Neurotoxicita antibiotik

Transkript

1 ČESKÁ ODBORNÁ SPOLEČNOST KLINICKÉ FARMACIE ČLS JEP Neurotoxicita antibiotik J. Gregorová Oddělení klinické farmacie, Nemocnice Na Bulovce, Praha Ústav aplikované farmacie, Farmaceutická fakulta VFU, Brno XI. KONGRES ČSIM, 2. ČERVNA 2017

2 Co nás čeká? Jsou NÚ ATB na nervový systém problémem? Jsou NÚ ATB na nervový systém časté? Dají se NÚ ATB na nervový systém preventovat?

3 Jakých ATB se neurotoxicita týká? β-laktámová ATB penicilíny, cefalosporiny ceftazidim, cefepim, karbapenemy imipenem, ertapenem fluorochinolony makrolidy metronidazol AG colistin linezolid trimetoprim-sulfamethoxazol

4 Jak neurotoxicita vypadá? záchvaty tonicko-klonických křečí bez křečí alterace vědomí encefalopatie až kóma halucinace periferní neuropatie ototoxicita optická neuropatie exacerbace myastenia gravis

5 Jak je neurotoxicita častá? není častým NÚ, není častým hlášeným NÚ vážné NÚ antibiotik zasahující CNS jsou hlášeny s velmi malou frekvencí < 1 % 0,04 % u cefalosporinů 0,1 0,5 % u fluorochinolonů; levofloxacin 0,1 % vs ciprofloxacin 0,5 % retrospektivní studie u 100 kriticky nemocných byl hlášen 15% výskyt AAE při použití cefepimu (Fugate JE, et.al. 2013)

6 neurotoxicita problematická je kauzalita mezi podávaným ATB a výskytem NÚ podhlášenost vs podhodnocenost Otázka je, zda máme vždy možnost NÚ rozpoznat a zachytit?

7 Case/ pacient s CHRI 4 5 na JIP bez analgosedace po 6 g ceftazidimu upadl bezdůvodně 5. den podávání do komatózního stavu dialýza, vysazení ATB a úprava dávek

8 kol. autorů provedl rešerži PubMed, data do října 2013 Bhattachryya S, et al případů antibiotic-associated encephalopathy (AAE) byly zahrnuty třídy nebo jednotlivá ATB, u kterých bylo hlášeno 10 a více případů AAE renální insuficience byla přítomna u cefalosporiny asociovaných encefalopatií v 70 % případů u cefepimu v 70 % případů a u ceftazidimu v 92 % případů u dalších tříd ATB byla přítomna jen v 3 22 % případů

9 klinické charakteristiky 3 typy antibiotic-associated encephalopathy

10 AAE typ I/projevy/seizure/nonconvulsive seizure/myoclonus seizure/nonconvulsive seizure/myoclonus ß-laktámová ATB 14 % hlášených případů penicilíny 38 %, cefalosporiny 35 % nekompetitivní vazba na GABA A receptor penicilíny kompetitivní vazba na GABA A receptor cefalosporiny karbapenemy: imipenem silněji inhibuje GABA A receptor, je více proepileptogenní, struktura substituce na C2 pozici imipenem pomalejší clearance z CSF Bhattachryya S, et al. 2016

11 AAE typ I/projevy/seizure/nonconvulsive seizure/myoclonus seizure/nonconvulsive seizure/myoclonus chinolony jsou strukturně příbuzné s kyselinou y-aminomáslovou (GABA) schopnost chinolonů vytěsňovat GABA na receptorovém vazebném místě je velmi ovlivněna postranním řetězcem umístěným v poloze 7 levofloxacin moxifloxacin ciprofloxacin

12 AAE typ II/projevy psychotické psychotické projevy bludy, halucinace 47 % všech případů z toho sulfonamidy 68 %, fluorochinolony 67 %, makrolidy 63 %, prokain penicilin 68 %, cefalosporiny 13 %, metronidazol 24 % mechanismus NÚ není zcela jasný aktivace NMDA receptorů vliv na další receptory (?) dopaminové, opioidní makrolidy, chinolony limitace studií prokain penicilin Hoigne syndrom, prokain blokuje presynaptické transportéry dopaminu a zvyšuje tak hladinu dopaminu v synapsích procain je farmakologicky podobný kokainu podání procainu zdravým jedincům u nich způsobuje anxietu

13 ertapenem indukované halucinace a delirium u starého pacienta jsou popisované jednotlivé kazuistiky Carbapenems can cause psychosis syndrome with hallucinations. Cases have been reported of auditory and visual hallucinations and delusions. Duquaine et al. reported delirium in 2 elderly men receiving ertapenem. Both patients develope altered mental status within 1 week of therapy initiation.

