TYVERB: BIOHORMONÁLNÍ LÉČBA V 1. LINII POKROČILÉHO HER2 POZITIVNÍHO KARCINOMU PRSU

Transkript

1 NÁDORY PRSU 49 TYVERB: BIOHORMONÁLNÍ LÉČBA V 1. LINII POKROČILÉHO HER2 POZITIVNÍHO KARCINOMU PRSU Nosek M. Úvod Přípravek Tyverb se již více než rok používá v léčbě pokročilého HER2 (ErbB2) pozitivního karcinomu prsu v kombinaci s kapecitabinem. V červnu 2010 byl nově schválen v kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě žen po menopauze s metastazujícím karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory, u kterých se neuvažuje o chemoterapii [1]. Mechanizmus účinku Tyverb (lapatinib) je tyrozinkinázový inhibitor působící duálně na receptory typu HER1 (ErbB1) a HER2 (ErbB2) uvnitř nádorové buňky. Vazbou na receptory lapatinib inhibuje kaskádu informačních dějů vedoucích k růstu a proliferaci nádorových buněk. Tento mechanizmus je odlišný od protilátek, jako je trastuzumab. Inhibicí HER2 receptoru uvnitř nádorové buňky dochází k utlumení informační kaskády z vnějšího prostředí směrem k jádru buňky a v konečném důsledku k zastavení proliferace a růstu buněk (obr. 1). Farmakokinetika Sérových koncentrací dosahuje lapatinib po perorálním podání za 0,25 hod, maximální koncentrace je dosaženo přibližně za 4 hod. Biologická dostupnost je hodnocena jako variabilní. Systémová expozice lapatinibu se zvyšuje při užívání s jídlem. Hodnoty AUC lapatinibu byly přibližně třikrát vyšší při podávání s jídlem s nízkým obsahem tuku. Lapatinib se váže ve více než 99 % na albumin a kyselý alfa-1 glykoprotein. Je metabolizován zejména přes CYP3A4, méně CYP3A5, ertumaxomab pertuzumab VEGF bevacizumab trastuzumab HER1 HERB2 HER3 HER2 IGF-IR VEGFR PDGFR pazopanib sunitinib lapatinib PI3K HDAC Akt HSP90 tanespimycin alvespimycin HDAC histon deacetyláza vorinostat Obr. 1. Intracelulární blokáda HER2 receptoru [5]. mtor temsirolimus everolimus

2 50 NÁDORY PRSU C19 a CYP2C8. Inhibuje CYP3A a CYP2C8 a je také substrátem pro transportní proteiny Pgp a BCRP. Inhibuje Pgp, BCRP a OATP1B1. Jiné proteiny významným způsobem neinhibuje. Denní podávání lapatinibu vede k dosažení ustáleného stavu během 6 7 dní, eliminační poločas je přibližně 24 hod. Lapatinib a jeho metabolity jsou vylučovány zejména stolicí, 27 % perorální dávky se vyloučí v nezměněné formě (v rozmezí od 3 do 67 %). Méně než 2 % je vylučováno močí. Není známo, zda je lapatinib vylučován do mateřského mléka. Systémová expozice (AUC) lapatinibu se po jednorázovém perorálním podání dávky 100 mg zvyšuje přibližně o 56 % u jedinců se středně těžkým jaterním poškozením a o 85 % u jedinců s těžkým jaterním poškozením. Lapatinib může být podáván pacientům s jaterním poškozením pouze se zvýšenou opatrností [1]. Interakce Během léčby Tyverbem se nemá konzumovat grapefruitová šťáva a lék se nemá podávat současně s látkami zvyšujícími ph žaludku. Biologická dostupnost lapatinibu se zvyšuje až čtyřikrát při užití s jídlem. Přípravek se nemá podávat současně s induktory CYP3A4 ani se silnými inhibitory CYP3A4. Současné podávání lapatinibu s intravenózní infuzí paklitaxelu zvýšilo AUC paklitaxelu o 23 % v důsledku inhibice cytochromu CYP2C8 a/ nebo Pgp lapatinibem, současně s tím se zvyšuje incidence průjmů a neutropenie. Současné podání Tyverbu s irinotekanem mělo za následek zhruba 40% nárůst AUC aktivního metabolitu irinotekanu. Současné podávání lapatinibu s digoxinem zvýšilo o 80 % AUC digoxinu. Současné podávání