Východiska. Čtvrtá nejčastější příčina úmrtí na nádorová onemocní u žen, v celém světě je ročně nových onemocnění a úmrtí

Transkript

1 ICON7: studie fáze III Gynaecologic Cancer InterGroup (GCIG) s přidáním bevacizumabu ke standardní chemoterapii u žen s nově diagnostikovaným epitelovým nádorem vaječníků, primárním nádorem pobřišnice nebo vejcovodů. Tim Perren, Ann Marie Swart, Jacobus Pfisterer, Jonathan Ledermann, Alain Lortholary, Gunnar Kristensen, Mark Carey, Philip Beale, Andreas Cervantes, Amit Oza on behalf of GCIG ICON7 collaborators (MRC/NCRI, AGO-OVAR, GINECO, NSGO, ANZGOG, GEICO, NCIC-CTG)

2 Východiska 2 Léčba karcinomu vaječníků je stále výzvou Čtvrtá nejčastější příčina úmrtí na nádorová onemocní u žen, v celém světě je ročně nových onemocnění a úmrtí Před počáteční dobrou odpověď na operaci a chemoterapeutický režim s platinou >50 % žen na toto onemocnění zemře Angiogeneze má při progresi karcinomu vaječníků významnou úlohu 1 Farmakologická inhibice VEGF (např. bevacizumabem) může vést ke zlepšení výsledků U rekurentního karcinomu vaječníků je účinná monoterapie bevacizumabem 2,3 Bevacizumab je účinný u metastatického karcinomu kolorekta, plic, prsu, ledviny a u nádorů mozku 4 1. Burger et al. J Clin Oncol 2007;25: Burger et al. J Clin Oncol 2007;25: Cannistra et al. J Clin Oncol 2007;25: Eskens & Sleijfer. Eur J Cancer 2008;44:2350 6

3 Populace nemocných 3 Histologicky potvrzený epitelový karcinom vaječníků, primární nádor pobřišnice nebo vejcovodů Předchozí chirurgický výkon s cílem maximální chirurgické cytoredukce bez další plánované chirurgické cytoredukce před progresí FIGO stádium I IIA při vysokém riziku: Stupeň 3 nebo světlebuněčná histologie (10 %) IIB IV: Všechny stupně a histologické podtypy Nemocné s inoperabilním stádiem III/IV mohly být zařazeny po provedení biopsie, pokud nebyl plánován další chirurgický výkon ECOG performance status 0 2

4 Schéma 4 Akademická studie s podporou průmyslu hodnotící užití bevacizumabu k podpoře registrace 1:1 R n=1528* *Prosinec 2006 až únor 2009 Karboplatina AUC 6 Paklitaxel 175 mg/m 2 Karboplatina AUC 6 Paklitaxel 175 mg/m 2 Bevacizumab 7,5 mg/kg každé 3 týdny 18 cyklů Stratifikační faktory: Stádium & a rozsah debulkingu: stádium I III 1 cm vs stádium I III >1 cm vs stádium IV, inoperabilní III Doba plánovaného zahájení léčby 4 vs >4 týdny po operaci GCIG skupina První rok rok rok CT Před léčbou, po cyklu 3 & 6; po 9 & 12 měsících Každých 6 měsíců Dle indikace CA-125/ klinické hodnocení Při každém cyklu chemoterapie; každých 6 týdnů při udržovací léčbě Každé 3 měsíce Každých 6 měsíců

5 Cíle studie 5 Primární cíl: Přežití bez progrese (PFS) Progrese definována dle směrnic pro RECIST jako radiologická, klinická nebo symptomatická progrese Samotný vzestup CA-125 nebyl hodnocen jako progrese 1520 randomizováno během 2 let (684 příhod) 5% hladina významnosti, 90% síla detekovat: Poměr rizik (HR) pro přežití bez progrese 0,78 Prodloužení mediánu přežití bez progrese z 18 na 23 měsíců Sekundární cíle: Celkové přežití (hodnocení 2012), četnost odpovědí, toxicita Substudie: Kvalita života, farmakoekonomika, translační výzkum