14 AAE typ III/projevy encefalopatie s mozečkovými příznaky metronidazol ataxie, poruhy chůze, nystagmus až v 1/3 případů charakteristické známky MRI jsou přítomny v téměř 90 % případů tvorba volných radikálů? změna metabolismu thiaminu metronidazol je enzymaticky měněn na thiaminový analog, který oslabuje efekt thiaminu in vitro

15 AAE psychotické % AAE seizure % Nonconvulsive % Myoclonus % AAE cerebellar % peniciliny prokain penicilin peniciliny cefalosporiny cefepim ceftazidim chinolony ciprofloxacin ofloxacin makrolidy klaritromycin metronidazol trimetoprimsulfametoxazol

16 AAE psychotické % AAE seizure % Nonconvulsive % Myoclonus % AAE cerebellar % peniciliny prokain penicilin peniciliny cefalosporiny cefepim ceftazidim chinolony ciprofloxacin ofloxacin makrolidy klaritromycin metronidazol trimetoprimsulfametoxazol

17 AAE psychotické % AAE seizure % Nonconvulsive % Myoclonus % AAE cerebellar % peniciliny prokain penicilin peniciliny cefalosporiny cefepim ceftazidim chinolony ciprofloxacin ofloxacin makrolidy klaritromycin metronidazol trimetoprimsulfametoxazol

18 AAE psychotické % AAE seizure % Nonconvulsive % Myoclonus % AAE cerebellar % peniciliny prokain penicilin peniciliny cefalosporiny cefepim ceftazidim chinolony ciprofloxacin ofloxacin makrolidy klaritromycin metronidazol trimetoprimsulfametoxazol

19 AAE psychotické % AAE seizure % Nonconvulsive % Myoclonus % AAE cerebellar % peniciliny prokain penicilin peniciliny cefalosporiny cefepim ceftazidim chinolony ciprofloxacin ofloxacin makrolidy klaritromycin metronidazol trimetoprimsulfametoxazol

20 AAE psychotické % AAE seizure % Nonconvulsive % Myoclonus % AAE cerebellar % peniciliny prokain penicilin peniciliny cefalosporiny cefepim ceftazidim chinolony ciprofloxacin ofloxacin makrolidy klaritromycin metronidazol trimetoprimsulfametoxazol

21 klinické charakteristiky 3 typy AAE Typ I AAE % s e i z u r e s psychotické projevy Typ II AAE %

22 klinické charakteristiky 3 typy AAE Typ I AAE % s e i z u r e s cefalosporiny peniciliny chinolony sulfonamidy metronidazol psychotické projevy makrolidy prokain penicilin Typ II AAE %

23 Jaké jsou rizikové faktory? věk nad 50 let renální insuficience vysoké dávky alterace HEB, preexistující poškození CNS, těsně kompenzovaná epilepsie lékové interakce snížení účinku kyseliny valproové léková interakce (meropenemem) snížení účinku lamotriginu léková interakce (rifampicin) GF levetiracetam, topiramat může selhávat antiepileptická medikace

24 Jaké jsou rizikové faktory? věk nad 50 let renální insuficience vysoké dávky alterace HEB, preexistující poškození CNS, těsně kompenzovaná epilepsie lékové interakce snížení účinku kyseliny valproové léková interakce (meropenemem) snížení účinku lamotriginu léková interakce (rifampicin) GF levetiracetam, topiramat může selhávat antiepileptická medikace

25 skoro za vším hledej farmakokinetiku

26 farmakokinetika ovlivňuje účinek ATB Vd t1/2 Cmin Clearance Cmax AUC Pk parametry MIC Pd parametry

27 co se děje v plazmě průniky do tkání účinek

28 co se děje v plazmě průniky do tkání toxicita

29 ATB dobře dávkujeme, což znamená, že se nebojíme dávek úvodní dávkování u renální insuficience ano ale v dalším postupu u ceftazidimu musím být opatrnější než například u cefotaximu, ceftriaxonu MW (Da) albumin (%) nezměněno ledvinami (%) Vd (l/kg) T 1/2 (hod) cefotaxim 477, ,15 0,55 0,9 1,1 ceftazidim 637,7 < ,28 0,40 2 ceftriaxon 661, ,12 0, cefoperazon 80 25% 0,2 1,7 cefepim 571,5 < 20 > 80 0,21 2

