STRES, PAMĚŤ A NÁVYKOVÉ LÁTKY ÚČASTNÍCÍ SE MECHANIZMY

Transkript

1 STRES, PAMĚŤ A NÁVYKOVÉ LÁTKY ÚČASTNÍCÍ SE MECHANIZMY STRESS, MEMORY AND DRUGS OF ABUSE PARTICIPATING MECHANISMS Věra Klenerová, Sixtus Hynie Farmakologický ústav 1. LF UK, Praha SOUHRN Nedávné pokroky v neurobiologii, a zvláště pak v oblasti transdukce signálů v CNS, umožňují lepší chápání podstaty některých dějů, jako je učení a paměť, odpovědi organizmu na stresové podněty i formulování podstaty některých duševních onemocnění. Tyto pokroky umožňují hledání vhodných terapeutických prostředků pro tato onemocnění. Přehled se zaměřuje na nové poznatky, týkající se dlouhodobého působení cyklického AMP a jiných faktorů vedoucích k fosforylaci CREB a dalších transkripčních faktorů, které se podílejí na vytváření dlouhodobé paměti; dále jsme se zaměřili na význam stresových hormonů pro rozvoj stresu a na úlohu nového hormonu streskopinu, který antagonizuje působení CRH při stresu. Nedávné výzkumy rovněž odhalily některé společné mechanizmy stresových reakcí a dějů probíhajících při látkové závislosti; tato problematika je velice intenzivně zkoumána na řadě pracovišť. Velmi aktuální klinický korelát uvedených nálezů je posttraumatický stresový syndrom (PTSD), který navozuje u řady postižených jedinců zneužívání návykových látek. Klíčová slova: stres, paměť, návykové látky, látková závislost, neurotransmitery, CRF, streskopin, transdukce signálu, camp, CREB, PTSD SUMMARY Recent advances in neurobiology, and especially in transduction of signals in the CNS, enable better understanding of the basis of some events, like learning and memory, responses of the organism to stress stimuli as well as formulation of the essence of some psychic diseases. These new findings enable the search for new therapeutic means for these diseases. The present review concentrates on new findings concerning the long-term effects of camp and other factors that lead to phosphorylation of CREB and other transcription factors, which participate on the formation of long-term memory; further, we highlight the significance of stress hormones for development of stress and the role of stresscopin that antagonizes the effect of CRF in stress. Recent research also disclosed some common mechanisms in stress reactions and events involved in drug addiction; this subject is intensively studied in many research institutes. Very important clinical correlate to the mentioned finding is posttraumatic stress disorder (PTSD) that is supporting factor for taking drugs of abuse in many involved individuals. Key words: stress, memory, drugs of abuse, addiction, neurotransmitters, CRF, stresscopin, signal transduction, camp, CREB, PTSD Klenerová V, Hynie S. Stres, paměť a návykové látky - účastnící se mechanizmy. Psychiatrie 2002; 6(suppl.3),21 27.