6 Vstupní charakteristiky (1) 6 Charakteristika Kontrola (n=764) Výzkum (n=764) Střední věk (rozptyl) 57 (18 81) 57 (24 82) ECOG PS, n (%) (47) 354 (47) 43 (6) 334 (45) 366 (49) 45 (6) Primární lokalizace, n (%) Vaječník (epitelový) Vejcovod Pobřišnice Mnohočetná lokalizace Histologie Serózní Světlebuněčný Endometrioidní Mucinózní Smíšený, jiný Stupeň, n (%) Neznámý 667 (87) 29 (4) 56 (7) 12 (2) 529 (69) 60 (8) 57 (7) 15 (2) 103 (13) 56 (7) 142 (19) 556 (74) (88) 27 (4) 50 (6) 14 (2) 525 (69) 67 (9) 60 (8) 19 (2) 93 (12) 41 (5) 175 (23) 538 (71) 10

7 Vstupní charakteristiky (2) 7 Charakteristika, n (%) Stádium FIGO, n (%) I/IIA IIB IIIB IIIC/IV Operace/residuum Optimální operace ( 1 cm) Suboptimální operace (>1 cm) Bez operace Stádium FIGO a residuum* Stádium I III ( 1 cm) Stádium I III (>1 cm) Stádium III (inoperabilní)/iv Plánované zahájení chemoterapie* 4 týdny po operaci >4 týdny po operaci * Stratifikační faktor Kontrola (n=764) 75 (10) 160 (21) 529 (69) 552 (74) 195 (26) 17 (2) 508 (66) 150 (20) 106 (14) 328 (43) 436 (57) Výzkum (n=764) 67 (9) 155 (20) 542 (71) 559 (74) 192 (26) 13 (2) 518 (68) 140 (18) 106 (14) 326 (43) 438 (57)

8 Analýza přežití bez progrese 8 Střední doba sledování 19,4 měsíce Dvě nemocné dosud léčeny 759 progresí nebo úmrtí 241 úmrtí (16 %; k analýze nutno 715) Cenzurování při hodnocení PFS Akademická analýza: Datum posledního CT nebo klinického vyšetření Regulatorní analýza: Datum posledního CT

9 Přežití bez progrese 9 Pravděpodobnost přežití bez progrese 1,00 0,75 0,50 0,25 17,3 19, Počet v riziku Doba (měsíce) Kontrola Výzkum Kontrola Akademická analýza Výzkum Kontrola Výzkum Příhody, n (%) 392 (51) 367 (48) Medián, měsíce 17,3 19,0 Log-rank test p=0,0041 HR (95% CI) 0,81 (0,70 0,94)

10 Přežití bez progrese 10 Pravděpodobnost přežití bez progrese 1,00 0,75 0,50 0,25 16,0 18, Počet v riziku Doba (měsíce) Kontrola Výzkum Kontrola Regulatorní analýza Výzkum Kontrola Výzkum Příhody, n (%) 392 (51) 367 (48) Medián, měsíce 16,0 18,3 Log-rank test p=0,0010 HR (95% CI) 0,79 (0,68 0,91)

11 Absolutní rozdíl přežití bez progrese 11 0,2 Rozdíl dle KM Vyhlazená křivka 15 % Měsíce Rozdíl PFS (Odhad: Kontrola/Výzkum) 6 3,7% (92,1/95,8) 12 15,1% (64,6/79,7) 18 7,6% (47,3/54,9) 24 2,5% (39,8/37,3) Rozdíl (Výzkum Kontrola) 0,1 0 0,1 Odhadnutý průměr (s omezením na 36 měsíců) Kontrola Výzkum 20,3 21,8 Rozdíl (95% CI) 1,5 (0,2 2,9) 0, Doba (měsíce)