30 ATB dobře dávkujeme, což znamená, že se nebojíme dávek úvodní dávkování u renální insuficience ano ale v dalším postupu u cefepimu musím být opatrnější než například u cefotaximu, ceftriaxonu MW (Da) albumin (%) nezměněno ledvinami (%) Vd (l/kg) T 1/2 (hod) cefotaxim 477, ,15 0,55 0,9 1,1 ceftazidim 637,7 < ,28 0,40 2 ceftriaxon 661, ,12 0, cefoperazon 80 25% 0,2 1,7 cefepim 571,5 < 20 > 80 0,21 2

31 cefepim Despite robust efficacy, cefepime is associated with the rare but serious adverse effect of neurotoxicity, usually manifesting as non-convulsive status epilepticus or encephalopathy. Using available patient covariate data, the Food and Drug Administration (FDA) has cautioned that advanced age, high cefepime dose, and renal impairment may be associated with neurotoxicity, but the FDA has not provided guidance on exact drug exposures associated with this toxicity. Cefepime trough concentrations >22 mg/l (T>22) have been associated with neurotoxicity in a single study. Rhodes NJ, et al. / J Infect Chemother 22 (2016)

32 cefepim/pravděpodobnost: trough concentrations >22 mg/l Rhodes NJ, et al. / J Infect Chemother 22 (2016) 78 83

33 cefepim/konkrétní pacienti s konkrétními PK parametry Cefepime and continuous renal replacement therapy (CRRT): In vitro permeability of two CRRT membranes and pharmacokinetics in four critically ill patients Clinical Therapeutics/Volume 27, Number 5, 2005

34 cefepim/charakteristiky 4 pacientů

35 cefepim/farmakokinetické parametry 4 pacientů

36 cefepim/farmakokinetické parametry 4 pacientů odhad účinnosti metody je dobrý 28 ml/min 29 ml/min 13 ml/min 33 ml/min

37 cefepim/farmakokinetické parametry u 4 pacientů eliminační rychlost je u každého pacienta jiná 57 ml/min 39 ml/min >120 ml/min 68 ml/min

38 cefepim/farmakokinetické parametry u 4 pacientů Vd, Cmax je u každého pacienta jiná 57 ml/min 39 ml/min >120 ml/min 68 ml/min

39 cefepim/farmakokinetické parametry u 4 pacientů Cmin je u každého pacienta jiná a závisí i Vd 57 ml/min 39 ml/min >120 ml/min 68 ml/min

40 Cefepim/u 2 pacientů byla dosažena Ctrough >22 mg/l The Working Group for Infectious Diseases of the Spanish Society of Intensive Care Medicine and Coronary Units identified the bacteria most frequently isolated in different ICU infections, including infections associated with mechanical ventilation, and urethral and central venous catheters. National Committee for Clinical Laboratory Standards gives the MIC 90 values of cefepime against susceptible strains of those bacteria. In this way, susceptible strains of some Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Proteus, Klebsiella) display an MIC 90 against cefepime of 0.12 µg/ml; for other Enterobacteriaceae (Enterobacter; Citrobacter; Serratia), the MIC 90 is 2 µg/ml. P aeruginosa and Haemophilus have MIC 90 values of 8 µg/ml and 12 µg/ml, respectively. Viridans group streptococci display MIC 90 values of 1 µg/ml; for beta-hemolytic Streptococcus and Streptococcus pneumoniae, the MIC 9 value is 0.06 µg/ml. Cefepime 2000 mg administered intravenously every 8 hours provided plasma concentrations higher than 10 µg/ml throughout the entire dosing interval in our patients. Lower doses (eg, 2000 mg every 12 hours) may be sufficient to treat Enterobacteriaceae or streptococci infections in critically ill patients, as other authors have recommended. variabilita hladin je velká 11,7 23,7 14,4 30,5 mg/l Cefepime 2000 mg every 8 hours may be adequate for infections caused by P aeruginosa or Haemophilus in our patients. The efficacy of these dosages in patients remains to be determined in randomized, controlled trials.

41 cefepim ve zmiňované rešerži na začátku plazmatické koncentrace cefepimu u hlášené neurotoxicity: median 38 mg/l ( mg/l) ve 13 případech i zde je variabilita hladin velká hladina v CSF: 2,4 mg/l (plazmatická 81 mg/l) hladina v CSF: 18 mg/l (plazmatické 284 mg/l) Bhattachryya S, et al. 2016

42 cefepim Cefepime-associated convulsions should be recognized as potential complications even in patients with normal renal function. Brain disorders may increase the risk of cefepime-associated convulsions. potřeba monitorovat plazmatické hladiny v indikovaných případech

43 periferní neuropatie lze je očekávat spíše až po delším podávání ATB závislá na délce podávání metronidazol, linezolid, fluorochinolony, nitrofurantoin ve většině případů PN po ATB je způsobené ovlivněním reparace DNA, buněčného metabolismu, mitochondriální funkce