Tyverbu s kapecitabinem nebo letrozolem nebo trastuzumabem neovlivňovalo významně farmakokinetiku těchto látek [1]. Populace pacientek Stratifikace < 6 m/ 6 m Klinické zkušenosti STUDIE EGF Tyverb byl hodnocen v kombinaci s kapecitabinem ve studii fáze III (EGF ) u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu se zvýšenou expresí HER2 receptoru (dále jen HER2+), který progredoval po předchozí léčbě zahrnující taxany, antracykliny a trastuzumab. Pacienti byli randomizováni do skupiny užívající lapatinib v dávce mg jedenkrát denně (kontinuálně) spolu s kapecitabinem (2 000 mg/ m 2 / den ve dnech 1 14 každých 21 dní) nebo do skupiny užívající samotný kapecitabin (2 500 mg/ m 2 / den ve dnech 1 14 každých 21 dní). Studie byla zastavena na základě výsledků předem specifikované interim analýzy, která prokázala zlepšení doby do progrese z 18,6 týdnů u monoterapie kapecitabinem na 27,1 týdne u pacientů užívajících lapatinib a kapecitabin p = 0,001. Pozitivním výsledkem, který musí být ověřen, je možnost ovlivnění mozkových metastáz. Metastatické postižení CNS se objevuje častěji s tím, jak se prodlužuje přežívání pacientek, u HER2+ pacientek až ve 30 %. Malá molekula Tyverbu proniká přes hematoencefaletrozol 2,5 mg denně + placebo/do progrese letrozol 2,5 mg denně + lapatinib mg denně do progrese Obr. 2. Fáze III, randomizovaná dvojitě zaslepená kontrolovaná studie: Design.

3 NÁDORY PRSU 51 lickou bariéru. Retrospektivní analýza ukázala u kombinovaného režimu snížení metastatické progrese do CNS z 13 (6 %) na 4 (2 %). Tento pozitivní výsledek se ověřuje v dalších klinických studiích [1,2] (obr. 2). STUDIE EGF Současná overexprese receptorů HER2 u hormonálně dependentního karcinomu prsu zvyšuje rezistenci na hormonální léčbu a znamená horší prognózu [3]. Možnost ovlivnit cíleně dva receptorové cíle vedla ke studii, kdy byl Tyverb hodnocen v kombinaci s letrozolem v léčbě žen po menopauze s pozitivní expresí hormonálních receptorů u pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu v randomizované dvojitě zaslepené studii fáze III (EGF 30008). Pacientky byly randomizovány na skupiny, ve kterých byly léčeny buď kombinací Tyverbu v dávce mg a letrozolu v dávce 2,5 mg denně, nebo byly léčeny kombinací letrozolu a placeba. Stav exprese receptorů HER2 byl zjišťován retrospektivně testováním v centrální laboratoři. Z pacientek mělo 219 žen prokázanou nadměrnou expresi receptoru HER2 a tato populace byla vybrána jako skupina pacientů pro hodnocení účinnosti léčby. Většina pacientek nebyla předléčena ani trastuzumabem, ani IA. Hodnotila se doba bez progrese onemocnění stanovená klinickým zkoušejícím. Při léčbě kombinací Tyverbu s letrozolem byla doba do progrese (time to progression TTP) 35,4 týdne (8,2 měsíce) oproti 13 týdnům (3 měsíce) při léčbě samotným letrozolem, p = 0,019. Celková odpověď na léčbu 27,9 % v kombinaci lapatinib + letrozol oproti 14,8 % u samotného letrozolu, p = 0,021 (obr. 3, 4) [5]. Ve skupině pacientek s negativní expresí receptoru HER2 nebyl zjištěn žádný přínos léčby kombinací. Klinické výsledky tak prokázaly lepší účinnost kombinované bio hormonální léčby oproti samotné hormonální léčbě [1,4]. V rozsáhlém klinickém programu je Tyverb hodnocen u HER2 pozitivního karcinomu prsu ve studiích fáze III v adjuvantním podání studie EGF ALTTO, hodnotící optimální anti-her2 adjuvantní léčbu vs trastuzumab, v kombinaci s trastuzumabem nebo