sertoli cell u mužů Specifické tumory: ovarian sex cord tumor with annular tubules endocervikální mucinózní gastrického typu adenoma malignum, minimal deviation adenocarcinoma

15 Peutz Jeghersův sydnrom Asociované léze: mukokutánní pigmentace (periorificiální lentiginóza), hamartomové polypy v močových a dýchacích cestách

16 Lynchův syndrom Dědičnost: AD Frekvence: 1: !!! Mutace v genech: MMR, EPCAM, EXO1 Funkce/dráha: opravy DNA (MMR)

17 Lynchův syndrom Typ polypů: vilózní, často HG dysplázie Ojediněle i serrated léze Nejde o polypózu Aberantní MMR deficientní kryptální fokus PLosOne, 2015; 10(3): e

18 Lynchův syndrom Celoživotní riziko vzniku malignity: až 80% Vrchol incidence malignit: pod Typické malignity: CRC, endometrium, ovarium, mamma, uroteliální ca, žaludek

19 Lynchův syndrom Asociované léze: nejsou známy Varianta: Muir-Torre Sebaceózní tumory,keratoakantomy

20 Syndromy se překrývají na úrovní fenotypu i genotypu

21 Sdruženy s poruchou funkce: Opravných mechanizmů DNA Wnt-beta cateninové dráhy AKT kinázové dráhy TGF beta dráhy

22 Jsou možnosti skríningu? Zvažuje se plošné vyšetřování MMR proteinů u vybraných skupin tumorů (CRC, endometrium)

23 Děkuji za pozornost

24 MUTYH- asociovaná polypóza (MAP) Dědičnost: AR! Frekvence: 1: cca Mutace v genech: MUTYH Funkce/dráha: reparace DNA (BER)

25 MUTYH- asociovaná polypóza (MAP) Typ polypů: konvenční tubulární adenomy, hyperplastické polypy, méně i SSA/P Typický počet polypů: desítky až stovky Lokalizace polypů: celý GIT Výskyt polypů od věku:??

26 MUTYH- asociovaná polypóza (MAP) Celoživotní riziko vzniku malignity: až 80% Vrchol incidence malignit: Typické malignity: CRC, Ostatní malignity jen s minimálně zvýšeným rizikem

27 Polymerase proof reading associated polyposis Dědičnost: AD Frekvence:??? Mutace v genech: POLE, POLD1 Funkce/dráha: reparace DNA

28 Polymerase proof reading associated polyposis Typ polypů: konvenční tubulární adenomy Typický počet polypů: jednotky Výskyt polypů od věku:?? Typická lokalizace polypů: výhradně colon

29 Polymerase proof reading associated polyposis Celoživotní riziko vzniku malignity: mírně vyšší Vrchol incidence malignit: 54 Typické malignity: CRC, endometrium POLE mutace melanom, mamma, ovarium, plíce, prostata Associované léze nejsou

30 NTHL1 associated tumor syndrome Dědičnost: AR! Frekvence:?? Mutace v genech: NTHL1 Funkce/dráha: reparace DNA (BER)

31 NTHL1 associated tumor syndrome Typ polypů: konvenční tubulární adenomy, serrated léze Typický počet polypů: desítky Výskyt polypů od věku:?? Typická lokalizace polypů: výhradně colon

32 NTHL1 associated tumor syndrome Celoživotní riziko vzniku malignity:?? Vrchol incidence malignit: Typické malignity: CRC, mamma (50%), štítná žláza, endometrium, duodenum, prostata, pankreas, mozek Associované léze nejsou

33 Serrated polyposis syndrome Dědičnost:??? AD, AR, familiární i nezjištěná Frekvence: 1: Mutace v genech: RNF43, MBD4, MUTYH Funkce/dráha: Wnt beta catenin

34 Serrated polyposis syndrome Typ polypů: serrated léze jakéhokoliv typu Typický počet polypů: Výskyt polypů od věku:?? Typická lokalizace polypů: výhradně colon

35 Serrated polyposis syndrome Celoživotní riziko vzniku malignity: 35-70% Vrchol incidence malignit:?? Typické malignity: CRC Associované léze nejsou

36 Birt Hogg Dube syndrome Dědičnost: AD Frekvence:?? Mutace v genech: FLCN (folliculin) Funkce/dráha: různé, včetně AKT-mTOR pathway

37 Birt Hogg Dube syndrome Typ polypů: konvenční adenomy Typický počet polypů:??? Výskyt polypů od věku:?? Typická lokalizace polypů: výhradně colon

