STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web: Sp. zn.: SUKLS150489/2015 Vyřizuje/linka: Mgr. Eva Forgáčová Datum: Č. j. sukl19670/2016 Vyvěšeno dne: R O Z H O D N U T Í Státní ústav pro kontrolu léčiv, se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, (dále jen Ústav ), jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanoveními 68 a 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o: Ústav na základě žádosti o stanovení výše a podmínek dočasné úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků: ATC Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu L01XE XALKORI 200 MG POR CPS DUR 60X200MG L01XE XALKORI 250 MG POR CPS DUR 60X250MG doručené dne společností: Pfizer Ltd., IČ: Ramsgate Road, CT13 9NJ Sandwich, Kent, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: Pfizer, spol. s r.o., IČ: Stroupežnického 17, Praha 5 po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením 15 odst. 9), 39b, 39c odst. 4 a 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění F-CAU N/ Strana 1 (celkem 37)

2 1. Na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařazuje léčivý přípravek ATC Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu L01XE XALKORI 200 MG POR CPS DUR 60X200MG do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ) a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a), v souladu s ustanovením 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen vyhláška č. 376/2011 Sb. ) tomuto léčivému přípravku stanovuje druhou dočasnou úhradu ze zdravotního pojištění ve výši ,32 Kč a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b), v souladu s ustanovením 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 34 odst. 1 písm. b) a 34 odst. 2 a ustanovením 39 vyhlášky č. 376/2011 Sb., mu stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: Léčivý přípravek XALKORI je hrazen u pacientů starších 18 let s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) nemalobuněčným karcinomem plic, u kterých je příslušným laboratorním testem prokázána přítomnost anaplastické lymfom kinázy (ALK) a u kterých došlo k selhání předchozí linie léčby platinovým dubletem. Přípravek je podáván do progrese onemocnění dle RECIST. Přípravek je hrazen u pacientů v celkovém stavu (PS) 0-2 dle ECOG. Výše a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění se v souladu s ustanovením 39d odst. 2 a s přihlédnutím k ustanovení 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovují na dobu 12 měsíců ode dne vykonatelnosti tohoto rozhodnutí. 2. Na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařazuje léčivý přípravek ATC Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu L01XE XALKORI 250 MG POR CPS DUR 60X250MG do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a), v souladu s ustanovením 39d a dle ustanovení 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění a v návaznosti na ustanovení 44 odst. 1 vyhlášky č. F-CAU N/ Strana 2 (celkem 37)

3 376/2011 Sb. tomuto léčivému přípravku stanovuje druhou dočasnou úhradu ze zdravotního pojištění ve výši ,48 Kč a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b), v souladu s ustanovením 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 34 odst. 1 písm. b), 34 odst. 2 a ustanovením 39 vyhlášky č. 376/2011 Sb., mu stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: Léčivý přípravek XALKORI je hrazen u pacientů starších 18 let s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) nemalobuněčným karcinomem plic, u kterých je příslušným laboratorním testem prokázána přítomnost anaplastické lymfom kinázy (ALK) a u kterých došlo k selhání předchozí linie léčby platinovým dubletem. Přípravek je podáván do progrese onemocnění dle RECIST. Přípravek je hrazen u pacientů v celkovém stavu (PS) 0-2 dle ECOG. Výše a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění se v souladu s ustanovením 39d odst. 2 a s přihlédnutím k ustanovení 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovují na dobu 12 měsíců ode dne vykonatelnosti tohoto rozhodnutí. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS150489/2015, s těmito účastníky řízení: Pfizer Ltd., IČ: Ramsgate Road, CT13 9NJ Sandwich, Kent, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: Pfizer, spol. s r.o., IČ: Stroupežnického 17, Praha 5 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: Jeremenkova 11, Ostrava - Vítkovice Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: Roškotova 1225/1, Praha 4 Zastoupena: F-CAU N/ Strana 3 (celkem 37)

4 Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha 9 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: Orlická 2020/4, Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: Husova 302, Mladá Boleslav Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. F-CAU N/ Strana 4 (celkem 37)

5 Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odůvodnění: Dne byla Ústavu doručena žádost společnosti Pfizer Ltd., IČ: Ramsgate Road, CT13 9NJ Sandwich, Kent, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: Pfizer, spol. s r.o., IČ: Stroupežnického 17, Praha 5 o stanovení výše a podmínek dočasné úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků: ATC Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu L01XE XALKORI 200 MG POR CPS DUR 60X200MG L01XE XALKORI 250 MG POR CPS DUR 60X250MG Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení výše a podmínek dočasné úhrady ze zdravotního pojištění uvedených léčivých přípravků, které Ústav vede pod sp. zn. SUKLS150489/2015. Účastníci řízení byli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění oprávněni navrhovat důkazy a činit jiné návrhy v průběhu 15 dnů ode dne zahájení řízení. V této lhůtě Ústav neobdržel žádná podání účastníků řízení. Dne Ústav vydal sdělení o obchodním tajemství č. j. sukl157650/2015. Žadatel ve své žádosti označil, že požaduje ochranu obchodního tajemství a doplnil, že za předmět obchodního tajemství považuje údaje v souboru V02 XALKORI CUA BIA censored.docx. na str. 77, které se týkají hodnot utilit a výskytu nežádoucích účinků (soubor je součástí žádosti). Ústav ve výše uvedené písemnosti č. j. sukl157650/2015 sdělil žadateli, že na základě příslušných právních předpisů upravujících obchodní tajemství a po důkladném zvážení věci dospěl k závěru, že skutečnosti označené žadatelem nelze označit jako obchodní tajemství a tyto skutečnosti tak zůstanou přístupné. Dne Ústav vložil do spisu cenové reference a další podklady pro stanovení výše úhrady pod č. j. sukl160051/2015. F-CAU N/ Strana 5 (celkem 37)

