VÝZKUM A VÝVOJ LÉČIV. Miroslav Kuchař

Transkript

1 VÝZKUM A VÝVOJ LÉČIV Miroslav Kuchař Bakalářský studijní program: Syntéza a výroba léčiv

2 Program přednášek: 1. Originální a generická léčiva; rizika výzkumných projektů, rozděl projektů, efektivita výzkumu, metody říz V + V léčiv 2. Biotechnologická léčiva, zařaz, trend vývoje Proces vývoje nového léčiva preklinický a klinický vývoj Vývoj API, požadavky na čistotu 3. Vývoj generik, výhody, trendy, biogenerika, vztahy mezi etickými a generickými firmami 4. Osud léčiva v organismu, hodnoc biologické účinnosti Druhy intermolekulárních interakcí, fyzikálně chemické vlastnosti, zásady jejich parametrizace Metody výzkumu originálních léčiv, příklady, case study IBD léčiva 5. Vztahy mezi chemickou strukturou a biologickou aktivitou, historie, základní předpoklady LFER vztahy v biologických systémech (extratermodynamický přístup), nelineární závislost biol. aktivity na lipofilitě QSAR statistické řeš pomocí regresní analýzy, statistická kriteria

3 Program přednášek: 6. Elektronové parametry, polární konstanty, Hammettova rovnice Lipofilní parametry - úvod 7. Lipofilní parametry, rozdělovací koeficient P a log P, experimentální stanov, lipofilita a disociace parametry p a fragmentové konstanty f, výpočty log P fragmentovou metodou, program KOWWIN 8. Intramolekulární interakce a lipofilita, jejich řeš H-vazby a lipofilita vztah molekulové refrakce k lipofilitě, Abrahamova rovnice, 9. Rozdělovací chromatografie a lipofilita, vztahy mezi log P a chromatogr.veličinami, využití chromatografických veličin v QSAR, moderní chromatografické metody v hodnoc lipofility Zápočtový test (13. dubna) 10. Stérické parametry Topologie molekul, indexy konektivity, Randicův index, výpočty, index flexibility

4 Program přednášek: 11. Indikátorové proměnné, příklady použití, výhody a nevýhody pokrytí parametrového prostoru, kolineární vztahy, výběr orientační serie 12. Praktický význam QSAR, interpretace regresních rovnic, příklady case studies, moderní přístupy v CADD (Computer Assisted Drug Design), molekulové modelování, metoda CoMFA 13. Úvod do farmakokinetiky - Biopharmaceutical Clasification System, rozpustnost, permeabilita ADME (absorpce, distribuce, metabolismus, eliminace); absorpce střevním epitelem, faktory ovlivňující absorpci aplikace analýzy QSAR ve vztazích mezi in vitro a in vivo účinnostmi 14. Chiralita a biologická účinnost základní pojmy, chiralita a QSAR, chirální switching

5 Racionální metody výzkumu léčiv v literatuře (z databáze MEDLINE) Tématika Období Počet odkazů QSAR Molekulové modelování Metody CADD

6 Racionální metody výzkumu léčiv v literatuře V současné době hlavní pozornost věnována molekulovému modelování databáze PubMed registruje: protein + ligand: (NMR: 1446; X-ray: 46483) DNA + ligand: 692 ( 169; 523) RNA + ligand: 419 ( 56; 363)

7 LEKCE 1 - originální a generická léčiva; - rizika výzkumu léčiv, - projekty podle stupně inovace, podle terapeutického prospěchu - moderní formy farmaceutického výzkumu - organizace výzkumu a vývoje léčiv

8 Základní znaky originálních a generických léčiv Společné: a) oba typy léčiv musí vyhovovat přísným pravidlům regulačních autorit, rozhodujících o přístupu do klinické praxe b) aktivní substance v obou typech léčiv jsou identické c) léková forma je stejná (fyz.chemické vlastnosti excipientů) d) mají stejný účinek e) neliší se v biologické dostupnosti (bioekvivalenční studie) Rozdílné: - náklady na výzkum a vývoj - vztah k patentové ochraně - cena API i lékové formy Nejdůležitější krok pro každé léčivo registrace, umožňující vstup do klinické praxe

9 Registrace léčiv O přístupu originálních a generických léčiv do klinické praxe rozhodují v jednotlivých státech národní úřady pro registraci léčiv v Evropské unii je registrařní autoritou, která určuje registrační pravidla mezinárodní organizace EMEA (European Medicinal Association) + EDQM (European Directorate of Quality Medicine) - vydává European Pharmacopeia (Ph.Eur.) v USA povoluje registraci léčiva FDA (Food and Drug Administration) a vydává US Pharmacopeia (USP)

10 Specifita výzkumu a vývoje originálních léčiv Vysoké náklady spojené s dlouhou cestou od zaháj výzkumu k realizaci jeho výsledků Náklady na V+V jednoho léčiva značně kolísají cca 800 mil. USD (doba: let) Dilema posledních let: stoupající náklady na V + V vs. zkracování období ekonomické využitelnosti - legislativní požadavky na bezpečnost léčiva stoupající náklady na preklinické a klinické studie rozsah registrační dokumentace - náklady spojené s prosazm léčiva na trhu