38 Birt Hogg Dube syndrome Celoživotní riziko vzniku malignity:?? Vrchol incidence malignit:?? Typické malignity: chromofobní renální karcinom Associované léze: fibrofolliculom, trichodiskom, plicní cysty + spontaneous pneumothorax

39 Hereditary mixed polyposis Dědičnost: AD syndrome Frekvence: několik rodin Ashkenazi původu Mutace v genech: BMPR1A, SCG5, GREM1, CRAC1 Funkce/dráha: TGF beta pathway

40 Hereditary mixed polyposis syndrome Typ polypů: konvenční tubulární adenomy, serrated léze, juvenilní polypy Typický počet polypů: desítky Výskyt polypů od věku:?? Typická lokalizace polypů: výhradně colon

41 Hereditary mixed polyposis syndrome Celoživotní riziko vzniku malignity:?? Vrchol incidence malignit:?? Typické malignity: CRC Associované léze nejsou

42 Juvenile polyposis syndrome Dědičnost: AD Frekvence: 1: Mutace v genech: BMPR1A, SMAD4 Funkce/dráha: TGF-beta pathway

43 Juvenile polyposis syndrome Typ polypů: juvenilní Typický počet polypů: (do 2 juvenilních polypů bez rizika) Výskyt polypů od věku: pod 20, i ranné dětství Typická lokalizace polypů: celý GIT

44 Juvenile polyposis syndrome Celoživotní riziko vzniku malignity: 10-68% Vrchol incidence malignit:?? Typické malignity: CRC, žaludek, duodenum, pankreas

45 Juvenile polyposis syndrome Intestinální malrotace, polydactylia, rozštěp patra, mentální retardace a daší malformace

46 PTEN hamartomatous tumor syndrome Dědičnost: AD Frekvence: 1: Mutace v genech: PTEN, SDHB, SDHD, KLLN Funkce/dráha: MAPK/AKT

47 PTEN hamartomatous tumor syndrome Typ polypů: juvenilní a jiné hamartomové Ganglioneuromatózníči tuková tkáň, lymfoidní hyperplázie Typický počet polypů:??? Výskyt polypů od věku: dětství Typická lokalizace polypů: celý GIT, nejvíce tenké střevo

48 PTEN hamartomatous tumor syndrome Celoživotní riziko vzniku malignity: až 85% Vrchol incidence malignit:?? Typické malignity: mamma, štítná žláza (folikulární), pankreas, ovarium, testis, plíce, endometrium, CRC, ledviny, melanom

49 PTEN hamartomatous tumor syndrome Asociované léze: papilomy dutiny ústní, trichilemmomy, Lhermitte-Duclos disease (dysplastic gangliocytoma of the cerebellum), macrocefalie, mentální retardace, poruchy autistického spektra,

50 PTEN hamartomatous tumor syndrome Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome (BRR) Varianta s podobným klinickým obrazem a spektrem malignit makrocefalie, mentální retardace, lipomatóza, hemangiomatóza, pigmentové makuly penisu

51 Gorlin - Goltzův syndrom Dědičnost: AD Frekvence: 1: Mutace v genech: PTCH Funkce/dráha:

52 Gorlin - Goltzův syndrom Typ polypů: hamartomové Typický počet polypů:??? Výskyt polypů od věku:?? Typická lokalizace polypů: výhradně žaludek

53 Gorlin - Goltzův syndrom Celoživotní riziko vzniku malignity:?? Vrchol incidence malignit:?? Typické malignity: mnohočetné basaliomy kůže

54 Gorlin - Goltzův syndrom Asociované léze: kostní cysty, keratocystické odontogenní tumory, macrocefalie, obrovské čelo, fibromy srdce a ovárií

55 Familiární žaludeční polypóza Dědičnost: AD Typ polypů: hyperplastické, juvenilní, fundic gland Typický počet polypů: 50 Typická lokalizace polypů: výhradně žaludek Asociace: psoriáza Malignita: karcinom žaludku, nízké riziko

56 Hereditární difúzní karcinom žaludku Dědičnost: AD Frekvence:?? Mutace v genech: CDH1, CTNNA1 Funkce/dráha: Wnt - beta catenin pathway Typ polypů: žádné Asociované léze: rozštěp rtu nebo patra

57 Hereditární difúzní karcinom žaludku Celoživotní riziko vzniku malignity: 80% Vrchol incidence malignit:?? Typické malignity: difúzní karcinom žaludku, lobulární karcinom prsu

58 Lancet Oncol 2015; 16: e60 70

59 Surgical Pathology 10 (2017)

60 Další MEN 2B, NF1 polypózní ganglioneuromy a neurofibromy GIT Hereditální melanom ca pankreatu Li Fraumeni - výjimečně GIT BRCA1/2 - pankreas