6 Dne Ústav obdržel podání žadatele, ve kterém předložil chybějící podklady, konkrétně analytický report databáze VILP pro léčivý přípravek XALKORI (crizotinib). Ústav se k uvedeným podkladům vyjadřuje v části Posouzení inovativnosti tohoto rozhodnutí. Dne Ústav vložil do spisu hodnotící zprávu, ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č. j. sukl3103/2016 ze dne Současně byli účastníci řízení informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. V této lhůtě Ústav obdržel toto podání účastníka řízení: Dne Ústav obdržel podání účastníka řízení Svaz zdravotních pojišťoven (SZP), který se vyjadřuje k datům z registru VILP k léčivému přípravku XALKORI. SZP shledává problém se sběrem podkladů o kvalitě života u pacientů léčených crisotinibem, přičemž kvalita života byla jedním z kritérií hodnocení nákladové efektivity. SZP dále uvádí, že některé údaje nejsou důsledně vyplňování, zejména v tabulce č. 7 analytického reportu. Vzhledem k celkem malému počtu pacientů v registru (celkem 35) a tím i malému počtu hodnocených pacientů (celkem 29), je ztráta údajů u např. 30 % pacientů nenahraditelná. SZP dále poukazuje na nejasnost, zda byli pacienti léčeni v souladu s podmínkami úhrady dle předchozího rozhodnutí Ústavu. SZP podotýká, že pro stanovení dočasné úhrady bude žádat jak zhodnocení kvality života u léčených pacientů předmětným přípravkem, tak upřesnění, zda všichni hodnocení pacienti byli léčeni v souladu se stanovenými podmínkami úhrady. Ústav k tomu uvádí, že v tomto správním řízení posuzoval stanovení dočasné úhrady vysoce inovativního léčivého přípravku. Stanovení dočasné úhrady je možné v případě, kdy není znám dostatek informací o nákladové efektivitě (ICER/QALY) a o výsledcích léčby při použití v klinické praxi. Jak Ústav uvádí na jiném místě tohoto rozhodnutí, významným parametrem, na základě kterého byl přípravku přiznán statut VILP, je právě ovlivnění kvality života pacientů. Na základě tohoto posouzení se žadatel zavázal ke sledování údajů o kvalitě života pacientů v klinické praxi ČR (v rámci registru VILP) za podmínek daných stanoveným indikačním omezením. Ústav se proto ztotožňuje s vyjádřením účastníka řízení SZP a uvádí, že tyto informace budou vyžadovány při posouzení stanovení trvalé úhrady předmětnému léčivému přípravku. Ústav při rozhodování vycházel zejména z následujících podkladů: 1. SPC. Databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a PZLÚ [online]. Česká republika: SÚKL [cit ]. Dostupná z WWW: < 2. WHO Collaborating Centre for Drug Statics Methodology; Complete ATC index [online]. WHO Collaborating Centre for Drug Statics Methodology [cit ]. Dostupné z WWW: < 3. Rozhodnutí ve správním řízení o stanovení maximální ceny, výše a podmínek úhrady léčivých přípravků s obsahem léčivé látky crizotinib, ze dne , s nabytím právní moci dne , vedeném pod sp. zn. SUKLS276208/2012. F-CAU N/ Strana 6 (celkem 37)

7 4. ZHOUBNÝ NOVOTVAR BRONCHU A PLÍCE (C34), Modrá kniha České onkologické společnosti 21. vydání, platné od NCCN guidelines Non-small cell lung cancer, Version Reck M. et al.: ESMO Clinical Practice Guidelines Metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC); založeno do spisu dne Skřičková J. et al.: Nemalobuněčný karcinom plic. Onkologická péče (2008) 4 8. Koubková L.: Současné možnosti léčby pokročilého/metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic. Remedia (2011) 1 9. Shaw A.T. et. al.: Crizotinib versus Chemotherapy in Advanced ALK Positive Lung Cancer (PROFILE 1007). Published on June 1, 2013, at NEJM.org; založeno do spisu dne Supplement to: Shaw A.T. et al.: Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2013; založeno do spisu dne Shaw A.T. et al.: Clinical features and outcome of patiens with non-small-cell lung cancer who Barbor EML4-ALK, J Clin Oncol. 2009;27: ; založeno do spisu dne Blackhall F. et al.: Patient-Reported Outcomes and Quality of Life in PROFILE 1007: A Randomized Trial of Crizotinib Compared with Chemotherapy in Previously Treated Patients with ALK-Positive Advanced Non Small-Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 9., 2014; založeno do spisu dne Solomon B. et al.: First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 371(23) 2014, Dec, pp ; založeno do spisu dne Analytický report databáze VILP: přípravek Xalkori (crizotinib); založeno do spisu dne Shepherd F et. al.: Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 353, 2005, pp ; založeno do spisu dne Zemanová M.: Cílená léčba zhoubných nádorů plic, , dostupné z: ČSÚ, Úmrtnostní tabulky za ČR 2012, dostupné na: Kolek V.: Karcinom plic-současná léčebná strategie z pohledu pneumoonkologa, 2010, dostupné z: Collins L. G. et al.: Karcinom plic: Diagnostika a léčba, Medicína po promoci 3/2007, strana 46, dostupné z: NICE Guidance (National Institute for Health and Care Excellence): Crizotinib for previously treated non-small-cell lung cancer associated with an anaplastic lypmhoma kinase fusion gene, Scottish Medicines Consortium (SMC) Resubmission crizotinib, Dokument FU_XALKORI_2q2015_sukls150489_2015; založeno do spisu dne pod sp. zn. sukl160051/ Dokument P2_116_2q2015_SCAU150901_sukls150489_2015; založeno do spisu dne pod sp. zn. sukl160051/ Rozhodnutí ve správním řízení o změně maximální ceny léčivých přípravků náležejících do shodné chemicko-farmakologicko-terapeutické skupiny s označením L01XE, vedené pod sp. zn. F-CAU N/ Strana 7 (celkem 37)

8 SUKLS104786/2015 ze dne , které nabylo právní moci v části výroků č. 1,8,9,10,11,12, 17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28 a 33 dne Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je stanovená úhrada Návrh žadatele: Přípravek XALKORI je indikován k léčbě dospělých pacientů s již dříve léčeným pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu (ALK). Stanovisko Ústavu: Uvedené indikace odpovídají SPC předmětných léčivých přípravků XALKORI 200 MG POR CPS DUR 60X200MG a XALKORI 250 MG POR CPS DUR 60X250MG. 1 Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Léčivé přípravky XALKORI obsahují léčivou látku crizotinib (ATC kód L01XE16). Léčivá látka crizotinib není uvedena ve vyhlášce č. 384/2007 Sb. a není terapeuticky zaměnitelná s žádnou referenční skupinou uvedenou v této vyhlášce. Crizotinib je selektivní inhibitor tyrozinkinázy ALK (kináza anaplastického lymfomu) a jejich onkogenních variant. Jeho podání u NSCLC je podmíněno průkazem mutacemi genu EML4-ALK. EML4-ALK je fúzní gen, který se vyskytuje v 1-8 %, převážně u adenokarcinomů. Gen ALK kóduje membránový tyrozinkinázový receptor. Pacienti s fúzí EML4-ALK jsou rezistentní k EGFR TKi; prokázaná mutace EGFR a ALK se navzájem vylučují. Inhibitory tyrozinkináz (TKi) jsou malé molekuly, které pronikají do nádorové buňky prostou difúzí, působí tedy intracelulárně, reverzibilně se váží na vazebné místo ATP v katalytické doméně receptoru, tím znemožní autofosforylaci receptorového dimeru a ovlivní buněčné signální dráhy, které řídí diferenciaci, proliferaci a apoptózu. Mezi inhibitory tyrozinkináz, které jsou registrované pro léčbu NSCLC patří erlotinib, gefitinib, afatinib, ceritinib, nintedanib. Ceritinib je stejně jako crizotinib selektivním inhibitorem tyrozinkinázy ALK. Jeho podání u NSCLC je podmíněno průkazem mutace genu EML4-ALK. V současné době nemají léčivé přípravky s obsahem ceritinibu v České republice úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Dle SPC jsou léčivé přípravky s obsahem ceritinibu indikované u pacientů s NSCLC pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu (ALK) dříve léčeným crizotinibem. 1 Erlotinib, gefitinib a afatinib jsou inhibitory tyrozinkinázy (TK), receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR nebo erbb-1), který je rovněž označován jako lidský epidermální receptor-1 (human epidermal receptor-1 (HER1). Význam působení na EGFR spočívá v tom, že tento typ receptoru je zvýšenou měrou exprimován v solidních tumorech a hraje klíčovou roli při vzniku a progresi maligních nádorů. Zvýšená F-CAU N/ Strana 8 (celkem 37)