sekvenčně, obdobná je neoadjuvantní studie EGF NEOALTTO. Oddálené adjuvantní podání lapatinibu hodnotí studie EGF TEACH. Oddálení progrese do CNS bude hodnotit studie EGF CEREBEL: lapatinib s kapecitabinem oproti trastuzumabu s kapecitabinem. Na nádory oblasti hlavy a krku je zaměřená studie EGF MAINTYNANCE. Bezpečnost a snášenlivost přípravku Nejčastějšími nežádoucími účinky zaznamenanými v průběhu léčby lapatinibem byly průjem (v 65 %), nauzea a zvracení a vyrážka. Průjem je většinou mírný. Vyrážka se objevila přibližně u 28 % a 45 % pacientů užívajících lapatinib v kombinaci s kapecitabinem, resp. s letrozolem. Většinou je mírného stupně. Při kombinaci s kapecitabinem se ve více než 25 % objevuje palmo- plantární erytrodysestezie, která není % pacientů letrozol letrozol + lapatinib p = 0, % p = 0, % % 0 P SD 6 měs O Obr. 3. Odpověď na léčbu: HER2+ populace (n = 219). CR kompletní odpověď, PR částečná odpověď, SD stabilizované onemocnění, ORR celková odpověď, CBR klinický benefit.

4 52 NÁDORY PRSU 100 proporce pacientů bez progrese lapatinib + letrozol letrozol letrozol letrozol + lapatinib pacienti v riziku: let + lap let Obr. 4. Přežití bez progrese: HER2+ populace. Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese u HER2+ populace [5]. téměř hlášena ze studií s lapatinibem v monoterapii. Pacienti s kožními nežádoucími účinky by se měli vyvarovat expozici slunečním paprskům a měli by používat širokospektré ochranné přípravky na opalování s ochranným faktorem 30. Snížení ejekční frakce levé komory (LVEF) bylo hlášeno přibližně u 1 % pacientů užívajících lapatinib v monoterapii, u 2,5 % pacientů užívajících lapatinib v kombinaci s kapecitabinem, u 3,1 % pacientů léčených lapatinibem v kombinaci s letrozolem, v 70 % příznaky ustoupily s úpravou léčby [1]. Doporučení u vybraných nežádoucích účinků U pacientů s mírným až středně závažným poškozením ledvin není nutná žádná úprava dávkování. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin nejsou s podáním žádné zkušenosti a doporučuje se zvýšená opatrnost. Jaterní funkce (transaminázy, bilirubin a alkalická fosfatáza) mají být zhodnoceny před zahájením léčby a dále jednou měsíčně nebo podle potřeby na základě klinických příznaků. Na začátku léčby by pacienti měli být informováni o riziku hepatotoxicity. U pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater by měl být Tyverb podáván se zvýšenou opatrností. Léčba má být ukončena, pokud dojde k závažným změnám jaterních funkcí a v takových případech nemá být léčba znovu zahajována. Před zahájením léčby je třeba také zhodnotit funkci levé srdeční komory (LVEF), ta musí být v rozmezí normálních hodnot. Lék nebyl klinicky zkoušen u pacientů se symptomatickým srdečním selháním. V průběhu léčby je třeba hodnotit LVEF průběžně. Léčba se má přerušit u pacientů s příznaky spojenými se sníženou ejekční frakcí levé srdeční komory odpovídající 3. nebo vyššímu stupni podle obecných terminologických kritérií (NCI CTCAE) nebo u pacientů, jejichž hodnoty LVEF klesly pod stanovený nejnižší limit normálních hodnot. Léčba může být znovu zahájena sníženou dávkou mg/ den, pokud je podáván s kapecitabinem, nebo dávkou mg denně, pokud je podáván s inhibitorem aromatázy. Léčbu je možné zahájit po uplynutí nejméně 2 týdnů, a jestliže se hodnoty LVEF vrátily k normálu a pacient je asymptomatický. Při léčbě Tyverbem byl hlášen průjem, včetně průjmu těžkého. Vhodné je již před léčbou zazna-