44 ertapenem indukovaná akutní reverzibilní PN u CHRI jsou popisované jednotlivé kazuistiky

45 linezolidem indukovaná reverzibilní PN jsou popisované jednotlivé kazuistiky Peripheral neuropathy appears to be most commonly reported. The incidence of each event in the population is unknown. Neuropathies are more likely to occur during prolonged courses of treatment (>28 days, median 5months). These neuropathies can take months to resolve and can be permanent. In addition, 3 cases describe peripheral neuropathy and optic neuropathy occurring in patients after 10 and 16 days of treatment, respectively. All cases of peripheral neuropathy are documented as improving after discontinuation; however, persistent neurologic symptoms or damage are present in patients upon follow up. The mechanism of neuropathies associated with use of linezolid is unclear.

46 optická neuropatie opět závislé na délce podávání linezolid, metronidazol, fluorochinolony, chloramfenikol, sulfonamidy mitochondriální toxicita Optic neuropathy generally improves or completely resolves after discontinuation, although can occasionally be permanent.

47 linezolid a serotoninový syndrom V důsledku serotoninového syndromu dochází k postižení duševních funkcí, nestabilitě vegetativních funkcí a neuromuskulární hyperaktivitě, což se projevuje komplexem symptomů: zmateností, agitovaností, anxietou, deliriem a halucinacemi, v těžkých případech útlumem až kómatem, hypertermií, pocením, tachykardií, hypertenzí nebo naopak hypotenzí, zčervenáním obličeje a průjmem, myoklony, hyperreflexií, svalovou rigiditou a svalovým třesem. linezolid inhibuje metabolismus serotoninu (linezolid is a known nonselective inhibitor of monoamine oxidase) nebezpečné jsou kombinace s dalšími léčivy

48 léčiva zvyšující hladinu serotoninu inhibice zpětného vychytávání serotoninu fluoxetin, paroxetin, sertralin, citalopram,fluvoxamin venlafaxin, duloxetin amitriptylin, nortriptylin, klomipramin, imipramin trazodon fentanyl (piperidinové opioidy), dextromethorfan kokain třezalka tečkovaná tramadol metadon MDMA (extáze) inhibice metabolismu serotoninu linezolid selegilin zvýšené uvolňování serotoninu amfetaminy L-dopa MDMA (extáze) etanol kokain litium agonismus na serotoninových receptorech buspiron triptany valproová kyselina, karbamazepin fentanyl LSD

49 colistin a neurotoxicita je vzácná, ale může se jednat o potenciálně smrtelný účinek léčiva byly popsány benigní neuropatické reakce, mezi závažnější patří apnoe, neuromuskulární blokáda a těžká encefalopatie při užívání kolistinu u pacientů s akutním nebo chronickým onemocněním ledvin je nutná opatrnost, protože může významně zvýšit toxické hladiny aktivního metabolitu; stále chybí studie pro optimální dávkování kolistinu, zejména u pacientů s onemocněním ledvin Pacienti s podezřením na toxicitu mohou potřebovat intubaci. Prognóza neurotoxicity kolistinu je obecně dobrá, jakmile je podávání ukončeno. Neurotoxicita může trvat až 72 hodin. chybí možnost stanovení hladiny v indikovaných případech Wadia S, et al. BMJ Case Rep 2014

50 aminoglykosidy byly popsány periferní neuropatie nejčastěji ototoxicita encefalopatie a neuromuskulární blokáda k dispozici TDM

51 zhoršení myastenia gravis (MG) exacerbace MG mírné až závažné respirační selhání nejčastěji hlášené zhoršení myastenia gravis je způsobené AG fluorochinolony makrolidy jsou ale hlášené další individuální případy klindamycin, colistin, tetracykliny, ampicilin nutno pacienta monitorovat tam, kde se nelze rizikovému ATB vyhnout slabost, dyartrie, dysfagie, dušnost

52 závěr Jsou NÚ ATB na nervový systém problémem? Jsou NÚ ATB na nervový systém časté? Dají se NÚ ATB na nervový systém preventovat?

53 závěrem když je něco raritní neznamená to, že to neexistuje ohroženější pacienti CHRI, AKI, dialyzovaní myastenie gravis některá ATB cefalosporiny ceftazidim, cefepim, karbapenemy ertapenem, colistin, chinolony, klindamycin, linezolid, metronidazol dobré hodnocení renálních funkcí a adekvátní úprava následného dávkovacího režimu plazmatické hladiny antibiotik v indikovaných případech