9 aktivita EGFR se projeví stimulací buněčné proliferace, inhibicí apoptózy s prodlouženým přežíváním buňky, angiogenezí, metastazováním a dalšími nádorovými procesy. Nadměrná exprese pravděpodobně souvisí s horší prognózou nádorového onemocnění. EGFR obsahuje vazebné místo pro tyrozinkinázu. Po fosforylaci EGFR dojde ke změně konformace molekuly a tím k odkrytí místa pro GRB2 protein, který vazbou na fosforylované zbytky tyrosinu odstartuje signální kaskádu, která v důsledku vede k aktivaci transkripce (nebo represe) specifických genů v jádře buňky. Léčivé přípravky s obsahem inhibitorů TK-EGFR jsou indikované u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC v první linii léčby u pacientů s aktivační mutací EGFR. Léčivé přípravky s obsahem erlotinibu jsou indikované rovněž ve druhé a další linii léčby pokročilého NSCLC, a to bez ohledu na stav aktivačním mutací EGFR. 1 Dle dostupných údajů se současný výskyt mutace ALK a EGFR vylučuje a rovněž existuje předpoklad, že pacienti s ALK pozitivitou hůře reagují na léčbu erlotinibem. 11 Léčivé přípravky s obsahem inhibitorů TK-EGFR jsou tak určeny pro jinou skupinu pacientů než léčivé přípravky s obsahem crizotinibu. Na jiném principu než inhibitory tyrozinkináz EGFR působí protilátky anti-egfr, které se váží na receptor extracelulárně (v ČR registrovaný léčivý přípravek s obsahem cetuximabu - Erbitux a panitumumabu - Vectibix), protilátky anti-egfr nejsou dle SPC indikované pro léčbu NSCLC. 1 Nintedanib je trojitý inhibitor angiokináz, který blokuje aktivitu kináz receptorů vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR 1-3), destičkového růstového faktoru (PDGFR α a ß) a fibroblastového růstového faktoru (FGFR 1-3). Nintedanib se kompetitivně váže na vazebnou kapsu těchto receptorů pro adenosintrifosfát (ATP) a blokuje intracelulární signalizaci, která je zásadní pro proliferaci a přežití endoteliálních stejně jako perivaskulárních buněk (pericyty a buňky cévní hladké svaloviny). Dochází navíc k inhibici proteinové tyrosinkinázy podobné Fms (Flt)-3, proteinové tyrosinkinázy specifické pro lymfocyty (Lck) a proto-onkogenní proteinové tyrosinkinázy Src (Src). V současné době nemají léčivé přípravky s obsahem nintedanibu v České republice úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Dle SPC jsou léčivé přípravky s obsahem nintedanibu v kombinaci s docetaxelem indikované k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým metastazujícím nebo lokálně rekurentním nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), histologicky prokázaným adenokarcinomem, po chemoterapii první linie. 1 Postavení crizotinibu v terapii NSCLC: Bronchogenní karcinomy se dělí podle biologického chování, histologického složení a podle lokalizace. Pro praxi má největší význam dělení na skupinu malobuněčných karcinomů (20 25 %) a skupinu nemalobuněčných karcinomů (přibližně %), protože z rozdílných biologických vlastností malobuněčných a nemalobuněčných karcinomů vyplývá i rozdílný přístup k léčbě. Nemalobuněčné bronchogenní karcinomy (NSCLC, non-small-cell lung cancer) rostou pomaleji, metastazují později, k radioterapii a protinádorové chemoterapii jsou však málo citlivé. 7 Z histologického hlediska jde vlastně o nehomogenní skupinu, základními typy jsou spinocelulární (skvamózní) karcinom, adenokarcinom a velkobuněčný karcinom. Bronchogenní karcinom je onemocněním s vysokou incidencí a je nejčastější příčinou úmrtí ze všech zhoubných nádorů. Pokračuje nárůst incidence u žen, mírný pokles incidence byl zaznamenán u mužů. V F-CAU N/ Strana 9 (celkem 37)