12 Přežití bez progrese - podskupiny 12 Počet příhod/počet nemocných Podskupina Výzkum Kontrola HR Věk <60 202/ /450 0, / /237 0, /73 40/77 0,82 ECOG PS 0 154/ /358 1, / /354 0, /45 31/43 0,78 Histologie Serózní 274/ /529 0,85 Mucinózní 12/19 10/15 0,77 Endometroidní 26/60 25/57 0,81 Světlebuněčný 22/67 22/60 0,90 FIGO I 6/54 9/65 0,73 Reziduální nemoc II 14/83 19/80 0,72 III 277/ /522 0,79 IV 70/104 74/97 0,69 Optimální ( 1 cm) 226/ /552 0,87 Suboptimální (>1cm) 131/ /195 0,68 Grade 1 10/41 16/56 0, /175 77/142 0,77 Poměr rizik 3 267/ /556 0,81 Věk: Trend p=0,69, interakce p=0,83; ECOG: Trend p=0,027, interakce p=0,022 Histologie: interakce test p=0,085; FIGO: Trend p=0,71, interakce p=0,91 0 0,5 1 1,5 2 Residuální nemoc: Trend p=0,10; Stupeň: Trend p=0,76, interakce p=0,95 Výzkum lepší Kontrola lepší

13 Přežití bez progrese: FIGO stádium III suboptimální a stádium IV s debulkingem 13 Pravděpodobnost přežití bez progrese 1,00 0,75 0,50 0,25 10,5 15, Počet v riziku Doba (měsíce) Kontrola Výzkum Kontrola Výzkum Kontrola (n=234) Výzkum (n=231) Příhody, n (%) 173 (74) 158 (68) Medián, měsíce 10,5 15,9 Log-rank test p<0,001 Poměr rizik (95% CI) 0,68 (0,55 0,85) Průměr, měsíce 13,3 16,5

14 Předběžná analýza celkového přežití 14 1,00 Pravděpodobnost přežití 0,75 0,50 0,25 Kontrola Výzkum Úmrtí, n (%) 130 (17) 111 (15) Log-rank test p=0,098 Poměr rizik (95% CI) 0,81 (0,63 1,04) Přežití 1 rok, % Anti-VEGF léčba po progresi, n (%) 30 (4) 14 (2) Doba (měsíce) Počet v riziku Kontrola Výzkum Předběžné hodnocení vyžadované regulačními orgány (241 z 715 příhod nutných pro hodnocení, 16% všech nemocných) (schváleno IDMC a TSC)

15 Vybrané nežádoucí příhody (všechny stupně) 15 Nemocné (%) ,9 6,2 Hypertenze Proteinurie 39,6 11,6 6,7 4, ,1 2,5 2,1 1,3 1,7 1,3 0,4 Hojení ran Píštěl/absces GI perforace Krvácení Žilní tromboembolie Arteriální tromboembolie 29,1 28,3 12, ,6 2,8 1,5 0,4 0, Městnavé selhávání RPLS Kontrola (n=753) Výzkum (n=745) Neutropenie Febrilní neutropenie Trombocytopenie RPLS = syndrom reversibilní zadní leukoencefalopatie

16 Vybrané nežádoucí příhody (stupeň 3/4) 16 Nemocné (%) Hypertenze 18,3 16,5 15,1 4,3 2,7 2,6 3,5 2,1 0,5 1,3 0,9 1,7 0,1 0,4 0,8 1,3 1,2 0,4 0,3 1,3 0,4 0, Proteinurie Hojení ran Píštěl/absces GI perforace Krvácení Žilní tromboembolie Arteriální tromboembolie Městnavé selhávání RPLS Kontrola (n=753) Výzkum (n=745) Neutropenie Febrilní neutropenie Trombocytopenie RPLS = syndrom reversibilní zadní leukoencefalopatie

17 Závěry 17 Přidání bevacizumabu ke standardní chemoterapii a následná udržovací léčba (7,5 mg/kg 12 měsíců) statisticky významně zlepšilo přežití bez progrese Vzhledem k non-proporcionálním rizikům je benefit obtížně popsatelný: 15% zlepšení přežití bez progrese ve 12 měsících Prodloužení střední doby přežití bez progrese o 1,7 měsíce Prodloužení průměrného přežití bez progrese o 1,5 měsíce (omezený průměr) Léčebný účinek je numericky vyšší u nemocných s pokročilejším onemocněním Druhá pozitivní studie fáze III s bevacizumabem u karcinomu vaječníků Léčba je dobře snášena, bez nových bezpečnostních rizik Přežití bez progrese při delším sledování, celkové přežití a výsledky translačního výzkumu se očekávají v roce 2012 Výsledky ICON7 ovlivní rozhodování o léčbě i schéma dalších klinických studií