Proč zvyšovat velikost části Úrava velikosti části - vlhká granulae - fluidní granulae» Omezení rašnosti, rahového odílu» Zlešení tokovýh vlastností» Úrava syné hmotnosti» Zlešení tabletovatelnosti» Fixae homogenity Zvýšení velikosti části» Vlhká granulae (v mixéreh)» High-shear (mixer) wet granulation» Fluidní (vlhká) granulae» Fluidized-bed granulation» Komaktae (suhá granulae)» (Extrudae)» (Lisování tablet)» (Peletizae) Výroba PLF Síly mezi částiemi» Van der Waals» Přitažlivé síly mezi molekulami E ~ 0.1 ev» Interake adsorbovanýh vrstev kaaliny» Van der Waalsovy síly kaalnýh filmů kondenzujííh na ovrhu části» Překryv filmů, větší energie» Kaalinové můstky» Povrhové síly 1 1» Kailární tlak r1 r Síly mezi částiemi» Elektrostatiké síly» Vznikají řestuem elektronů mezi ovrhy (třením)» Nevyžadují ovrhový kontakt dlouhý dosah» Pevné můstky» Krystalové můstky» Vznikají navlhčením, částečným rozuštěním rášku a oětovým vysušením» Pojivové můstky» Vznikají vysušením roztoku ojiva Granulae» Přínosy granulovaného roduktu» neobsahuje rahové částie» dobré tokové vlastnosti» dávkovatelnost» tabletovatelnost» dobrá rozustnost» zhutnění materiálu 1
Vlhká granulae: rini Růst velikosti granulí Postřik Zvlhčování Zevňování Aglomerae vlhčivo + ojivo rášek kaalinové můstky evné můstky Mehaniké míhání směsi Fáze roesu vlhké granulae» Pre-homogenizae» suhé ředmíhání směsi rášků» Postřik» ostřik rášku roztokem ojiva» ostřik rášku obsahujíího ojivo rozouštědlem (vlhčivem)» Vlastní granulae» tvorba granulí ři intenzivním romíhávání» Sušení granulí Pojiva (Binding agents, Granulating agents)» Škrob (5 5 %)» historiky oužívané ojivo, nesnadné oužití» Předželovaný škrob (0,1 0,5 %)» rozustný ve studené vodě» omezeně možno řimíhávat do rášku a ouze vlhčit» Další řírodní ojiva» Arabská guma, kys. alginová, algináty» Želatina» Glukóza Pojiva (Binding agents, Granulating agents)» Pojiva řimíhávaná do rášku» Polyvinylyrrolidon (PVP, 8 %)» Hygroskoiký, ři vysokýh olymerníh stuníh disoluční roblémy» Methylelulóza (MC, 1 5 %)» Botná a rozustná ve studené vodě, obdoba škrobu, evnější, vhodná ro rozustné komozie» Hydroxyroylmethylelulóza (HPMC, 8 %)» Soli karboxymethylelulózy (CMC, 1 5 %)» Ethylelulóza (EC, 1 5 % v EtOH)» Snadný rozad, horší disolue Volba ojiva» Vlastnosti rášku a ojiva» smáčivost a enetrae roztoku do rášku» oužité rozouštědlo» komatibilita s granulovaným substrátem» Množství ojiva» zvyšuje snadnost granulae a evnost granulí» může hydrofilizovat ovrh hydrofóbního léčiva» zhoršuje desintegrai finálníh tablet» může zhoršovat disoluční harakteristiky
Vazby v částiíh granulátů Mehanismus vhlké granulae» Meziovrhové síly v mobilním filmu kaaliny uvnitř granulí» Kohezivní síly imobilního kaalného filmu mezi rimárními částiemi (kailární síly)» Pevné můstky o odaření rozouštědla» Nukleae a distribue ojiva» Zhutnění a růst granulí» Sojování» Vrstvení» Přenos» Oděr a rozad granulí» Fragmentae» Oděr Smáčení a nukleae Postřik rášku» Smáčení a rovnoměrnost rozdělení vlhčiva do rášku» ovlivňuje tvorbu a velikost granulí» řisívá k rovnoměrnosti granulí» Ryhlost enetrae se měří» Washburnovým testem (výočet ryhlosti vsakování) exerimentálně