10 době diagnózy se asi v 75 % jedná o onemocnění lokálně pokročilé či generalizované, kdy jsou již přítomny vzdálené metastázy. U většiny pacientů je proto indikována systémová léčba. 8 Karcinom plic patří mezi onemocnění, u nichž zatím není reálná časná detekce. Až u 80 % nemocných se proto v době stanovení diagnózy jedná o pokročilá stádia onemocnění. Příznaky rakoviny plic objevují zpočátku jen nenápadně a jsou nespecifické, jedná se o teplotu, chrapot, ztrátu chuti k jídlu, úbytek tělesné hmotnosti, obtíže při polykání nebo chronickou únavu. Typickým příznakem rakoviny plic v pozdějších stádiích je potom neustávající kašel spojený mnohdy s vykašláváním krve, dušnost a bolest v okolí hrudníku. Bolest na hrudi bývá tupá, často pod lopatkou na postižené straně. Pokud je bolest ostrá, značí prorůstání nádoru do hrudní stěny. Neodmyslitelný význam v léčbě pokročilého karcinomu plic má proto paliativní terapie (cílem je zbavit nemocného projevů nádoru nebo zpomalit růst nádoru) a symptomatická léčba (cílem je snaha o udržení přiměřené kvality života pacientů, kteří nemají naději na uzdravení), která zahrnuje řadu aktivních postupů, které mají za cíl snížit subjektivní potíže navozené nádorem, a tím zlepšit kvalitu života nemocných. U karcinomu plic to znamená především léčbu dušnosti, bolestí, kašle a teplot různých příčin. Ke zmírnění projevů onemocnění, se využívá radioterapie, endobronchiální léčby, různých druhů pleurodézy a samozřejmě farmakoterapie. 18 Doporučené postupy České onkologické společnosti (ČOS) Modrá kniha: 4 První linie léčby NSCLC: Před zahájením léčby je zapotřebí znát rozsah nádorového onemocnění, který se hodnotí podle mezinárodně platného systému TNM klasifikace a z něho odvozených klinických stádií. Současným trendem v léčbě je využívání racionálních kombinací klasických léčebných metod, jako jsou chirurgická resekce, chemoterapie, radioterapie a biologická léčba. Volba vhodné terapie se tedy odvíjí od typu a rozsahu nádoru. Obecně platí, že chirurgická resekce bez další léčby u nemalobuněčného karcinomu připadá v úvahu pouze u nejčasnějších stadií (IA). Dle doporučených postupů je v první linii léčby NSCLC obvykle indikována chemoterapie. Mezi základní léky u nemalobuněčného karcinomu plic patří platinové deriváty (cisplatina, karboplatina), použité v monoterapii nebo kombinaci s některou z následujících látek s prokázanou účinností u NSCLC - vinorelbin, gemcitabin, paklitaxel, docetaxel, irinotekan*, pemetrexed. * léčivé přípravky s obsahem irinotekanu nejsou v indikaci karcinomu plic registrované ani hrazené z prostředků veřejného zdravotního pojištění Vzhledem k tomu, že jsou již známy specifické biomarkery, které mohou predikovat účinnost léčby a umožnit její optimální výběr je pro léčbu NSCLC dle doporučených postupů indikována i biologická léčba. Jedná se o perorálně podávané léky blokující signální cestu receptoru epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor - EGFR) a léky inhibující růstový faktor cévního endotelu (vascular endothelial growth factor - VEGF) - bevacizumab. K postavení biologické léčby v léčbě NSCLC je v doporučených postupech konkrétně uvedeno: Pro biologickou léčbu lze použít gefitinib, erlotinib, afatinib, crizotinib a bevacizumab. F-CAU N/ Strana 10 (celkem 37)

11 Bevacizumab je indikovaný v 1. linii u NSCLC prokázaného adenokarcinomu a velkobuněčného karcinomu s chemoterapeutickým režimem založeným na platinovém derivátu (pro kombinaci s bevacizumabem nejsou vhodné režimy s vysokým rizikem trombocytopenie). Po skončení chemoterapie se pokračuje v monoterapii bevacizumabem do progrese nemoci nebo do nezvladatelné toxicity. U nemocných s prokázanou aktivační mutací EGFR jsou v 1. linii léčby indikovány inhibitory tyrozinkinázy EGFR - erlotinib a gefitinib a afatinib. Současné podávání chemoterapie s inhibitory TK EGFR není vhodné. Erlotinib je indikován také ve 2. a 3. linii nemocných s NSCLC. Crizotinib je registrován pro léčbu nemocných s již dříve léčeným pokročilým NSCLC s pozitivním průkazem mutace EML4-ALK. Jedna se o selektivní inhibitor ALK (anaplastic lymphoma kinase) a jejich onkogenních variant (ALK fuze a vybrané ALK mutace). Průkaz mutace EML4-ALK validovanou metodou je nezbytný pro podání crizotinibu u nemocných s NSCLC. K léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým metastazujícím nebo lokálně rekurentním nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), histologicky prokázaným adenokarcinomem, po chemoterapii první linii je indikován nintedanib v kombinaci s docetaxelem. Nintedanib je inhibitor angiogeneze, působící na několik cílů, které hrají v regulaci angiogeneze roli. Blokuje 3 receptory pro růstový faktor: receptory pro vaskulární endoteliální faktor (VEGFR 1-3), receptory pro růstový faktor odvozený od trombocytů (PDGFR-alfa a beta) a receptory pro fibroblastový růstový faktor (FGFR-1-3). Léčivé přípravky s obsahem nintedanibu nemají stanovenu úhradu ze zdravotního pojištění. Dle doporučených postupů České onkologické společnosti (Modrá kniha) 4 je schéma 1. linie léčby pacientů ve stadiu IV, s dobrým stavem výkonnosti, následující: F-CAU N/ Strana 11 (celkem 37)

12 Dle těchto postupů se tedy předpokládá biochemické laboratorní vyšetření pro určení mutace EGFR či ALK s následným zahrnutím cílené terapie v případě prokázání mutace. Ve druhé linii léčby je doporučená monoterapie docetaxel nebo pemetrexed nebo erlotinib, pokud nebyly podány v první linii. Pro léčbu nemocných s již dříve léčeným pokročilým NSCLC s pozitivním průkazem (validovanou metodou) mutace EML4-ALK je možné použít crizotinib. Ve třetí linii se podávají inhibitory tyrozinkinázy EGFR, pokud nebyly použity v 1. nebo 2. linii a crizotinib (pokud nebyl použit ve 2. linii). Pro třetí linii léčby je uveden inhibitor tyrozinkinázy EGFR, pokud nebyl použit v 1. nebo 2. linii dle současného platného indikačního omezení je však ve 2. či další linii léčby ( po předléčení chemoterapií tj. bez specifikace konkrétního počtu předchozích chemoterapií) možné použít pouze erlotinib. NCCN Guidelines 5 V doporučených postupech NCCN (National Comprehensive Cancer Network) pro léčbu NSCLC je crizotinib uveden jako možnost terapie v první i druhé linii u pacientů s prokázanou pozitivitou ALK. Pro adenokarcinom, velkobuněčný a NSCLC neznámého původu nejprve vhodné testování mutací EGFR nebo ALK (anaplatic lyphoma kinasis gene rearrangement). Pokud není znám status EGFR nebo ALK, nebo mutace není přítomna, je doporučena chemoterapie s platinovým dubletem, nebo bevacizumabem, pokud jsou splněna kritéria pro zahájení terapie, případně se použije cetuximab v kombinaci s vinorelbinem/cisplatinou. Pokud je znám statut EGFR nebo ALK, doporučuje se při pozitivním výsledku zahájit cílenou léčbu - erlotinib, gefitinib, afatinib nebo crizotinib (důkaz kategorie 1). V případě asymptomatické progrese je možné léčbou crizotinibem pokračovat nebo je možné použít ceritinib. V případě rychlé radiologické progrese by mělo dojít ke změně terapie. V případě symptomatické progrese závisí další možnosti léčby na typu a rozsahu léze, možností může být lokální terapie/radioterapie a pokračování léčby ALK inhibitorem; v případě rozsáhlých systémových lézí je možností léčby ceritinib nebo léčba používaná u adenokarcinomu či squamózního karcinomu NSCLC. V případě průkazu ALK pozitivity v průběhu léčby v první linii je doporučováno přerušení či dokončení plánované chemoterapie a zahájení léčby crizotinibem. ESMO clinical practice guidelines 6 Podání crizotinibu u pacientů s pokročilým NSCLC s prokázanou pozitivou ALK je rovněž doporučeno v guidelines ESMO. V doporučených postupech z roku 2014 je uvedeno podání crizotinibu ve druhé linii léčby lokálně pokročilého nebo metastazujícího NSCLC (po selhání chemoterapie). Nejdůležitější klinické studie hodnotící crizotinib PROFILE 1007 (Shaw 2013) 9 F-CAU N/ Strana 12 (celkem 37)

