Diagnos(ka, léčba, prevence CMP aktuální stav a organizace péče v ČR. MUDr. Jan Bartoník Neurologické oddělení Krajská nemocnice T. Bati, a. s.

Diagnos(ka, léčba, prevence CMP aktuální stav a organizace péče v ČR MUDr. Jan Bartoník Neurologické oddělení Krajská nemocnice T. Bati, a. s. Zlín

CMP Pod pojem CMP zahrnujeme onemocnění mozku projevující se rychle se rozvíjejícími klinickými známkami ložiskového mozkového postižení způsobenými - poruchou cévního zásobení mozkové tkáně (omezení, nebo zástava průtoku krve mozkovými tepnami) - přímým poškozením cévní stěny s následným krvácením a destrukcí mozkové tkáně CMP jsou 2. nejčastější příčinou úmrtí a nejčastější příčinou invalidity u lidí středního a vyššího věku

3 Výskyt CMP Česká republika Evropa USA Zlínský okres 300-320/100 000 101-239/100 000 muži průměr 141 63-158/ 100 000 ženy průměr 94 206/100 000 317/ 100 000 Česká republika má 2 až 3 x vyšší výskyt CMP a dvojnásobnou mortalitu v populaci do 65 let. Po jednom roce 30% pacientů zemře a 40 % je závislých na péči druhé osoby.

Základní rozdělení CMP Ischemické CMP Intracerebrální hemoragie Subarachnoideální krvácení 80-85% 10-15% 5% TIA - náhle vzniklý neurologický deficit způsobený fokální mozkovou nebo retinální ischemií plně regredující do 1 hodiny (nejčastěji do 15 min) V současnosti se ustupuje od časové determinace a pro diagnosu TIA je vyžadován negativní nález zobrazovacích metod

Subtypy mozkových infarktů Infarkty způsobené uzávěrem velkých a středních mozkových tepen aterotromboticko- embolizačním procesem (V místě stenosy se v důsledku poškození cévní stěny vytvoří trombus, který cévu náhle uzavře, nebo se může uvolnit a způsobí uzávěr v jejím vzdálenějším úseku) Infarkty způsobené uzávěrem malých cév stejným procesem, tzv. lakunární infarkty Kardioembolický infarkt Infarkty se známou málo obvyklou etiologií (nezánětlivé vaskulopatie - Moya Moya disease, systémovánemocnění polyarteritis nodosa, lupus erytematodes, izolovaná mozková angiitida, fibromuskulární dysplazie, arteriální dissekce, vrozené vady, koagulopatie, postižení cév v rámci TBC, mykosy, HIV)) Hemodynamický infarkt (ortostatická hypotenze při autonomní neuropatie, periperační komplikace, arytmie, IM, karotická stenosa, nebo okluze) Kryptogenní etiologie

Příznaky mozkového infarktu Příznaky mozkového infarktu jsou závislé na rozsahu a lokalizaci poškození mozkové tkáně, liší se podle povodí jednotlivých tepen ( přední a zadní mozková cirkulace ) Porucha symbolických funkcí ( nejčastěji fatická porucha) Paresa až plegie a /nebo porucha citlivosti poloviny těla Deviace hlavy a očních bulbů, pohledové paresy Výpady zorného pole, diplopie Náhle vzniklá, jiným způsobem nevysvětlitelná závrať nebo náhlý pád ve spojení s dalšími centrálními neurologickými příznaky, nestabilita, nejistá chůze Amaurosa (zpravidla jednostranná) V úvodu je možná porucha vědomí, epileptický paroxysmus, zvracení Bolest hlavy ve spojení s výše uvedenými příznaky

