Zárodečné mutace a nádorová onemocnění

Transkript

1 Zárodečné mutace a nádorová onemocnění Týká se zhruba 5-10% daného typu nádoru - výskyt nádoru v neobvykle časném věku - multifokální vývoj nádoru nebo bilatelární výskyt u párových orgánů - více neklonálních nádorů - pozitivní rodinná anamnéza - nádorové onemocnění u jedince s vrozenými abnomalitami

2 Proto-onkogeny Růstové faktory Receptory růstových faktorů G proteiny Tyrosin kinázy Transkripční faktory Složky regulace b. cyklu Zárodečné mutace proto-onkogenů Mnohočetná endokrinní neoplázie Heterogenní skupina chorob MEN1 MEN typ 1A - Mutace MEN1 genu (11q13) MEN typ 1B - Mutace CDKN1B genu (12p13) Příštítná tělíska (hyperkalcémie), Adenohypofýza, Langerhansovy ostrůvky MEN2 MEN typ 2A - Mutace RET (MEN2) protoonkogenu (11q13) MEN typ 2B - Mutace RET (MEN2) protoonkogenu (11q13) Medulární karcinom štítnice, feochromocytomy, Adenom (hyperplázie) příštítných tělísek U typu MEN2B se navíc vyskytuje charakteristické postižení periferního nervového systému

3 Zárodečné mutace proto-onkogenů Papilární karcinom ledviny Mnohočetné bilatelární nádory ledviny Mutace MET (7q31) 15% sporadických papilárních nádorů ledvin Germinální mutace Nádorové supresory Negativní regulace buněčného cyklu (Rb, CDKi) Negativní regulace signálních drah růstových faktoru (NF1) Mezibuněčná adheze (APC) Kontrola integrity genomu (p53, ATM) Reparace DNA (mismatch repair)

4 Zárodečné mutace nádorových Li Fraumeni syndrom zárodečná mutace v genu TP53 (17p13.1) Častý výskyt nádorů v rodině ("nádorové rodiny") Velmi časný nástup nádorového onemocnění vzácný syndrom charakteristický autozomálně dominantně přenášenou predispozicí k širokému spektru nádorů: sarkomy měkkých tkání a kostí nádory prsu Nádory CNS adrenokortikální karcinomy leukémie Zárodečné mutace nádorových Retinoblastom Mutace Rb genu (13q ) 40% pacientů má vrozenou mutaci -častěji bilaterální forma maligní tumor retiny dětský věk 1/18000 Zárodečná mutace Rb genu: >90% pravděpodobnost vzniku retinoblastomu Zvýšená incidence dalších nádorů v dospělém věku: Osteosarkomy, nádory měkkých tkání

5 RETINOBLASTOM Del (13) (q14) RB1 gen Klinický obraz postupná ztráta zrakové ostrosti na jednom oku a rozvoj šilhání rodiče si často všimnou změny odlesku světla v oku na bělavý odlesk leukokorie šedobělavé zabarvení zornice zvětšování oka, zarudnutí a otok okolí oka příznaky postižení mozku a míchy Prognóza závisí na včasnosti diagnózy Lokalizace pouze uvnitř oka - úspěšnost léčby % pokud již retinoblastom zasahuje mimo oblast oka přežití 10% Zárodečné mutace nádorových Familiární výskyt nádorů prsu a ovárií 10% nádorů prsu Výskyt nádoru prsu v brzkém věku u více příbuzných bilatelárně Mutace v genech BRCA1 (17q21), BRCA2 (13q12)(2/3 fam. nádorů prsu) Germinální mutace BRCA1- penetrance ca prsu 85% do 70 let věku, ca ovaria 63%, další malignity BRCA2- penetrance ca prsu 85% do 70 let věku, ca ovaria 27%, ca prsu mužů, další malignity Zhruba v 10-20% hereditárních nádorů prsu - jiné geny (např. TP53, PTEN, PALB2, STK11, hmsh2, hmlh1)