11 Rizika výzkumných projektů Syntéza Preklin.vývoj Klinický vývoj (0.10 %) 0.25 % 50 % 20 % celková efektivita: % Počet synt.látek záleží na metodice výzkumu pro vyhledávání lead structures : a) využití racionálních metod výzkumu (molekulové modelování interakce ligand receptor) b) kombinatoriální chemie + automatizované systémy biol.hodnoc (High Throughput Screening) Přesto: stoupající náklady na V + V

12 TOP 10 farmaceutických firem a jejich výdaje na V & V Společnost Prodeje (mld USD) Výdaje na R+D (mld USD/%) Pfizer / / /14,5 Johnson+Johnson / / /12.5 Glaxo S+K / / /14.5 Sanofi-Aventis / / /14.8 Novartis / / /15.0 Roche / / /16.1 AstraZeneca / / /14.1 Abbott / / /8.2 Merck / / /17.5 BristolMeyers+S / / /14.3 Celkem / / /14.1

13 Výrobci originálních léčiv TOP 10 světových firem v r náklady na V + V a zisk Pořadí Společnost Prodeje mld USD Výdaje mld USD Výdaje v % z prodejů Získ (%) 1 Johnson+Johnson Pfizer Glaxo+SK Novartis SanofiAventis Roche AstraZeneca Merck Abbott Wyeth Celkem:

14 Výrobci originálních léčiv TOP 10 světových firem v r náklady na V + V a zisk Pořadí Společnost Prodeje mld USD Výdaje mld USD Výdaje v % z prodejů Získ (%) 1 Johnson+Johnson Pfizer Glaxo+SK Novartis SanofiAventis Roche AstraZeneca Abbott Merck Wyeth Celkem:

15 Výrobci originálních léčiv TOP 10 světových firem v r Pořadí Společnost Prodeje (mil USD) Výdaje R+D (mil USD) (%) Zisk (%) 1. Johnson+Johnson Pfizer Glaxo+SK Roche Novartis SanofiAventis AstraZeneca Abbott Merck Wyeth

16 Výrobci originálních léčiv TOP 12 světových firem v r Pořadí Společnost Prodeje (mil USD) Výdaje R+D (mil USD) (%) Zisk (%) 1. Johnson+Johnson* Pfizer Roche Glaxo+SK Novartis SanofiAventis AstraZeneca Abbott Merck Bayer Health Care Eli Lilly BMS *Nerozlišuje mezi farmaceutickými výrobky a dalšími aktivitami

17 Náklady na V+V TOP 10 firem v období : Rok: 1992 mil. USD: % z prodejů: Náklady na V+V TOP 15 firem v období

18 Počet léčiv Nová léčiva poprvé na trhu v období Rok * * v tomto roce bylo vyvinuto ještě 10 vakcin proti chřipce (epidemie tzv. prasečí chřipky) Počet nových léčiv po r nedosahuje úrovně 80. a 90. let (přes 50 léčiv ročně) Důvody: a) stoupající požadavky na bezpečnost léčiva (toxikologie, nároky na čistotu API) b) náklady na zajištění analytické podpory c) zvyšující se objem registrační dokumentace d) rozsah nákladů na základní výzkum (nové mechanismy účinku)

19 Racionální využití prostředků na V + V A. Včasné odhal závad potenciálního léčiva B. Minimalizace rizikových faktorů 1. volba výzkumného programu 2. výběr výzkumného projektu 3. moderní metody výzkumu 4. organizace V + V činností Volba vhodného programu - požadavky klinického terénu: současný výběr léčiv vývoj nemocnosti trendy spotřeby (farmakoekonomická studie epidemiologické údaje) - úspěšnost výzkumného řeš v jednotlivých indikačních oblastech: počty zavedených léčiv výzkumná efektivita komerční úspěšnost ekonomická efektivita

20 Výzkumná efektivita terapeutických skupin Látky ve vývoji v r podle terapeutických skupin (databáze Pharmaproject) Pořadí Terapeutická skupina Počet látek 1 Centrální nervový systém Cytostatika Antiinfektiva Muskuloskeletální systém Kardiovaskulární systém GIT a metabolismus Hematologika Imunitní systém Antialergika 418

21 Léčiva s první registrací v období Terapeutická skupina Celkem Cytostatika GIT a metabol CNS Antiinfektiva Imunitní systém Endokrinní léč KVS Antialergika Hematologika Muskuloskelet

22 Závěry: - ve většině terapeutických skupin sleduje počet nových léčiv počty výchozích projektů ve výzkumné efektivitě se příliš neliší - dvě výjímky: a) léčiva chorob GIT a poruch metabolismu léčiva chorob imunitního systému vyšší efektivita b) antireumatika (léčiva chorob MSS) nižší efektivita

23 Ekonomická efektivita terapeutických skupin TOP 50 v letech Terapeutická skupina Počet Obrat Počet Obrat Počet Obrat KVS CNS Hematologícká l Muskuloskelet. l Cytostatika GIT Antialergika Antidiabetika Imunomodulátory Antiinfektiva + virologika