náročné dz roru os dt 4z» Měřením enetrační doby t (jednodušší)» stanovení doby vsakování kaky o známé velikosti do definovaného lože» Kaky mohou doadat» odděleně» řekrývat se» Účinnost srejování závisí na zařízení» Ideální je nízký bezrozměrný faktor srejového toku (ravděodobnost odděleného doadu) u ovrhu 3Q w sreje kaky d Režimy nukleae Ideální odmínky smáčení kakově řízený Distribue velikosti nukleí se nemění Zužování distribue velikosti nukleí Mehaniký diserzní režim» Kakově řízený nukleační režim» Nízký faktor srejového toku» Kaka doadne na ovrh rášku aniž by otkala jinou kaku» Vytvoří jádro nové granule» Dostatečná ryhlost vsakování» Kaka se musí vstřebat dříve než se dané místo oět dostane od trysku 3
Vliv množství ojiva na aglomerai Soudržné síly mezi částiemi» a) kyvadlové můstky» endular bridges» adhezní síly zůsobené ovrhovým naětím» b) lanovité můstky» funiular bridges» ) kailární sojení» aillary bridges» kailární sání dovnitř částie» d) kaka, susenze» drolet, susension Zhutňování a růst granulí Systémy s vysokou a nízkou deformabilitou» Zhutnění a růst granulí» Sojování» nejdůležitější, ryhlé a neotřebuje rášek» Vrstvení» Přenos Srážka granulí a koalesene Koalesene v nedeformujííh systémeh Fáze očátečního řiblížení; může nastat koalesene I. tyu. Fáze deformae; dotyk evnýh vrstev. Fáze očátku oddělení; začíná odraz části. Fáze konečného rozdělení; může nastat koalesene II. tyu nebo odraz části.» Kinetiká energie ři sráže E mu d u k» u harakteristiká kolizní ryhlost» Energetiké ztráty bržděním v kaalném filmu» Stokesova viskozitní síla» Energetiké ztráty» Poměr» Stokesovo číslo gud St 3 St F d u St E F d d u St 4
Koalesene v nedeformujííh systémeh» Koalesene I. tyu může nastat, je-li na ovrhu kaalný film» Stokesovo číslo je arametrem rozhodujíím o koaleseni II. tyu u d g St» nízká hodnota» energie srážky se dissiuje v kaalném filmu na ovrhu» dohází ke koaleseni II. tyu» kritiká hodnota» vysoká hodnota» energie srážky je říliš vysoká a ke koaleseni II. tyu nedohází Režimy koalesene v nedeformujííh systémeh» Distribue d distribue St gud St» Režimy» neineriální (nesetrvačný)» St je nízké ro malé i velké částie» téměř všehny srážky vedou ke koaleseni» neitlivý na malé změny viskozity, velikosti části, ryhlosti» ineriální (setrvačný)» St je ro některé částie odkritiké a ro jiné nadkritiké» ouze některé srážky vedou ke koaleseni» ryhlost koalesene je itlivá na malé změny viskozity, velikosti části, ryhlosti» obalovaí» St je ro olovinu části nadkritiké» koalesene je vyvážena rozadem Vliv deformovatelnosti granulí Deformační hování Velikost granulí Ustálený růst Rostouí odíl kaaliny Velikost granulí Indukční růst» Určené oměrem» jejih silového ůsobení σ imat [Pa] imat 1 gu Rostouí odíl kaaliny Doba granulae Doba granulae Málo deformujíí systémy Deformujíí systémy ryhlý omalá růst konsolidae růst koalesení koalesení» u harakteristiká kolizní ryhlost» jejih evnosti σ [Pa] (viz ředhozí snímky)» Stokesovo deformační číslo St u g def d» Y d dynamiká evnost granule Maa růstu granulí Proesy vlhké granulae Stokesovo deformační číslo Nasyení órů kaalinou» Vysokosmykové romíhávané granulátory» (High-shear wet granulation)» obvyklý zůsob granulae v mixéreh» nejvýraznější namáhání materiálu, nejhutnější granule» Nízkosmykové romíhávané granulátory» odobné mísičům» odobné namáhání jako fluidní» Fluidní granulátory» granulae ve fluidní vrstvě 5