13 Studie fáze III porovnávala crizotinib s chemoterapií (pemetrexed nebo docetaxel) u skupiny 347 pacientů s ALK pozitivitou ve stádiu IIIB/IV (lokálně pokročilý/metastazující) NSCLC, kteří již byli předléčeni chemoterapií. Pacienti, kteří byli randomizovaní k podání chemoterapie a u kterých došlo v průběhu studie k progresi onemocnění, mohli být převedeni na léčbu crizotinibem. Léčba probíhala do progrese onemocnění nebo do výskytu neakceptovatelných nežádoucích účinků. Zařazeni byli pacienti se stavem výkonnosti (PS) 0 2. Randomizace do léčebných skupin byla provedena 1 : 1 (crizotinib nebo chemoterapie). Crizotinibem bylo léčeno 173 pacientů, chemoterapií 174 pacientů (99 pemetrexedem, 72 docetaxelem). Výchozí charakteristiky pacientů byly porovnatelné. Primárním cílem byla doba do progrese (PFS), mezi sekundární cíle patřilo celkové přežití (OS), response rate (RR, míra odpovědi), bezpečnost a patient-reportedd outcomes (kvalita života). Po ukončení studie bylo vyhodnoceno signifikantní prodloužení mediánu PFS 7,7 měsíců vs. 3,0 měsíce u pacientů, kteří byli léčeni chemoterapií; HR 0,49 (95 % CI 0,37 0,64; p < ), reprezentující 51 % redukci rizika progrese nebo smrti pro ALK inhibitor. V případě, že byly jednotlivé chemoterapie vyhodnoceny odděleně, bylo dosaženo mediánu PFS 7,7 měsíců u pacientů léčených crizotinibem versus 4,2 měsíce u pacientů léčených pemetrexedem (p=0,0004 v porovnání s crizotinibem) versus 2,6 měsíců u pacientů léčených docetaxelem (p < 0,0001). Celková odpověď na léčbu byla signifikantně vyšší ve skupině pacientů léčených crizotinibem (65 % vs. 20 %; p < ). V interim analýze bylo zjištěno obdobné celkové přežití pro obě léčené skupiny. Medián OS byl 20,3 měsíců (95 % CI 18,1 nedosaženo) při léčbě crizotinibem a 22,8 měsíce (95 % CI 18,6 nedosaženo) při léčbě chemoterapií. Hazard ratio úmrtí při léčbě crizotinibem bylo 1,02; 95 % CI 0,68 1,54; p = 0,54). Ze 174 pacientů původně léčených chemoterapií bylo 112 (64 %) následně léčeno crizotinibem mimo klinickou studii. Výsledky jsou tedy ovlivněny vysokým crossoverem pacientů původně léčených chemoterapií na léčbu crizotinibem. Nejčastější nežádoucí účinky při léčbě crizotinibem byly poruchy vidění, průjem, nauzea, zvracení, zácpa, zvýšení jaterních transamináz, edém, infekce horních cest dýchacích, závratě, změny vnímání chutí. S výjimkou zvýšení jaterních transamináz se většinou jednalo o nežádoucí účinky stupně 1 2. Ve skupině chemoterapie byl vyšší výskyt následujících nežádoucích účinků: únava, alopecie, dušnost a vyrážka. Výskyt nežádoucích účinků léčby stupně 3 a 4 byl obdobný v obou sledovaných skupinách. Ve skupině crizotinibu však bylo zjištěné signifikantně vyšší (p<0,001) celkové zlepšení kvality života v porovnání s výchozím stavem hodnocené na základě hlášení pacienta oproti skupině chemoterapie. Výsledky hodnocení kvality života a redukci symptomů spojených se základním onemocněním jsou hodnoceny dále v tomto dokumentu, zejména pak v části Posouzení inovativnosti. Blackhall, et al., Jedná se o post-hoc analýzu studie PROFILE 1007, jejímž hlavním cílem bylo porovnání patient-reported outcomes (PRO) mezi crizotinibem (n = 172) a pemetrexedem (n = 99) nebo docetaxelem (n = 72) u již léčených pacientů s NSCLC s ALK pozitivitou. PRO patřily mezi sekundární cíle studie PROFILE Pro F-CAU N/ Strana 13 (celkem 37)