2 Úvod V našem předchozím článku (Hynie a Klenerová, 2002) jsme zdůraznili význam cyklického AMP pro transdukční pochody a jeho význam při hledání nových psychofarmak. Tento druhý posel hormonálních účinků má velice významné postavení jak při fyziologických, tak při patofyziologických procesech. V tomto článku se zaměříme poněkud podrobněji na význam cyklického AMP a dalších faktorů zodpovědných za fosforylaci v procesech paměti. Za významné objevy v této oblasti byl odměněn Eric Kandel v roce 2000 Nobelovou cenou za medicínu a fyziologii (viz Klenerová a Hynie, 2001). Další velice významnou problematikou, kterou se zabýváme v tomto přehledu, je stress a mechanizmy, které se uplatňují při jeho působení. Kromě klasických stresových hormonů se při stresu uplatňují i některé neuropeptidy mozku, jako jsou oxytocin, vazopresin a ACTH uvolňující hormon CRH, v literatuře často označovaný starým názvem CRF (faktor). Zcela novým poznatkem je objev streskopinu, což je hormon antagonizující účinky stresových podnětů. Velice rozsáhlé studie experimentální i klinické ukazují na některé společné mechanizmy působení stresu a návykových látek. Ukázalo se, že stresové podněty vedou ke stavu organizmu, který je náchylnější ke zneužívání návykových látek, nebo usnadňují relaps adikce. Velmi aktuální klinický korelát uvedených nálezů je posttraumatický stresový syndrom (PTSD), který navozuje u řady postižených jedinců zneužívání návykových látek. Molekulární mechanizmy učení a paměti Učení a paměť mají podstatný význam v každodenním životě, a jakákoliv jejich abnormalita je vnímána velmi trýznivě jak pro postiženého jedince, tak pro jeho okolí. Typy jednotlivých pamětí jsou uvedeny na obrázku 1. Dva hlavní druhy paměti jsou paměť deklarativní (explicitní) a nedeklarativní (implicitní); tyto typy paměti jsou spojovány s různými oblastmi mozku a funkcí neuronálních okruhů v CNS (Thompson a Kim, 1996). Paměť můžeme experimentálně studovat; nejčastěji sledujeme učení, krátkodobou a dlouhodobou paměť. Učení a paměť jsou velice citlivé parametry, které lze studovat behaviorálními testy jak u lidí, tak u zvířat. Oba parametry jsou významně narušeny u některých psychických onemocnění, ale jsou i velmi citlivé na krátkodobé zásahy, jakými jsou např. stres nebo jednorázové podání návykové látky. Korelace behaviorálních studií učení a paměti s biochemickými parametry při těchto pochodech umožňuje identifikovat mozkové struktury a biochemické děje zodpovědné za uvedené procesy (Cahill et al., 2001). Řada nových publikací předpokládá, že objasnění mechanizmů účastnících se při učení a paměti umožní nalezení vhodných substrátů pro ovlivnění paměti. I přes usilovné studium není dostatečná znalost mechanizmů účastnících se na učení a paměti, což představuje překážku pro nalezení vhodných a cíleně zaměřených terapeutických prostředků, které by se mohly uplatnit nejen u demencí, ale i u různých psychických onemocnění (Dědina et al., 2001).

3 Při studiu paměti je dnes zaměřena velká pozornost na studium transkripčních faktorů, které umožňují vznik dlouhodobé paměti. Kandel prokázal, že při této paměti se uplatňuje cyklický AMP response element (CRE) (tzv. element odezvy), jehož transkripce je aktivována fosforylovaným CREB (cyklický AMP response element binding protein) nebo jemu příbuznými látkami.

4 Obrázek 2 shrnuje nové poznatky o dlouhodobých účincích cyklického AMP, které se rovněž podílejí na dlouhodobé paměti. Proteinkináza A (PKA) aktivovaná cyklickým AMP umožní oddělení katalytických podjednotek z komplexu PKA a jejich transport do jádra. Zde vede k fosforylaci CREB a za pomoci dalších faktorů umožní jeho vazbu na CRE a transkripci cílových genů a jejich zvýšenou expresi. Podobný mechanizmus mají i další kinázy aktivované jinými mechanizmy. V neuronu jsou např. přítomny vedle proteinkinázy A proteinkináza C, kalcium-kalmodulin kináza, tyrozinkináza, mitogen-aktivovaná proteinkináza a další (Frank a Greenberg, 1994; Atkins et al., 1998; Finkbeiner, 2000). Tyto aktivované proteinkinázy nejen katalyzují fosforylaci proteinů, ale rovněž se podílejí na syntéze proteinů v odpovědi na extracelulární signály, neurotransmitery a růstové faktory. Na velice jednoduchém experimentálním modelu, využívajícím testování paměti u mořského měkkýše Aplysie, ukázal E. Kandel, že se uvedený mechanismus dlouhodobého účinku cyklického AMP uplatňuje při dlouhodobé paměti (viz Chain et al., 1999). Nedávné studie týkající se molekulárních a buněčných základů učení a paměti nás přivádějí blíže k pochopení mechanizmů synaptické plasticity a jejímu vztahu ke tvorbě paměti. E. Kandel v textu uvedeném k udělení Nobelovy ceny uvádí názor na dlouhodobou paměť, která je podmíněna nejen transkripcí a expresí genů, ale i změnou (zvětšením) nervového zakončení neuronů účastnících se na procesech paměti (obr. 3). Na tomto obrázku je uvedeno uvolnění neurotransmiteru v důsledku krátkodobého (slabého) podnětu; dlouhodobý (silný) podnět vede k dlouhodobé paměti, která je provázena změnou tvaru synapse neboli plasticitou neuronu.