Diagnos(ka cévní mozkové příhody Základním prvkem diagnostiky CMP je klinické neurologické vyšetření opírající se o validní anamnestická data. Další postup se opírá zejména o zobrazovací metody CT nebo MRI vyšetření, které je nutno provést neprodleně. Součástí algoritmu CT vyšetření bývá v současnosti i perfusní CT vyšetření a CTA angiografie. V případě MRI jsou analogií perfusně vážené a difusně vážené skeny a MRAG. Základním vyšetřením je však stále nativní CT mozku Samozřejmostí je podrobné laboratorní vyšetření, EKG V dalším průběhu (do 24 hod) je doporučeno provést (pokud nebylo provedeno v bezprostření akutní fázi) zobrazovací vyšetření mozkových cév : Neurosonologické vyšetření duplexní vyšetření magistrálních mozkových tepen a TCCD, ev Selektivně pak MRAG, CTA, DSA

CT obraz mozkového infarktu

CTAG

MRI mozkové ischemie

MRI obraz mozkové ischemie

Ultrazvukové vyšetření

Mozková angiografie

Další diagnos(cký postup Interní a kardiologické vyšetření ( Echokardiografie, jícnová echokardiografie, Holterovo monitorování) Laboratorní a genetická vyšetření detekující vzácnější rizikové faktory (trombofilie, antifoslipidové protilátky, revmatologické vyšetření) SPECT mozku metodou HM- PAO EEG vyšetření

Složení ischemického ložiska Zóna nekrosy perfuse pod 10ml/100g/min Penumbra perfuse 12-18ml/100g/min

Strategie léčby mozkového infarktu Rekanalizace uzavřené mozkové tepny je nejdůležitější ovlinitelný prediktor pro dobrý klinický výsledek. Reperfusní léčba je zaměřena na včasnou rekanalizaci uzavřené tepny s cílem co nejdříve obnovit krevní průtok zejména v oblasti ischemické penumbry, kde ještě nedošlo k ireversibilním strukturálním změnám mozkové tkáně. Současnou standartní terapií je systémová trombolýza tpa v dávce 0,9mg/kg, maximálně 90 mg podaná do 4,5 hod od vzniku ischemie.

Systémová trombolýza Přes veškerou snahu byly do r 1995 ischemické CMP považovány víceméně za terapeuticky neovlivnitelné. Za jedinou účinnou látku v terapii ischemických CMP byla považována ASA. Ostatní terapie byla zaměřena na prevenci a řešení komplikací CMP V r.1995 byla dokončena NINDS Stroke Study Group Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke, která prokázala možnost kauzální terapie ischemického mozkového infarktu Použití tpa zvyšuje o 13% počet pacientů s minimálním nebo žádným residuálním deficitem po 3 měsících (placebo 26%, pacienti léčen rtpa 39%.) Efekt léčby je striktně závislý na čase. Původní terapeutické okno bylo stanoveno na 3 hodiny 2008 Studie ECASS 3 (European Cooperative Acute Stroke Study) prokázala efektivitu podání tpa v období od 3 do 4,5 hodin od vzniku ischemické cévní mozkové příhody Počet pacientů s žádným nebo minimálním residuálním deficitem po 3 měsících se zvýšil se o 7%

Systémová trombolýza 2009 Terapeutické okno rozšířeno na 4,5 hodiny Stále platí Time is Brain 2012 Ukončena studie IST 3 (International Stroke trial 3), multicentrická, - - - - - - - - - randomizovaná kontrolovaná studie zahrnující pacienty bez ohledu na věk s terapeutickým oknem do 6 hod od vzniku mozkového infarktu. 3 035 pacientů, 1617 starších 80 let terapeutické okno 6 hodin (průměr 4,2 ) vyšší výskyt hemoragií ve skupině s rtpa vyšší počet úmrtí do 7 dnů (11 % vs 7%) v dalším období však nižší mortalita u rtpa do 6 měsíců mortalita v obou skupinách stejná (27%) efektivita rtpa u pacientů nad 80 let minimálně stejná maximální efekt terapie v časovém okně do 3 hod. nebyl prokázán efekt terapie v období od 4,5 do 6 hod. Indikace k systémové trombolýze byla rozšířena i o pacienty na 80 let

Systémová trombolýza Nevýhody : Kompletní nebo částečná rekanalizace jen u 30-50% pacientů Horší výsledky u proximálních okluzí větších mozkových tepen Intrakaniální část ACI 10 %, proximální úsek ACM 25% 50% pacientů zůstává s vyšším stupněm invalidity nebo umírá Proto se hledají nové možnosti a nové cesty jak dosáhnout včasné, kompletní a trvalé rekanalizace.