Vysokosmykové romíhávané granulátory Nízkosmykové romíhávané granulátory Fluidní granulae» Vsádkové fluidní granulátory» s horním ostřikem» se sodním ostřikem Fluidní granulae» Kontinuální fluidní granulátory» s horním ostřikem» se sodním ostřikem Porovnání granulátů Granulátor» Vlhká granulae» Komaktní» Vyšší syná hustota» Málo hygroskoiký» Široká distribue velikosti» Fluidní granulae» Vynikajíí rozustnost» Nižší syná hustota» Volitelná distribue velikosti granulí sekaí nůž (hoer) ostřik vlhčivem hnětač (imeller) 6
Vliv harakteru aglomerátů na roes Vliv množství ojiva na aglomerai» I Smáčení» Málo vlhčiva ro tvorbu můstků» Nedohází k aglomerai» II Tvorba kaalinovýh můstků» III IV Zalňování mezičástiovýh rostor ojivem» V Příliš mnoho vlhčiva - susenze říkon čas řidané vlhčivo Řízení vlhké granulae» Cíl» dosažení otimálního zgranulování směsi» Zabránit» řegranulování směsi» Hlavní ukazatel» říkon hlavního míhadla» Nezbytné odmínky» vhodné množství vlhčiva Kritiké arametry roesu» Množství vlhčiva» ovlivňuje výrazně ryhlost granulae, velikost a strukturu granulí» nutné exerimentální studium» řenos výsledků na jiný materiál» π bezrozměrné množství granulační kaaliny» V množství řidaného vlhčiva» V M (moisture) max. množství vlhčiva, které ještě V V netvoří granule VS V» V S (saturation) množství vlhčiva, které vylní veškeré mezičástiové rostory M M Kritiké arametry roesu» Geometrie» Vlastnosti rášku» Obsah a zůsob dávkování vlhčiva» Malý vliv frekvene sekaího nože» Frekvene otáčení hnětače (rostouí)» ryhlé snižování odílu hrudek (extrémně velkýh granulí)» růst velikosti granulí (s výjimkou hrudek)» ostuné vymizení jemnýh části Vliv frekvene otáčení hnětače (nař. na evnost granulí)» Přenos měřítka (zjednodušený)» různě velké aaráty se hovají odobně ři stejné obvodové ryhlosti hnětače S, N V ~ 10 l V ~ 101 l V ~ 10 0 l S, N V ~ 10 l V ~ 101 l V ~ 10 0 l ω, s -1 rω, m.s -1 7
Podobnost granulačníh roesů» Významné veličiny a rozměrové konstanty (7)» ΔP čistý říkon hnětače, W, kg.m.s -3» D růměr hnětače, m» N frekvene otáčení hnětače, s -1» h výška vrstvy rášku / granulí, m» r syná hustota granulí, kg.m -3» η dynamiká viskozita granuloviny, Pa.s, kg.m -1.s -1» g gravitační zryhlení, m.s -» Základní veličiny (3)» hmotnost, délka, čas Podobnost granulačníh roesů» Bukinghamův teorém» odobnost granulátorů lze hodnotit odle 7 3 = 4 bezrozměrnýh kritérií» Newtonovo říkonové číslo» Reynoldsovo číslo» Froudovo číslo» Geometriké číslo ND Re DN Fr g h D P N P N 3 D 5 Mehanistiké modely granulae a jinýh oeraí s ráškovými materiály» Monte-Carlo modely» detailní modely velkého očtu části» hování části je řízeno ravděodobností výskytu jevů» Modely kontinua bilane oulaí» hmota je rozdělena do malého očtu oulaí» vlastnosti části v oulai jsou harakterizovány statistiky» nař. růměrnou vlastností» nebo hustotou rozdělení vlastnosti» hmotnost nebo energie se bilanují 8