5 NÁDORY PRSU 53 menat frekvenci a charakter stolice a dále posuzovat léčbu s ohledem na riziko vzniku průjmového onemocnění. Pacienti by měli být poučeni, že mají lékaře neprodleně informovat o střevních potížích nebo o změnách ve frekvenci stolice. Doporučuje se preventivní podání antidiaroik, četnost průjmů ve studiích se rapidně snížila po standardním doporučení podávat preventivně loperamid [1]. Lapatinib může prodlužovat interval QT, je proto třeba kontrolovat EKG. Léčba by se měla přerušit u pacientů s příznaky inersticiální plicní nemoci, u kterých dojde k rozvoji plicních příznaků 3. nebo vyššího stupně dle NCI CTCAE. Během léčby je třeba sledovat související symptomatologii (dušnost, kašel, horečka). Zvláštní upozornění pro použití Není známo, zda je lapatinib vylučován do mateřského mléka. Lapatinib se nemá podávat v těhotenství, není-li to nezbytně nutné. Ženy v reprodukčním věku musí být upozorněny na nutnost používání účinné antikoncepce k zabránění těhotenství v průběhu léčby Tyverbem. Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Jiné kontraindikace se u přípravku neuvádějí. Popis léčiva: Tyverb 250 mg, potahované tablety Jedna krabička přípravku Tyverb obsahuje 70 potahovaných tablet v blistrech, po 10 tabletách v jednom blistru. Vícečetné balení obsahuje 140 potahovaných tablet a skládá se ze 2 balení o obsahu 70 tablet ve vnějším obalu [1]. Dávkování V kombinaci s kapecitabinem je doporučená dávka přípravku Tyverb mg, tj. 5 tablet, užívaných jedenkrát denně. Doporučená dávka kapecitabinu je mg/ m 2 / den užívaných ve 2 dávkách po 12 hodinách ve dnech 1 14 v průběhu 21denního cyklu. V kombinaci s letrozoloem je doporučená dávka přípravku Tyverb v kombinaci mg denně (tj. 6 tablet) užívaných jedenkrát denně kontinuálně. Denní dávka se nedělí. Způsob podání Lapatinib se užívá buď nejméně jednu hodinu před jídlem, nebo nejméně jednu hodinu po něm. V případě podávání s kapecitabinem je nutné dodržovat i jeho způsob podávání. Kapecitabin se užívá s jídlem nebo během 30 minut po jídle. Závěr Léčba metastazujícího karcinomu prsu se dnes opírá především o chemoterapii a podle exprese HER2 receptorů o podání trastuzumabu do kombinace. Klinická studie EGF30008 prokázala klinickou účinnost bio hormonální léčby a byla podkladem k registraci nové indikace přípravku Tyverb. Nově schválená indikace kombinace přípravku Tyverb a inhibitoru aromatázy může být vhodnou alternativou pro ně kte ré současně hormonálně a HER2 dependentní pacientky, u kterých není chemoterapie vhodná. Odkazy na další internetové zdroje související s přípravkem: Informace lékařského charakteru týkající se přípravku Tyverb: MU Dr. Miroslav Nosek Medical Adviser tel.: miroslav. m.nosek@gsk.com Literatura 1. SPC Tyverb, červen Cameron D, Casey M, Press M et al. A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: updated efficacy and bio marker analyses. Breast Cancer Res Treat 2008; 112: Osborne et al. Crosstalk between Estrogen Receptor and Growth Factor Receptor Pathways as a Cause for Endocrine Therapy, Clinical Cancer Research 2005; 11 (Suppl): Johnston S et al. Lapatinib Combined With Letrozole Versus Letrozole and Placebo As First- Line Therapy for Postmenopausal Hormone Receptor- Positive Metastatic. J Clin Oncol 2009; 27: Johnston, prezentace výsledků studie EGF30008, SABCS MU Dr. Miroslav Nosek Medicínské oddělení GlaxoSmithKline Praha