6 Zárodečné mutace nádorových Neurofibromatóza Typu 1- sy von Recklinghausen Mutace NF1 (17q11.2) Skvrny Cafe au lait do 5 let věku Lischovy uzlíky násobné benigní neurofibromy, riziko neurofibrosarkomů, riziko gliomů CNS, feochromocytom, lukémie Typu 2 Mutace NF2 (22q12) Typický - bilaterální neurinom akustiku, mnohočetné meningeomy,. Celkově vyšší morbidita a mortalita než u NF typu 1 Zárodečné mutace nádorových Wilmsův tumor Nádor ledvin - charakterizovaný shluky buněk embryonálního nefrogenního blastému jen cca 1% případů má hereditární příčinu Manifestace v dětském věku 1/ Mutace WT1 (11p13) exprese během raného stádia formování nefronu Sporadické nádory (manifestace rok) Germinální mutace (manifestace 2. rok) 10% bilatelární nádory, spojení s vrozenými malformacemi - Sy WAGR Úspěšnost léčby: 90% u lokalizovaných nádorů 60% u generalizovaných

7 Zárodečné mutace nádorových Familiární adenomatózní polypóza FAP Autozomálně dominantní dědičné onemocnění U pacientů s FAP se vyvíjejí stovky až tisíce benigních polypů, z nichž část progreduje do karcinomů (během dekády) Průměrný věk prezentace CC u FAP pacientů je 40 let Polypy, které vznikají u pacientů s FAP jsou totožné se sporadickými polypy. Jejich velký počet zajišťuje * malignity Pacienti s FAP mají zvýšené riziko vývoje thyroidních nádorů, pankreatických nádorů, žaludku a mozku Molekulární podstata FAP Vrozené mutace genu APC (Adenomatous Polyposis Coli) (5q21-q22) 95 % mutací APC, vede ke zkráceným proteinům. Relativní vztah mezi typem mutace a průběhem onemocnění Dále možný výskyt: hepatoblastomu, nádorů CNS a štítné žlázy

8 Familiární polypózy -syndrom Peutz-Jeghers - polypóza tenkého střeva autosomálně dominantní; ca GIT, gonád gen STK II (LKB1), 19p - Cowdenova nemoc - mnohočetný výskyt hamartomů (ca prsu, folikulární karcinom štítné žlázy, kůže, CNS, GIT) autosomálně dominantní - gen PTEN, 10q - juvenilní polypóza gen SMAD4 (DPC4), 18q21 Zárodečné mutace nádorových HNPCC Dědičný nepolypózní kolorektální karcinom - Lynchův syndrom 2-4% kolorektálních nádorů průměrný věk při dg: 40 let bez adenomatózy Mutace v genech mismatch repair systému (MSH2, MSH6, MLH1, MLH3, PMS1, PMS2) genetická nestabilita Rychlá progrese, lepší prognóza než FAP

9 Zárodečné mutace nádorových HNPCC Normální karyotyp, málo časté delece apod. - charakteristický nukleotidovými substitucemi a mutacemi inserce/delece v repetitivních sekvencích * Inaktivací obou alel mutátorových (mismatch repair) genů Zárodečné mutace 1. hmsh2 ~30% 2. hmlh1 ~35% HNPCC HNPCC představují asi 2-4% kolorektálních nádorů v západních zemích. Průměrný věk detekce nádoru u HNPCC pacientů je 40 let. Pacienti nemají zvýšený počet prekurzorových adenomů. Celoživotní riziko vývoje CRC je pro ženy 50%, pro muže 80% a celoživotní riziko vývoje nádoru dělohy je 60%. Pacienti s HNPCC ohroženi dále nádory vaječníků, žaludku, pankreatu a mozku.

10 Zárodečné mutace nádorových sy von Hippel- Lindau- mutace VHL (3p25), hemangiomy retiny, hemangioblastomy míchy a mozečku, ca ledviny, feochromocytom, nádory pankreatu Familiární maligní melanom- mutace CMM1-4 (p16, p14) Familiární ca žaludku- mutace CDH1 (16q22) kóduje E- kadherin Tuberózní skleróza- mutace TSC1, TSC2, hamartomy kůže, mozku, ledvin,srdce, sítnice Gorlinův sy (Névoidní basocelulární karcinom ) - mutace PTCH, basaliomy, meduloblastom, fibromy ovaria