5 Uvedený nález Kandela a dalších pracovníků, kteří rozpracovali účast CRE a CREB a i jiných transkripčních faktorů na procesech dlouhodobé paměti, představuje revoluční změnu chápání procesů paměti a poskytuje cílové struktury, které jsou vhodné pro terapeutické ovlivnění. Lze předpokládat, že budou brzy připraveny látky použitelné ke zlepšení paměti nebo naopak k odstranění trýznivých či jinak negativních vzpomínek. Mechanizmy, které jsou zodpovědné za změny v synaptických funkcích jsou středem kognitivních a emočních procesů u lidí (Silva et al., 2000). Proto lze předpokládat, že molekulární a buněčné poznatky o učení a paměti budou mít výrazný vliv na pochopení a léčbu psychiatrických poruch. Kandelovo rozpracování úlohy cyklického AMP při učení a paměti velmi významně přispělo ke studiu paměti při stresu a po podání návykových látek (viz níže) a ke studiu paměti za různých patologických stavů. Existuje řada publikací, které ukazují na úlohu CREB a CREM u schizofrenie a deprese. Většina léčiv používaných u schizofrenie má antidopaminové účinky, které ovlivňují tvorbu cyklického AMP. Je proto možné, že dopaminergní dysfunkce u schizofrenie vede ke změnám CREM aktivity a k deregulaci CREB-dependentních genů (Adler et al., 1998). Rovněž dlouhodobá léčba antidepresivy vede k trvalému zvýšení cyklického AMP v různých oblastech CNS, včetně upregulace CREB (Dowlatshahi et al., 1998; Duman et al., 1997; Gault et al., 1997; Nibuya et al., 1996). Některé poznatky o stresu

6 Stres je důležitý stav organizmu, který byl poprvé popsán Selyem (1936). Chápání tohoto stavu se podstatně měnilo v průběhu desetiletí. Dnes bychom měli rozlišovat mezi stresem a stresorem, což jsou pojmy často nesprávně používané. Stres je obranná odpověď organizmu, která však může být pro organizmus také velmi škodlivá. Jako stresor označujeme vlastní podnět, který stresovou odpověď vyvolává. Při stresu dochází k aktivaci hypotalamo-hypofyzární-nadledvinové (HPA) osy a uvolnění glukokortikoidů do krevního oběhu (Stanford a Salmon, 1993), aktivaci sympatického nervového systému (Pacák et al., 1995; Sabann a Květňanský, 2001) a aktivaci mozkového emočního systému (Koob a Nestler, 1997). Na obrázku 4 je znázorněna aktivace HPA osy. Celý pochod je nastartován uvolněním hypotalamického kortikotropin uvolňujícího hormonu či faktoru (CRH či CRF), uvolněním ACTH z adenyhypofýzy a následně dochází k uvolnění glukokortikoidů z nadledvin. Některé nové poznatky o mechanizmu účinku glukokortikoidů jsou uvedeny v nedávno uveřejněných přehledech (viz Belanoff et al., 2001; Jenkins et al., 2001; Elias a Clark, 2000). Extrahypotalamický CRF systém je zapojen do adaptačních změn autonomního nervového systému a také behaviorální změny jsou další komponentou odezvy na tělesné požadavky nebo změny v homeostáze (Koob et al., 1993). Existují nálezy, ukazující na neurotropní úlohu CRF v centrálním nervovém systému mimo HPA osu, které přispívají k behaviorálnímu stavu kromě již uvedených účinků podmíněných aktivací HPA osy. Ovlivnění HPA osy se vyskytuje u látkové závislosti a u různých psychotických stavů (viz Majewska, 2002; Goeders, 2002; Christensen a Kessing, 2001) a zejména u deprese (Hatzinger, 2000). Poznatky o mechanizmu působení stresorů se v poslední době velmi rozšířily. Velice závažným nálezem z poslední doby je objev hormonu streskopinu a jemu příbuzných látek. Na obrázku 5 ukazujeme zapojení dvou receptorů pro CRF při stresových odpovědích (Dautzenberg a Hauger, 2002). CRF stimuluje převážně receptory CRF1, které jsou zodpovědné za zvýšení aktivity HPA osy, úzkost, depresi, ale i snížení příjmu potravy a zvýšení zánětlivé odpovědi. Nedávno objevený neuropeptid streskopin působí na CRF2 receptor, čímž vede k takovému ovlivnění organizmu, které lze považovat za antagonizování stresové odpovědi (Hsu a Hsueh, 2001).