Alterna(vní možnos( rekanalizace okludovaných mozkových tepen Sonotrombolýza Intraarteriální trombolýza Perkutánní transluminální angioplastika astenting Mechanické odstranění trombu - trombektomie Multimodalitní reperfusní terapie

Sonotrombolýza Diagnostický TCD umožňuje posoudit stav mozkové cirkulace, Identifikovat místo a stupeň stenosy, nebo uzávěru mozkové tepny a monitorovat případnou rekanalizaci. V rámci prováděných diagnostických vyšetření bylo zjištěno, že u pacientů vyšetřovaných a monitorovaných TCD jsou zaznamenávány lepší výsledky. Kontinuální 2 MHz pulzní ultrazvuk zvýrazňuje a urychluje systémovou trombolýzu a je dosahováno lepších rekanalizačních výsledků. V in vitro studich zvyšuje ultrazvuk enzymatickou trombolýzu zlepšením průniku rtpa do trombu a zvyšuje afiniturtpa k fibrinu Studie CLOTBUST (Combined Lysis od Trombus in Brain Ischemia Using Transcranial Ultrasound and Systemic tpa) 2004 prokázala : Kompletní rekanalizaci do 2 hod od podání tpa při použití ultrazvuku u 49% pacientů vs 30% v kontrolní skupině Do 3 měsíců minimální nebo žádný deficit u 42% pacientů vs. 29% v kontrolní skupině

Intraarteriální trombolýza Studie PROACT II (Prolyse in Acute Cerebral Thrombembolism) 1999 je prospektivní randomizovaná studie testující efektivitu intrarteriálního podání prourokinasy u pacientů s prokázanou okluzí ACM v intervalu 6 hod od vzniku mozkové ischemie. Výsledky : 66% rekanalizací vs 18% v kontrolní skupině 40% pacientů s žádným nebo minimálním deficitem v.s. 25% v kontrolní skupině (mrs 0-2) 25% mortalita v obou skupinách 10% výskyt ICH u pacientů léčených prourokinasou Výsledky studie byly podkladem pro stanovení současné oficiální indikace intraarteriální trombolýzy jako možnost léčby pacientů do 6 hod. od vzniku mozkové ischemie, kteří nejsou z nějakého důvodu kandidáty systémové trombolýzy

Angioplas(ka a sten(ng PTA umožňuje rychlou rekanalizaci arterie, přináší však sebou riziko dissekce cévní stěny, nebo ruptury cévní stěny, možnost náhlého kolapsu cévy jako důsledek nadměrné elasticity cévní stěny aktivované předchozím roztažením. Tyto nevýhody mohou být částečně eliminovány zavedením stentu. Permanentně zavedený stent však může vést k uzávěru odstupujících větví, navíc vyžaduje agresivní duální antiaggregační a antikoagulační léčbu, která v případě akutní mozkové ischemie výrazně zvyšuje riziko ICH

Angioplas(ka a sten(ng Úspěšnost rekanalizace je udávána v 79-92% Dobrých (moderate) klinických výsledků je dosahováno v 33 50% Riziko restenosy je udáváno v 32 %. V případě zavádění stentu jsou preferovány samoexpandibilní stenty, před stenty zaváděnými pomocí balonkových katetrů.. Úspěšnost této metody závisí rovněž na etiologii uzávěru cévy. Lepších výsledků je dosahováno u aterotrombotických stenos a uzávěrů. V současné době jsou používány efektivnější rekanalizační metody proto PTA a zavedení permanentního stentu mají omezenou indikaci. Zůstávají vyhrazeny jako záchranná (rescue) metoda v případech, kdy ostatní rekanalizační metody selhaly včetně reokluze po zprvu úspěšné systémové trombolýze

Mechanické odstranění trombu: trombektomie a trombembolektomie Merci retrieval system (USA 2004, ČR 2006) Zařízení se skládá z pracovního balonkového katetru, kterým se uzavírá proximálně od uzávěru intrakraniální část ACI. Poté je mikrokatetrem zavedena k místu uzávěru speciální spirála připomínající vývrtku, která krouživým pohybem pronikne celým trombem, který je posléze zatažen do mikrokatetru a s ním extrahován z cévy. K prevenci distální embolizace slouží přechodný proximální uzávěr a následná podtlaková aspirace.