14 hodnocení byly použity škály QLQ-C30 a QLQ-LC13. Jedná se o validované dotazníky EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire QLQ-C30 a modul pro karcinom plic QLQ-LC13) a dále škála EQ-5D. Výchozí skóre byla u všech hodnocených skupin porovnatelná. Celkové střední skóre EQ-5D (95 % CI) bylo signifikantně vyšší p < 0,05 při léčbě crizotinibem (0,82; 0,79 0,85) v porovnání s pemetrexedem (0,74; 0,70 0,79) a docetaxelem (0,66; 0,58 0,74). Větší zlepšení celkového stavu bylo zjištěno při léčbě crizotinibem v porovnání s pemetrexedem (odhadovaný rozdíl 8,47; 95 % CI 4,47 13; p < 0,001) a docetaxelem (14,50; 95 % CI; 7,82 21,17; p < 0,001). Signifikantně větší zlepšení kvality života (QoL) bylo dosaženo při léčbě crizotinibem v celkovém zdravotním stavu, celkové QoL, dyspnoe, únavy a bolesti. Celková data QoL prokázala větší zlepšení při léčbě crizotinibem proti pemetrexedu (p < 0,05) a docetaxelu (p < 0,001). Při léčbě crizotinibem došlo ke zhoršení pouze v parametrech zácpa a průjem. Doba do zhoršení symptomů (bolesti na hrudi, dušnosti nebo kašle; kompozitní endpoint): míra výskytu symptomů byla 56 % u crizotinibu, 67 % u pemetrexedu a 82 % u docetaxelu. Medián doby do zhoršení příznaků byl 5,6 měsíců (95 % CI; 3,4 11 měsíců) u crizotinibu a 1,9 měsíce (95 % CI; 1,4 3,0) u pemetrexedu a 0,9 měsíce (95 % CI; 0,9 1,4 měsíců) u docetaxelu. Léčba crizotinibem je spojena s delší dobou do zhoršení symptomů (TTD) v porovnání s pemetrexedem (HR; 0,664; 95 % CI, 0,478 0,923; p = 0,0253) nebo docetaxelem (HR, 0,374; 95 % CI, 0,262 0,536; p < 0,001). Bylo prokázáno zlepšení QoL a PRO při léčbě pacientů s NSCLC crizotinibem v porovnání s docetaxelem nebo pemetrexedem. Studie fáze III Solomon 2014 hodnotila účinnost crizotinibu v porovnání s chemoterapií v první linii léčby pro pokročilý NSCLC u pacientů s prokázanou pozitivitou ALK. Přežití bez progrese bylo signifikantně delší u pacientů užívajících crizotinib (medián 10,9 měsíců vs. 7,0 měsíců; HR 0,45; 95 % CI 0,35 0,6; p < 0,001). Objektivní míra odpovědi byla 74 % vs. 45 %; pravděpodobnost ročního přežití byla 84 % vs. 79 % ve prospěch crizotinibu. 13 S ohledem na to, že v této studii byli pacienti léčeni v první linii pro lokálně pokročilý nebo metastazující NSCLC, zatímco indikací posuzovanou v tomto správním řízení je podání crizotinibu ve druhé linii léčby lokálně pokročilého nebo metastazujícího NSCLC (po selhání chemoterapie na bázi platinových derivátů), Ústav se podrobněji touto studií nezabýval. Závěr Ústavu: Závěrem k terapeutické zaměnitelnosti Ústav uvádí, že na trhu ČR jsou přítomny hrazené alternativy pro léčbu NSCLC v druhé linii léčby. V doporučených postupech je pro druhou linii léčby NSCLC uváděn docetaxel, pemetrexed a erlotinib. U žádné této alternativy se ale nejedná o cílenou léčbu nádorů pozitivních na ALK. V souladu s medicínou založenou na důkazech se tak jako jediná účelná terapie pacientů s již dříve léčeným pokročilým NSCLC pozitivním na ALK jeví crizotinib. Nákladová efektivita a inovativnost této terapie je hodnocena dále v tomto dokumentu. Ústav tedy nepovažuje léčivý přípravek Xalkori v terapii nemalobuněčného plicního karcinomu za v zásadě terapeuticky zaměnitelný s jinou farmakoterapií a i nadále jej posuzuje samostatně. Referenční indikací je léčba dospělých pacientů s již dříve léčeným pokročilým NSCLC pozitivním na ALK. F-CAU N/ Strana 14 (celkem 37)

15 Tato referenční indikace je stanovena v souladu s registrovanými indikacemi předmětných léčivých přípravků i použitím v klinické praxi. 1,4 Zařazení do referenční skupiny Návrh žadatele: Léčivé přípravky nezařazené do referenční skupiny. Stanovisko Ústavu: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaných léčivých přípravků v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravky svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídají žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb. a proto přípravky ATC Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu L01XE XALKORI 200 MG POR CPS DUR 60X200MG L01XE XALKORI 250 MG POR CPS DUR 60X250MG do žádné referenční skupiny nezařazuje. Posouzení inovativnosti Návrh žadatele: Žadatel žádá o stanovení druhé dočasné úhrady postupem podle ustanovení 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění. Stanovisko Ústavu: Léčivé přípravky XALKORI 200 MG POR CPS DUR 60X200MG, kód SÚKL a XALKORI 250 MG POR CPS DUR 60X250MG, kód SÚKL jsou v současné době hrazeny z veřejných prostředků jako vysoce inovativní přípravky v rámci první dočasné úhrady, která jim byla stanovena ve správním řízení sp. zn. sukls276208/ (rozhodnutí nabylo právní moci dne ) a to na dobu 24 měsíců od vykonatelnosti rozhodnutí. První dočasná úhrada přípravků XALKORI uplyne dne Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle ustanovení 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo představuje zásadní zlepšení léčby. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se dále dle ustanovení 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. považují léčivé přípravky vymezené následujícím způsobem: Dle písm. a) se jedná o léčivé přípravky, u kterých je ve srovnání s jinou terapií k léčbě vysoce závažného onemocnění při užití přípravku výskyt závažných nežádoucích účinků nižší alespoň o 40 % / které jako jediné snižují podíl pacientů, kteří museli z důvodů nežádoucích účinků ukončit terapii, nejméně o 40 % / které jako jediné snižují závažné lékové interakce alespoň o 40 % / u kterých dochází k podstatnému F-CAU N/ Strana 15 (celkem 37)

16 snížení úmrtnosti a k prodloužení střední doby přežití o více než 2 roky, nebo, jde-li o pacienty, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců, k prodloužení předpokládané doby života alespoň o 50 %, nejméně však o 6 měsíců, nebo které snižují rozvoj závažných komplikací o více než 40 %. Dle písm. b) uvedené odstavce se jedná o léčivé přípravky, které mají při terapii vysoce závažného onemocnění, které dosud nebylo ovlivnitelné účinnou terapií, klinicky vyšší účinnost určenou podle 27 odst. 2 obdobně. A dle písm. c) uvedeného odstavce se jedná o léčivé přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. V předchozím správním řízení, které bylo vedeno pod sp. zn. SUKLS276208/2012, bylo prokázáno, že léčivé přípravky XALKORI 200 MG POR CPS DUR 60X200MG, kód SÚKL a XALKORI 250 MG POR CPS DUR 60X250MG, kód SÚKL splňují podmínky pro vysoce inovativní léčivé přípravky dle ustanovení 40 odst. 2 písm. c) bod 2. vyhlášky č. 376/2011 Sb., jelikož dostupné údaje odůvodňují dostatečně průkazně přínos přípravku pro léčbu vysoce závažného onemocnění, u něhož není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby v klinické praxi, pokud jej lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje vedou k závěru, že se jedná o přípravek s klinicky vyšší účinností určenou podle 27 odst. 2 obdobně. Dosavadní údaje vedou k závěru, že se jedná o přípravek s klinicky vyšší účinností určenou podle ustanovení 27 odst. 2 písm. d) vyhlášky č. 376/2011 Sb. a tento stav nadále trvá, jak vyplývá z posouzení shromážděných důkazů. Názor Ústavu se opírá především o registrační studii PROFILE 1007, jelikož data od pacientů léčených crizotinibem v ČR nebylo možné statisticky vyhodnotit (viz část Analytický report databáze VILP). Nemalobuněčný plicní karcinom (NSCLC) lokálně pokročilý nebo metastazující (stádia IIIb-IV) lze považovat za vysoce závažné onemocnění dle definice ve vyhlášce č. 376/2011 Sb., neboť zkracuje předpokládanou délku života o více než 20 %. Karcinom plic je v České republice druhým nejčastějším nádorem u mužů a šestým u žen. Více než polovina NSCLC je diagnostikovaná ve stádiu IV (metastazující NSCLC) a také většina recidiv po radikální léčbě se projeví v podobě vzdálených metastáz. Pětileté přežívání při použití té nejúčinnější léčby je u stadia IV do 5 % (medián měsíců). 16 Medián přežití ve studii Shaw 2013 u pacientů léčených crizotinibem byl přibližně 20 měsíců. Onemocnění postihuje všechny věkové kategorie, například ve studii Shaw 2013 byl medián věku zařazených pacientů kolem 50 let. F-CAU N/ Strana 16 (celkem 37)