7 Streskopin je pouze jednou z látek strukturálně podobné rodiny peptidů, které mají podobné účinky, a řadí se mezi CRF-podobné peptidy. Dále byly izolovány u obojživelníků sauvagine (SVG) a u ryb urotensin I (URO). Oba vykazují 50% sekvenční identitu s CRF lidí a potkanů. Savčí urocortin (UCN) byl izolován u lidí, potkanů, myší a ovcí. Podrobnější informace lze nalézt v publikaci Dautzenbergera a Haugera (2002). Zjištěné skutečnosti o existenci těchto protistresově působících látek dávají teoretickou možnost nalezení nových farmak, která by mohla ovlivňovat stresové reakce.

8 Stres a paměť Zajímavé jsou účinky stresu na paměť. Akutní stres může vést ke zlepšení paměti, zatímco chronický stresový podnět může zhoršit paměť a kognitivní funkce (McEven a Sapolsky, 1995). Z našich vlastních pozorování na potkanech v zařízení pro pasivní vyhýbání však víme, že tyto vztahy nejsou jednoduché a že velmi záleží na časovém vztahu mezi stresovým podnětem a paměťovým vjemem. Imobilizační stres podaný hodinu před nebo po averzivním stimulu vedl k úplné amnézii, zatímco podněty podané 4 hodiny před nebo po stimulu již neovlivnily akvizici (Klenerová et al., 2002). Velmi zajímavé jsou nálezy ukazující na překrývání aktivace neuronálních okruhů, které reagují na stres a na návykové látky (Piazza a Le Moal, 1996; 1998; Kreek a Koob, 1998). Návykové látky a paměť Existuje velice rozsáhlá literatura týkající se biochemických nálezů po podání návykových látek (změny neurotransmiterů v různých oblastech CNS). Tyto změny jsou doprovázeny pozitivními i negativními změnami kognitivních funkcí, emocí a chování (obr. 6). Koob se spolupracovníky shrnuli velice kompetentně procesy týkající se látkové závislosti, dysregulace, pocitu odměny, návyku a abstinence (obr. 7). Autoři citují velice rozsáhlou literaturu, která se týká i vlivu stresu na užívání návykových látek (Koob a Le Moal, 2001; Koob et al., 1998).

9 Berke a Hyman (2000) shrnují současné poznatky o molekulárních mechanizmech paměti a procesech při látkové závislosti, kde se významně podílí dopamin jako neuro-transmiter. U látkové závislosti se uplatňuje neuronální adaptace (jako důsledek excesivní stimulace) a synaptická plasticita, která umožňuje asociaci stimulů po návykových látkách se specifickým naučeným chováním. Adaptace se uplatňuje u látkové závislosti a při syndromu z odnětí látky. Při látkové závislosti se uplatňují mechanizmy, které se účastní při asociativním učení, při stimulaci D1 receptorů a následné aktivaci transdukční cesty camp/pka/creb (Di Chiara, 1998; Schultz, 1998). Plasticita v odlišných neuronálních okruzích se může podílet na různých fázích zneužívání návykových látek. Ostatními aspekty neurobiologie látkové závislosti se zabývají Koob a Nestler (1997). Důležitým přístupem k této problematice jsou behaviorální studie na zvířatech (Kaminský et al., 2001; Di Chiara, 1998) i testování učení a paměti u lidí (Donovan et al., 2001). Vztah stresu a návykových látek Bylo referováno o tom, že jedinci vystavení působení stresu jsou náchylnější ke zneužívání alkoholu a dalších látek nebo u nich snadněji vznikne relaps, a dokonce se stres označuje jako prekurzor relapsů drogové závislosti (Kosten et al., 1989). Podobně je tomu u opiátů, kde stres umožňuje předvídat dlouhodobé zneužívání těchto látek (Brewer et al., 1998). Studie se self-administration návykové látky na zvířatech ukázaly, že stresory indukují relaps v užívání heroinu, kokainu, alkoholu a nikotinu (Shaham a Stewart, 1995; Piazza a Le Moal, 1998; Stewart, 2000). Zneužívání návykových látek je závažným problémem současnosti v celém světě (WHO, 1999); to má dalekosáhlé důsledky jak v oblasti zdravotnické, tak sociální i ekonomické. Je proto zcela na místě, že je věnována velká pozornost této problematice jak v klinické oblasti, tak výzkumně. Lze předpokládat, že pochopením mechanizmů vzniku, rozvoje i průběhu látkové závislosti napomůže hledání efektivnějších cest ke zvládnutí tohoto závažného celosvětového problému. Experimentální data ukazují na některé společné odezvy organizmu na působení stresu a návykových látek. Některé z těchto poznatků nejsou doposud dostatečně akceptovány. Podle NIDA je stres považován za příčinu číslo jedna při relapsu zneužívání