Trombektomie Efektivitu MERCI retrievru prokázala mimo základní studie MERCI trial (Mechanical Embolus Removal in Cerebral Ischemie ) 2006 Do studie byli zahrnuti pacienti (NIHSS 20) u kterých byla kontraindikována systémová trombolýza. Výkon byl proveden do 8 hod od vzniku ischemie Výsledky: Rekanalizace dosaženo v 46% Velmi dobrý výsledek (mrs 2 a méně ) u 27,7 % pacientů Závažné komplikace u 7,1%, ICH u 7,8%

Zavedený Merci retriever

Trombektomie PENUBRA system (USA 2007, ČR 2009) Systém je založen na principu aspirace trombu nebo embolu. K místu uzávěru je zaveden aspirační katetr, ze kterého je vysunut separátor, kterým je trombus rozmělňován. Podtlak je během celého výkonu zajišťován speciální pumpou. Ve studii Penumbra Pivotal Stroke Trial 2009 (125 pacientů NIHSS 18, výkon do 8 hodin od vzniku ischemie) bylo dosaženo úspěšné rekanalizace v 81,5% a velmi dobrého klinického výsledku (mrs 2 a méně) dosaženo v 25% případů Další menší studie vykazovaly výsledky ještě lepší. Rekanalizace v 93% a dobré výsledky v 48% případů

Penubra system

Penumbra system

Rekanalizace akutních uzávěrů pomocí retrahovatelného stentu Nový koncept rekanalizace odpoutatelným samoexpandibilním stentem má tyto nesporné výhody: 1. Dočasným zavedením a rozepnutím stentu je dosaženo okamžitého obnovení toku v tepně. 2. Jeho stažením je dosaženo překvapivé úspěšnosti v extrakci embolu a to i případech, kdy jiné metody rekanalizace selhaly. 3. Zčásti rozepjatý stent díky své konstrukci tzv.zavřených buněk šetří endotel přívodných tepen. 4. Pokud je přítomen zbytkový trombus, je možno stent opakovaně zavést. 5. Vyžadují li to okolnosti je možno stent elektrolyticky odpoutat a ponechat na místě 6. Je dosahováno vysoké úspěšnosti rekanalizace se zkrácením doby výkonu, což se projevuje dobrými klinickými výsledky

Solitaire FR (Flow restora(on) systém

TREVO Pro retriever

Solitaire FR system

Výsledky rekanalizací pomocí retrahovatelných stentů Solitaire FR (SWIFT 2012) Rekanalizace je dosahováno až v 90% (88-91%) Velmi dobré výsledky dosaženy v 45% (42-54%) TREVO Pro Retriever (TREVO 2 2012 ) Rekanalizace je dosahováno v 86,4 % Velmi dobré výsledky dosaženy v 40% (mrs 2 a méně)

Mul(modalitní reperfusní terapie Kombinací jednotlivých metod můžeme dosáhnout lepších výsledků 1. Systémová + intraarteriální trombolýza 2. Systémová trombolýza + trombektomie 3. Systémová trombolýza + trombektomie + intraarteriální trombolýza 4. Systémová trombolýza + trombektomie + PTA se zavedením permanentního stentu 5. Endovaskulární ultrazvukový katetr (EKOS) + intrakraniální trombolýza

Indikace endovaskulární rekanalizační terapie 1. Endovaskulární rekanalizační terapie může indikována v případě kontraindikace systémové trombolýzy. 2. Systémová trombolýza by měla být prvním krokem v procesu reperfusní terapie. Indikací k endovaskulární léčbě je situace, kdy systémová trombolýza nevedla po 1 hodině ke zlepšení stavu. 3. Výjímkou mohou být situace, kde se předpokládá malý efekt i.v. terapie což je v případě uzávěrů velkých mozkových tepen v oblasti Willisova okruhu, potvrzených adekvátní zobrazovací metodou. 4. Intervenční výkon musí být provedeno do 8 hodin od počátku příznaků, výjímkou jsou uzávěry basilární arterie, kde ji limit 12 hodin.