24 Ekonomická efektivita terapeutických skupin TOP 50 a TOP 100 v roce 2008 Indikační skupina TOP 50 TOP 100 Celkový počet Prodeje (mil USD) Celkový počet Prodeje (mil USD) KVS CNS Muskuloskeletalní syst Imunomodulační Cytostatika Antialergika GIT nezměněno Hematologika nezměněno Antiinfektiva+antivirotika Antidiabetika Urologika Ostatní

25 Ekonomická efektivita terapeutických skupin TOP 50 a TOP 100 v roce 2009 Indikační skupina TOP 50 TOP 100 Celkový počet Prodeje (mil USD) Celkový počet Prodeje (mil USD) KVS CNS Cytostatika Muskuloskeletalní syst Imunomodulační Antialergika Antiinfektiva+antivirotika Hematologika nezměněno GIT nezměněno Antidiabetika Urologika Ostatní

26 Závěry: 1. při přechodu od TOP 50 k TOP 100 léčivům (tedy po zahrnutí blockbusterů s nižšími prodeji) nedochází k výrazné změně pořadí skupin zvyšuje se však podíl: cytostatik, imunomodulátorů a antiinfektiv (jejich počet je více než dvojnásobný) 2. antiinfektiva, cytostatika a imunomodulátory figurují spíše v nižší kategorii blockbusterů 3. pro léčiva GIT, hematologika a rovněž pro KVS léčiva platí obrácený postulát 4. ve sledovaném období si většina terapeutických skupin udržuje svoje pořadí s malými výkyvy odlišuje se především skupina cytostatik, jejíž postav stoupá 5. léčiva chorob KVS a CNS si udržují vysoké prodeje s významným odstupem od ostatních skupin léčiva KVS ztrácejí dech Perspektivní skupiny: cytostatika, imunomodulátory, CNS léčiva

27 Výzkumné projekty podle stupně inovace Stupeň Přístup Náklady / I II III základní výzkum n použitelný prototyp známý mechanismus (selektivita, prolongace) prototyp existuje známý mechanismus (drobná zlepš) řada prototypů doba V + V Riziko / naděje vysoké/dlouhá vysoké / značná Výsledek vůdčí látka (nová struktura, nový mechanismus) nižší / kratší nižší / možná odvozené léčivo (lepší nízká /krátká nízké / nepravděpodobná terapeutický, farmakokin. profil) odvozené léčivo dalších generací

28 Efektivita výzkumných projektů (dle: Etienne Barral, Rhone Poulenc, 1996) Vyhodnoceno 1061 úspěšných projektů léčiv v období : Kriteria: a) terapeutický prospěch (TP) b) novost struktury (S) Kategorie: A..nová S, vysoký TP 11 % B. známá S, vysoký TP 21 % C. nová S, nízký TP 12 % D. známá S, nízký TP 56 % Uplatnění na trzích : výrazný pokles od A k D Léčiva s novou S. z cca 50 % vysoký TP Léčiva se známou S. z cca 25 % vysoký TP

29 Moderní formy farmaceutického výzkumu 1. Intenzivní faktory - využití racionálních metod jako nástrojů výzkumu, metody CADD - zaved biotechnologických technik (rekombinantní techniky, genové inženýrství) a) biotechnologická léčiva b) nové techniky hodnoc chemických léčiv - rozšiřování znalostí o genomech patologických organismů a o lidském genomu; studium reakcí na patologický podnět na úrovni genetické informace cílený zásah do patologického procesu - v syntéze nových látek - kombinatoriální chemie - v biologickém hodnoc - automatizované systémy hodnoc (HTS, High Throughput Screening) 2. Extenzivní formy výzkumu - tvorba strategických aliancí dvou či více společností - vznik specializovaných externích pracovišť CRO (Contract Research Organisation)

30 Organizace výzkumu a vývoje - rychlý přenos výsledků navazujících činností - minimalizace problémů způsobených rozdílným charakterem výzkumných a vývojových činností Čtyři způsoby říz výzkumu a vývoje a) podle charakteru práce odděluje výzkumné a vývojové práce neuvažuje specifika terapeut. kategorií - zdvoj činností, špatná komunikace b) podle terapeutických kategorií pro každou všechny discipliny s vlastním profesním řízm - nedostatečná operativnost, nevyužité kapacity c) maticový systém projektového říz horizontální říz projektů propojeno s vertikálním profesním řízm - efektivní využití kapacit; možnost urč priorit d) nový systémový prvek propojuje výzkum a vývoj, tzv. exploratory development

31 Maticový systém projektového říz

32 Kontrolní systém pro V & V projekty Kontrola dosažených výsledků - v rozhodovacích bodech (milestones) vývoje rozhoduje se o dalším osudu projektu (ukonč nebo pokračování) Např. : výběr látky pro prekliniku, výsledky toxikologie, problematická syntéza. Co je kontrolováno : 1. splnění časového plánu 2. porovnání nákladů a výsledků 3. kvalita dosažených výsledků tzv. magický trojúhelník : čas cena - kvalita