17 S ohledem na výše uvedený údaj o přežití pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC a s ohledem na skutečnost, že očekávaná délka života (viz Úmrtnostní tabulky ČSÚ) 17 ve věku 50 let je u žen cca 32 let, u mužů cca 27 let, je možné usoudit, že onemocnění lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC prokazatelně splňuje kritérium dané zněním 2 odst. f) vyhlášky 376/2011 Sb. podle kterého se rozumí vysoce závažným onemocněním... onemocnění, která zkracují předpokládanou délku života více než o 20 %. Na základě výsledků klinické studie PROFILE 1007 (Shaw 2013), byla doba do progrese onemocnění u skupiny pacientů léčených chemoterapií (docetaxel nebo pemetrexed) 3,0 měsíce a u skupiny pacientů léčených crizotinibem 7,7 měsíců (prodloužení doby do progrese onemocnění o 4,7 měsíců), což představuje zlepšení doby do progrese onemocnění o 156,667 %. Míra rizika (HR) pro progresi onemocnění nebo smrt byla ve skupině pacientů léčených crizotinibem, 0,49; 95% CI; 0,37-0,64, p<0,001. Ve studii PROFILE 1007 byla navíc měřena kvalita života. U pacientů v rameni s crizotinibem došlo oproti chemoterapii k signifikantnímu zlepšení v globální kvalitě života. Ve studii byla dále hodnocena kvalita života a symptomy asociované s onemocněním, založené na hlášení pacienta (Patient Reported Outcome = PRO) pomocí dotazníků EORTC QLQ-C30 a EORTC QLQ-LC13 (skóre 0 až 100, kde vyšší hodnoty značí vyšší závažnost symptomů, pro globální kvalitu života naopak vyšší hodnoty značí lepší globální kvalitu života). V EORTC QLQ-L13 bylo dosaženo signifikantního rozdílu ve prospěch crizotinibu (p<0,0001) pro kašel, dyspnoe, únavu, bolest v horní končetině, bolest na hrudi, ostatní bolest. V EORTC QLQ-C30 bylo dosaženo signifikantního rozdílu ve prospěch crizotinibu (p<0,0001) pro ztrátu chuti, dyspnoe, únava, nespavost a bolest. Rovněž byla hodnocena globální kvalita života (global quality of life = G-QoL), kde bylo rovněž dosaženo signifikantního rozdílu. Dalším měřeným parametrem byl TTD = time to deterioration. I když asi 10 % plicních nádorů u asymptomatických pacientů je diagnostikováno rentgenologicky, většina pacientů má v době diagnózy již obtíže. Mohou to být nespecifické celkové obtíže, jako únava, nechutenství, váhový úbytek, nebo symptomy přímo související s lokalizací primárního tumoru nebo nitrohrudní či mimohrudní lokalizací metastáz. U menší části pacientů se nádor projeví paraneoplastickými syndromy. Běžnými symptomy primárního plicního tumoru jsou neurčitá bolest v oblasti hrudníku, kašel, dušnost a hemoptýza. Kašel se u 75 % pacientů objeví sekundárně v důsledku endobronchiálního tumoru či postobstrukční pneumonie. Dušnost postihuje 60 % pacientů a může být způsobena nádorem uzavírajícím dýchací cesty. Občasná bolest v oblasti hrudníku postihuje 50 % pacientů v době diagnózy. Hemoptýza se objevuje u 35 % pacientů se symptomy primárního tumoru. 19 Ve studii PROFILE 1007 byl hodnocen medián času do zhoršení hodnocených symptomů (definováno jako čas od randomizace do zvýšení skóre o 10 bodů oproti výchozímu stavu na škále od 0 do 100), kterými byly kašel, dušnost a bolest na hrudi. Medián času do zhoršení hodnocených symptomů byl pro skupinu pacientů léčených crizotinibem 5,6 měsíců oproti 1,4 měsíce ve skupině pacientů léčených chemoterapií (HR pro crizotinib 0,535; 95 % CI, 0,40-0,71; P<0,001). Jedná se o snížení závažných klinicky významných projevů onemocnění o 46,5 % (vychází z HR). V neposlední řadě byla kvalita života ve studii PROFILE 1007 měřena také prostřednictvím dotazníku EQ- 5D, přičemž kvalita života byla signifikantně lepší v rameni crizotinib vs. chemoterapie (p < 0,0001). F-CAU N/ Strana 17 (celkem 37)