Kontraindikace Intracerebrální hemoragie Intracerebrální hemoragie v anamnese Velká AV malformace nebo velké aneurysma Absence penumbry Velký rozsah nekrotického jádra ischemie Nekontrolovaná hypertenze (nad 185/110) Trombocytopenie Hemoragická diatesa INR vyšší než 1,7 Anamnesa Alzheimerovy nemoci nebo amyloidní angiopatie

Mozkové hemoragie Mozkové hemoragie jsou způsobeny rupturou cévní stěny, krev pod tlakem vytryskne a destruuje mozkovu tkáň Mají vyšší morbiditu a mortalitu než ischemie. 35-52% umírá do 1 měsíce po vzniku krvácení 2/3 přežívajících jsou částečně nebo plně závislí

Mozkové hemoragie Základní příčinou mozkových krvácení je vysoký krevní tlak. Je příčinou 70 90% spontánních mozkových krvácení. Mozková krvácení vznikají zejména v určitých anatomických oblastech. Basálních ganglia 62-65% Subkortikálně 15-20% Thalamus 15-25% Mozkový kmen 5-10% Mozeček 2-5% Méně časté příčiny : Vrozené cévní anomalie (AVM, aneurysmata) Hematologické poruchy (trombocytopenie, dysfunkce destiček, koagulopatie) Krvácení do ischemie Krvácení do mozkových tumorů Léky a drogy (Kokain, amfetamin, orální antikoagulancia, ASA, heparin, rtpa, clopidogrel) Jiné příčiny (hepetická encephalitida)

Příznaky mozkové hemoragie Závisí na lokalizaci a rozsahu krvácení. Proti mozkovému infarktu je vznik potíží většinou prudký s náhlou bolestí hlavy, poruchou vědomí, zvracením, akcelerací TK, progredující v průběhu minut až hodin Jen u 15 % vzniká příhoda ve spánku, zpravidla vzniká během denní činnosti. Hypertenze je v časné fázi zjištěna u 90% nemocných Časný epileptický záchvat je přítomen u 6-7 % hemoragií Další příznaky jsou podobné jako u mozkového infarktu, neurologický nález je však většinou výraznější.

Mozkové hemoragie Hlavními ukazateli pro úmrtí a výsledný funkční stav jsou : Objem hemoragie na počátku, průnik hemoragie Stupeň kvantitativní poruchy vědomí ( nízké GCS) Průnik hemoragie intraventrikulárně Nárůst objemu hematomu v prvních hodinách po příhodě. K nárůstu objemu hemoragie dochází nejčastěji v prvních hodinách po vzniku příhody (38% do 3 hod. 26% do 1 hodiny). Rizikovými faktory jsou hypertenze, hepatopatie, hyperglykemie, pokles hladiny fibrinogenu, proběhlý mozkový infarkt. K sekundárnímu krvácení dochází hlavně s arteriol a venul bezprostředně souvisejících s povrchem primární hemoragie Mozkový edém v okolí hemoragie rozšiřuje objem poškozené tkáně a podstatným způsobem zvyšuje morbiditu a mortalitu. Maxima dosahuje do 24 hod, pak zůstává relativně konstantní 4 dny, poté začíná postupně ustupovat.