10 návykových látek, a to dokonce i pro kouření. Intenzivní výzkum probíhá v současnosti na objasnění mechanizmů, které se účastní na těchto klinických projevech. Posttraumatická stresová porucha Na tomto místě si dovolujeme uvést informace z National Institute of Drug Abuse (NIDA) ( o posttraumatické stresové poruše (PTSD), která se stále častěji a častěji objevuje jako příčina zneužívání návykových látek. Neuronální model PTSD je uveden na obr. 8.

11 NIDA uvádí, že po teroristickém útoku na New York a Washington, D.C. bojují lidé s důsledky emočního zásahu a ztrát na životech a pochopitelně také s nejistotou, co se bude dít dále. Je to stresující období pro všechny, ale největší vliv má na lidi, kteří jsou náchylní (zranitelní) k užívání návykových látek, nebo těch, kteří jsou ve stadiu léčení závislosti. Tyto události potvrdily, že stres je jedním z velmi silných spouštěčů pro relaps u závislých na návykových látkách, a to i po dlouhé době jejich abstinence (Steward, 2000). Jak již bylo uvedeno výše, stres vede v mozku ke zvýšení hladin kortikotrofin uvolňujícího hormonu (CRF), který spouští kaskádu biologických odpovědí. Tato kaskáda dějů se uplatňuje v patofyziologii jak poruch spojených s látkovou závislostí, tak při posttraumatické stresové poruše (PTSD) (Jacobsen et al., 2001). Uvedené děje kaskádovité stresové odpovědi lze experimentálně navodit podáním CRF zvířatům. U myší zbavených receptoru pro CRF1 je pozorována menší stresová odezva a chování myší vykazuje menší projevy strachu. Zajímavý je nález, že u lidí trpících PTSD jsou chybně regulovány hladiny hormonů, a tyto změny přetrvávají i v době pominutí vlastního stresového období. To může být jednou z příčin jejich náklonnosti pro užívání návykových látek. Ve studiích s běžnou populací byl celkový výskyt PTSD 7,8 %. Mezi muži s anamnézou PTSD 34,5 % přiznalo použití návykových látek, zatímco ti bez PTSD užívali návykovou látku pouze v polovině případů (15,1 %); pro ženy byly tyto hodnoty menší, tj. 26,9 % a 7,6 % (Kessler et al., 1995). Řada studií ukazuje, že časově PTSD předchází poruchy spojené s užíváním návykové látky (Saxon et al., 2001; Jacobsen et al., 2001). Řada studií se zabývá poškozením paměti u PTSD (viz Jenkins et al., 1998). Problémem při těchto studiích je však současný velmi vysoký výskyt psychiatrických onemocnění a především současný výskyt látkové závislosti a alkoholizmu (Dierker a Merikangas, 2001; Donovan et al., 2001). Téma PTSD je tak závažné, že NIDA určila studium vztahu stresu a zneužívání návykových látek jako prioritní výzkum, který bude podporován mnoha granty. NIDA bude dále podporovat studium úlohy CRF a receptorů pro tento hormon. Pochopitelně se budou hledat antagonisté s blokujícími účinky CRF; takovéto látky by se mohly stát potenciálně vhodnými prostředky pro boj s látkovou závislostí. Podpořeno grantovým projektem IGA MZ ČR I a MSM doc. MUDr. Věra Klenerová, DrSc. Univerzita Karlova v Praze 1. lékařská fakulta, Farmakologický ústav Albertov 4, Praha 2 vera.klenerova@lf1.cuni.cz Literatura Adler LE, Olincy A, Waldo M, Harris JG, Griffith J, Stevens K et al. Schizophrenia, sensory gating, and nicotinic receptors. Schizophr Bull 1998;24: Atkins CM, Selcher JC, Petraitis JJ, Trzaskos JM, Sweatt JD. The MAPK cascade is required for mammalian associative learning. Nature Neurosci 1998;1:

12 Belanoff JK, Gross K, Yager A, Schatzberg AF. Corticosteroids and cognition. J Psychiatr Res 2001;35: Berke JD, Hyman SE. Addiction, dopamine, and the molecular mechanisms of memory. Neuron 2000;25: Brewer DD, Catalano RF, Haggerty K, Gainey RR, Fleming CB: A meta-analysis of predictors of continued drug use during and after treatment for opiate addiction. Addiction 1998;93: Cahill L, McGaugh JL, Weinberger NM. The neurobiology of learning and memory: some reminders to remember. Trends Neurosci 2001; 24: Dautzenberg FM, Hauger RL. The CRF peptide family and their receptors: yet more partners discovered. Trends Pharmacol Sci 2002; 23: Dědina M, Klenerová V, Hynie S. Demence podmíněné degenerativními onemocněními a farmakoterapeutické možnosti léčby Alzheimerovy choroby. Prak Lék 2001;81: Di Chiara G. A motivational learning hypothesis of the role of mesolimbic dopamine in compulsive drug use. J Psychopharmacol 1998;12: Dierker LC, Merikangas KR. Familial psychiatric illness and posttraumatic stress disorder: findings from a family study of substance abuse and anxiety disorders. J Clin Psychiatry 2001;62: Donovan B, Padin-Rivera E, Kowaliw S. Transcend : initial outcomes from a posttraumatic stress disorder/substance abuse treatment program. J Trauma Stress 2001;14: Dowlatshahi D, MacQueen GM, Wang JF, Young LT. Increased temporal cortex CREB concentrations and antidepressant treatment in major depression. Lancet 1998;352: Duman RS, Heninger GR, Nestler EJ. A molecular and cellular theory of depression. Arch Gen Psychiatry 1997;54: Elias LLK, Clark AJL. The expression of the ACTH receptor. Braz J Med Biol Res 2000;33: Finkbeiner S. CREB couples neutrophin signals to survival messages. Neuron 2000;25: Frank DA, Greenberg ME. CREB: a mediator of long-term memory from mollusks to mammals. Cell 1994;79:5 8. Gault J, Robinson M, Berger R, Drebing C, Logel J, Hopkins J et al. Genomic organization and partial duplication of the human alpha7 neuronal nicotinic acetylcholine receptor gene (CHRNA7) Genomics 1998;52: Goeders NE. The HPA axis and cocaine reinforcement. Psy- choneuroendocrinology 2002;27: Hatzinger M. Neuropeptides and the hypothalamic-pituitary-adrenocortical (HPA) system: review of recent research strategies in depression. World J Biol Psychiatry 2000;1: Hsu SY, Hsueh AJW. Human stresscopin and stresscopin-related peptide are selective ligands for the corticotropin-releasing hormone receptors. Nat Med 2001;7:

13 Hynie S, Klenerová V. Nové pohledy na účinky camp včetně jeho dlouhodobých účinků a významu při hledání nových psychofarmak. Psychiatrie 2002;6 (Suppl 3): Chain DG, Casadio A, Schacher S, Hegde AN, Valbrun M, Yamamoto N, Goldberg AL, Bartsch D, Kandel ER, Schwartz JH. Mechanisms for generating the autonomous campdependent protein kinase reguired for long-term facilitation in Aplysia. Neuron 1999;22: Christensen MV, Kessing LV. The hypothalamo-pituitary-adrenal axis in major affective dosirder: a review. Nord J Psychiatry 2001;55: Jacobsen LK, Southwick MD, Kosten T. Substance use disorders in patiens with posttraumatic stress disorder: a review of the literature. Am J Psychiatry 2001;158: Jenkins MA, Langlais PJ, Delis D, Cohen R. Learning and memory in rape victioms with posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry 1998; 155: Jenkins BD, Pullen CB, Darimont BD. Novel glucocorticoid receptor coactivator effector mechanisms. Trends Endocrinol Metab 2001;12: Kaminský O, Klenerová V, Stohr J, Šída P, Hynie S. Differences in the behaviour of Sprague- Dawley and Lewis rats during repeated passive avoidance procedure: effect of amphetamine. Pharmacol Res 2001; 44: Kessler RC, Sonnega A, Bromet E, Hughes M, Nelson CB: Post- traumatic stress disorder in the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry 1995;52: Klenerová V, Hynie S. Laureáti Nobelovy ceny za fyziologii nebo lékařství za rok 2000 několik poznámek o objevech týkajících se transdukčních pochodů. Čs Fyziol 2001;50: Klenerová V, Kaminský O, Šída P, Krejčí I, Hliňák Z, Hynie S. Impaired passive avoidance acquisition in Sprague-Dawley and Lewis rats after amphetamine and restraint stress. Beh Brain Research 2002; in press. Koob GF, Le Moal M. Drug addiction, dysregulation of reward, and allostasis. Neuropsychopharmacology 2001;24: Koob GF, Markou A, Weiss F, Schulteis G. Opponent process and drug dependence: neurobiological mechanisms. Semin Neurosci 1993;5: Koob GF, Nestler EJ. The neurobiology of drug addiction. In: Salloway S, Malloy P, Cummings JL eds, The Neuropsychiatry of Limbic and Subcortical Disorders. Washington DC: American Psychiatric Press 1997; Koob GF, Rocio M, Carrera A, Gold LH, Heyser CJ, Maldonado-Irizarry C, Markou A, Parsons LH, Roberts AJ, Schulteis G, Stinus L, Walker JR, Weissenborn R, Weiss F. Substance dependence as a compulsive behavior. J Psychopharmacol 1998;12: Kosten TR, Rounsaville BJ, Kleber HD. A 2.5 year follow-up of depressions, life crises, and treatment effects on abstinence among opioid addicts. Arch Gen Psychiatry 1986;43: Kreek MJ, Koob G. Drug dependence. Stress and dysregulation of brain reward pathways. Drug Alcohol Depend 1998;51: Majewska MD. HPA axis and stimulant dependence: an enigmatic relationship. Psychoneuroendocrinology 2002;27:5 12.

14 McEwan BS, Sapolsky RM. Stress and Cognitive Function. Current Opinion in Neurobiol 1995; 5: Nibuya M, Nestler EJ, Duman RS. Chronic antidepressant administration increases the expression of camp response element binding protein (CREB) in rat hippocampus. J Neurosci 1996;16: Pacák K, Palkovits M, Kopin IJ, Goldstein DS. Stress-induced norepinephrine release in the hypothalamic paraventricular nucleus and pituitary-adrenocortical and sympathoadrenal activity: in vivo microdialysis studies. Front Neuroendocrinol 1995;16: Pani L, Porcella A, Gesa GL. The role of stress in the pathophysiology of the dopamenergic system. Mol Psychiatry 2000;5: Piazza PV, Le Moal M. Pathophysiological basis of vulnerability to drug abuse: role of an interaction between stress, glucocorticoids, and dopaminergic neurons. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1996;36: Piazza PV, Le Moal M. The role of stress in drug self-administration. Trends Pharmacol Sci 1998;19: Sabban EL, Květňanský R. Stress-triggered activation of gene expression in catecholaminergic systems: dynamics of transcriptional events. Trends Neurosci 2001;24: Saxon AJ, Davis TM, Sloan KL, McKnight KM, McFall ME, Kivlahan DR. Trauma, symptoms of posttraumatic stress disorder, and associated problems among incarcerated veterans. Psychiatric Services 2001;52: Selye H. A syndrome produced by diverse nocuous agents. Nature 1936;138:32. Shaham Y, Stewart J. Stress reinstates heroin-seeking in drug-free animals: an effect mimicking heroin, not withdrawal. Psychopharmacology 1995;119: Schultz W. Predictive reward signal of dopamine neurons. J Neu- rophysiol 1998;80:1 27. Silva AJ, Elgersma Y, Costa RM. Molecular and cellular mechanisms of cognitive function: implications for psychiatric disorders. Biol Psychiatry 2000;47: Stanford SC, Salmon P. Stress: From Synapse to Syndrome. San Diego, Academic Press. Stewart J. Pathways to relapse: the neurobiology of drug- and stress-induced relapse to drugtaking. J Psych Neurosci 2000;25: Thompson RF, Kim JJ. Memory systems in the brain and localization of a memory. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93: WHO Vol