18 Z výše uvedených údajů vyplývá, že vlivem léčivé látky crizotinib došlo v porovnání s chemoterapií ke snížení závažnosti projevů typických pro plicní karcinom (kašel, bolest na hrudi, dyspnoe, atd.) a zároveň došlo k prodloužení času do zhoršení těchto symptomů o 4,2 měsíce a snížení rizika zhoršení o 46 %. Léčivý přípravek lze považovat za inovativní, neboť odpovídá definici zákona o veřejném zdravotním pojištění a splňuje kritérium 27 odst. 2 písm. d) v návaznosti na ustanovení 40 odst. 2 písm. c) bod 2. vyhlášky č. 376/2011 Sb. Závěrem Ústav uvádí, že léčivý přípravek lze považovat i nadále za inovativní, neboť odpovídá definici zákona o veřejném zdravotním pojištění a splňuje kritérium 27 odst. 2 písm. d) v návaznosti na ustanovení 40 odst. 2 písm. c) bod 2. vyhlášky č. 376/2011 Sb., a to s ohledem na to, že se jedná o léčivý přípravek, který prokázal dostatečně průkazně přínos pro léčbu vysoce závažného onemocnění, ale zatím pro tento přípravek není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě (ICER/QALY) a o výsledcích léčby při použití v klinické praxi (údaje vychází z klinické studie fáze III). Ústav doporučuje žadateli nadále sbírat údaje o pacientech léčených přípravkem Xalkori v České republice. Při dalším posuzování bude Ústav vyžadovat prokázání účinnosti léčby podle předložených údajů z registru v porovnání s účinky dosaženými v registrační studii, sledovaná populace a hodnocené endpointy by proto měli v co možná nevyšší možné míře odpovídat designu studie fáze III Shaw Je tedy i nadále vhodné kromě primárního cíle studie (PFS) vhodné sledovat i cíle sekundární, především údaje o pacientem hlášených outcomes (kašel, dyspnoe, dušnost), response rate a data o celkovém přežití. Ústav tak považuje léčivé přípravky XALKORI 200 MG POR CPS DUR 60X200MG, kód SÚKL a XALKORI 250 MG POR CPS DUR 60X250MG, kód SÚKL nadále za vysoce inovativní. Na základě výše uvedeného má Ústav za to, že u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem plic, dostupné údaje odůvodňují dostatečně průkazně přínos přípravku pro léčbu vysoce závažného onemocnění. Přípravek XALKORI lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje vedou k závěru, že se jedná o přípravek s klinicky vyšší účinností určenou podle ustanovení 27 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. obdobně (snížení závažných klinicky významných projevů onemocnění alespoň o 30 %). Posuzované přípravky XALKORI i nadále splňují podmínky pro vysoce inovativní léčivý přípravek - ustanovení 40 odst. 2 písm. c) bod 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Držitel registračního rozhodnutí předložil k žádosti o stanovení druhé dočasné úhrady výsledky léčby přípravkem XALKORI u pacientů s NSCLC v České republice (Analytický report databáze VILP: Přípravek XALKORI). 14 Data z reálné klinické praxe byla shromážděna v rámci projektu hodnocení používání tzv. vysoce inovativního přípravku (VILP) XALKORI (crizotinib) ve smyslu ustanovení 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění. F-CAU N/ Strana 18 (celkem 37)

19 Analyzovaný soubor pacientů z databáze XALKORI představuje k léčených pacientů, kterým byla léčba přípravkem XALKORI hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění, vč. pacientů léčených v rámci specifického léčebného programu. Data byla ke dni exportu sbírána po období přibližně 1,5 roku. Pro výsledné hodnocení dat z registru VILP XALKORI byly stanoven jako primární cílový parametr přežití bez progrese (PFS), identicky jako ve studii Shaw Charakteristika pacientů: Věkový průměr pacientů léčených v ČR při zahájení léčby crizotinibem je 59 let (medián 61,4 (95 % CI 31 75). Většina pacientů měla v době zahájení léčby crizotinibem onemocnění v klinickém stadiu IV (86 %); 14,3 % ve stadiu IIIb. 66 % pacientů mělo v době zahájení léčby crizotinibem vzdálené metastázy. Stav výkonnosti (performance status, PS): 0: 17 %, 1: 66 %, 2: 17 % pacientů. Mírně převažovali muži (57 % vs. 43 %). U všech pacientů byla prokázaná translokace genu ALK. Předchozí systémová léčba linie léčby (N = 35) Většina pacientů byla léčena jednou předchozí linií léčby (66 %); 23 % pacientů pak před léčbou crizotinibem absolvovalo 2 linie léčby pro pokročilé onemocnění. V porovnání se studií Shaw 2013 byli pacienti léčeni v ČR starší (medián věku ve studii 51 let), v horším výkonnostním stavu (performance status pacientů v ČR převážně 1 (66%), ve studii Shaw 2013 mělo 42 % pacientů PS = 0, 49 % pacientů PS = 1). Účinnost: V registru VILP XALKORI bylo u pacientů léčených crizotinibem dosaženo mediánu přežití bez progrese 4,9 měsíce (95 % CI: 2,8 17,7). Při vyloučení pacienta s úmrtím 6 dní po prvním podání XALKORI (souvislost s podáním crizotinibu nepotvrzena), byl medián PFS stanoven na 5,8 měsíce (95 % CI: 3,0 17,7). Ve studii Shaw 2013 bylo při léčbě crizotinibem dosaženo hodnoty mediánu PFS 7,7 měsíců, která spadá do uvedeného intervalu spolehlivosti a proto nulovou hypotézu o rovnosti mediánů není možné zamítnout. Výsledky lze interpretovat tak, že účinnost přípravku v registru VILP je srovnatelná s účinností crizotinibu ve studii Shaw Kvůli malé velikosti vzorku může výsledek PFS kolísat, a tudíž rozdíl v PFS mezi registrem VILP a Shaw 2013 se s přibývající velikostí vzorku může měnit. F-CAU N/ Strana 19 (celkem 37)

20 Srovnání křivek přežití bez progrese (Registr VILP vs. Shaw 2013): V registru VILP bylo u pacientů léčených crizotinibem dosaženo mediánu celkového přežití 22,2 měsíců. V klinické studii Shaw 2013 byl medián celkového přežití 20,3 měsíce v rameni s crizotinibem. Z 35 pacientů byla léčebná odpověď stanovena u 29 pacientů. Kompletní nebo částečnou odpověď zaznamenalo 9 (31,0 %) pacientů. Nejčastější odpovědí byla stabilizace onemocnění (38 % pacientů), dále pak progrese onemocnění (24 % pacientů). Podrobněji v tabulce: Léčebná odpověď Počet pacientů N (%) CR 3 (8,6 %) PR 6 (17,1 %) SD (trvající alespoň 6 týdnů) 11 (31,4 %) PD 7 (20,0 %) Nehodnocena 2 (5,7 %) Neuvedeno 6 (17,1 %) Bezpečnost léčby U pacientů léčených v ČR se vyskytlo celkem 17 nežádoucích účinků (11 různých nežádoucích účinků) u 6 pacientů. U 4 pacientů došlo k závažné nežádoucí příhodě, u 4 ke střední a u 1 pacienta k mírné nežádoucí příhodě. Bezpečnostní profil pozorovaný v registru VILP XALKORI je srovnatelný s registrační klinickou studií (Shaw 2013). Hodnocení kvality života V předcházejícím správním řízení sp. zn. SUKLS276208/2012, kdy byla léčivým přípravkům Xalkori stanovena první dočasná úhrada, bylo doporučeno mimo účinnosti a bezpečnosti v rámci Registru VILP sledovat také kvalitu života v souvislosti s léčbou crizotinibem. Dotazníky kvality života pacientů s karcinomem plic QLQ-C30 a QLQ-LC13 vyplnilo při zahájení léčby celkem 22 (62,9 %), resp. 16 (45,7 %) pacientů. Velmi malá část pacientů vyplnila dotazníky kvality života v průběhu léčby i po ukončení léčby F-CAU N/ Strana 20 (celkem 37)