Diagnos(ka mozkových krvácení Neurologické vyšetření Zobrazovací metody - CT mozku, zůstává stále gold standart - MRI vyšetření ( geadient ECHO a T2 vážené skeny) - CTAG, MRAG, DSA k identifikac i sekundární příčiny hemoragie

Léčba mozkové hemoragie Konzervativní léčba : Neexistuje žádná účinná specifická léčba Provádí se obecná opatření jako je prevence poruch dýchání, úprava parametrů vnitřního prostředí (hyperglykemie), korekce tělesné teploty. Důležitá je kontrola a léčba hypertenze Podle konkrétního stavu se podává antiedémová léčba k zabránění vzniku nitrolební hypertenze a poškození tkáně v okolí krvácení V případě, že krvácení je důsledkem antikoagulační a antitrombotické terapie se podávají léky obnovující rovnováhu v systému krevní srážlivosti Adekvátní léčba komplikací (léčba a prevence epileptických záchvatů) Ošetřovatelská péče Nadějné výsledky podávání rfvii (Novoseven) z nedávné doby se nepotvrdily, III fáze studie FAST nezaznamenala signifikatní rozdíl ve výsledcích mezi skupinou pacientů léčených rfvii a skupinou pacientů s placebem. Léčba rfvii se v současné době nedoporučuje

Léčba mozkové hemoragie Chirurgická léčba : Supratentoriální hemoragie neexistuje obecné doporučení a důkaz o efektivnosti operační léčby lobárního mozkových hemoragií. Infratentoriální hemoragie - Expanzivně se chovající mozečková krvácení větší než 2-3 cm Zhrošující se klinický nález se známkami komprese mozkového kmene s projevy hydrocephalu Pokud připadá v úvahu operační léčba platí čím dříve tím lépe

Rizikové faktory CMP Neovlivnitelné Věk - riziko CMP se zvyšuje každých 20 let 10 x Pohlaví - více jsou ohrožení mladší muži, po klimakteriu stoupá riziko i u žen Dědičnost - zvýšené riziko představuje pozitivní rodinná anamnesa v nejbližší linii ve věku do 65 let a některé genetické poruchy (vrozené poruchy metabolismu lipidů a cholesterolu, vrozené hematologické poruchy) Rasa- u příslušníků černé rasy je výskyt CMP vyšší

Rizikové faktory CMP Ovlivnitelné Kouření cigaret zvyšuje riziko infarktu 2-3 x Hypertenze zvyšuje riziko iktu 3 6 x ( hlavní rizikový faktor mozkových krvácení) Obezita Částečně ovlivnitelné Cukrovka zvyšuje riziko infarktu 1,5-3 x, u mladších nemocných do 55 let věku až 10x Hyperlipidemie (vysoký cholesterol ) zvyšuje riziko v závislosti na výši jednotlivých složek lipidového spektra Onemocnění srdce zejména fibrilace síní zvyšuje 5 x riziko vzniku CMP Významným rizikovým faktorem je již prodělaná CMP nebo TIA, Faktory ovlivňující viskozitu krve vyšší počet červených krvinek, vyšší hladina homocysteinu, fibrinogenu. Přítomnost aterosklerotických plátů karotických tepen Ostatní a nejednoznačně prokázané (přidružené) Alkohol nadměrná konzumace alkoholu zvyšuje riziko zejména mozkových krvácení. Nedostatek fyzické aktivity. Fyzická aktivita snižuje krevní tlak, hladinu cholesterolu a zlepšuje toleranci glukosy. Drogová závislost Stres Migréna Antikoncepce Deprese

Primární prevence Primární prevence má obecně předejít vzniku CMP. K primární prevenci patří eliminace známých ovlivnitelných rizikových faktorů (hypertenze, hypercholesterolemie, DM, kouření, alkohol, nadváha) a soubor opatření zapadající pod pojem zdravý životní styl (stravování, fyzická aktivita atd. ) Farmakologická preventivní léčba spočívající v podávání ASA (100 mg ob den) prokázala svou účinnost jen u žen ve věku 55-79 let (bez potencionálního rizika GIT krvacení) U mužů podávání ASA ve věku 45-79 let snižuje riziko vzniku infarktu myokardu. Výskyt CMP neovlivňuje. K primární prevenci patří rovněž antikoagulační léčba nonvalvulární fibrilace síní Karotická endarterektomie (CEA) u asymtomatické karotické stenosy (vysoce selektovaní pacienti se stenosu větší než 60% dle angiografie nebo větší než 70% podle dopplerovské sonografie. (třída IIa, úroveň A) Výsledky jsou však srovnatelné s medikamentosní terapií. Zavedení karotického stentu u asymptomatické karotické stenosy se zatím nedoporučuje

Sekundární prevence Sekundární prevence je soubor opatření, které mají zamezit recidivě CMP, nebo vzniku CMP po proběhlé TIA Obecná opatření (eliminace známých ovlivnitelných rizikových faktorů, úprava životosprávy) Farmakologická sekundární prevence Chirurgická sekundární prevence Endovaskulární sekundární prevence

Farmakologická sekundární prevence Antitrombotická (antiaggregační terapie) ASA v dávce 50-325 mg, obvykle 100 mg denně. Snižuje relativní riziko CMP o 15 % nezávisle na dávce (50-1500 mg) S vyšší dávkou stoupá riziko nežádoucích účinků. (5,5-9,5% pacientů může být resistentní a 25% může mít sníženou odpověď Kombinace 25 mg ASA a 200 mg dipyridamol 2 x denně. Dipyridamol je inhibitor fosfodiesterasy a potencuje efekt ASA Thienopyridonové preparáty Clopidogel, ticagrel, prasugrel. Působí selektivní inhibici trombocytárních ADP receptorů omezením aktivace glykoproteinu IIb/IIA, čímž snižují vazbu fibrinogenu na destičky. Všechny tyto varianty jsou akceptovatelné pro iniciální terapii (ASA, ASA+dipyridamol třída I, úroveň B, clopidogrel Třída IIa, úroveň B). Výběr by měl být individuální podle pacientových rizik, tolerance a ceny. V našich podmínkách se kombinace ASA + dipyridamol, nebo clopidogrel může podávat v případě intolerance ASA, zvýšeném riziku GIT krvácení, nebo v případě nefektivity ASA, která se projeví výskytem CMP při terapii ASA. Kombinace ASA a clopidogrelu zvyšuje riziko hemoragie a jako rutinní sekundární prevence se nedoporučuje (třída III. úroveň A)

Primární a sekundární prevence CMP při fibrilaci síní Nevalvulární fibrilace síní je je nejčastější klinicky významná arytmie. Je to věkově vázané onemocnění přítomné u 0,5-1% populace, incidence stoupá s věkem FS je signifikantní rizikový faktor pro ischemickou CMP. (15% všech ischemických CMP a 30% nad 80 let věku) Ohroženi jsou zejména pacienti s hypertrofií levé komory, dysfunkcí levé komory, s průkazem trombu v oušku levé síně a denzního spontánního echokontrastu. Pacienti s FS mají 5 násobně vyšší riziko vzniku cévní mozkové příhody (CMP) proti všeobecné populaci FS zdvojnásobuje riziko CMP pokud je přítomen další rizikový faktor Průměrné roční riziko kardioembolizace u neléčených pacientů je 5%. U neléčených pacientů s anamnesou TIA nebo CMP je roční riziko až 13% nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn 51

CMP způsobené fibrilací síní jsou spojeny s těžší invaliditou a vyšší mortalitou CMP s FS (N=216) CMP bez FS(N=845) Pacient s postižením(%) 60 50 40 30 20 10 P<0.005 P<0.0005 Fatální CMP(%) 30 25 20 15 10 P<0.048 0 Těžké postižení chůze Upoután na lůžko 41, 2% s FS zůstává upoutáno na lůžko, proti 23,7% bez FS 0 Rozdíl v mortalitě je 11% CMP S FS (N=103) CMP bez FS (N=398)

Cévní mozkové příhodě při FS lze předejít Správnou antikoagulační léčbou (INR 2,0-3,0) lze předcházet 2/3 CMP Meta- analýza 29 klinických studií s 28 044 pacienty dokazuje, že správně vedená antikoagulační léčba warfarinem (INR 2,0-3,0) snižuje výskyt CMP o 64% a úmrtí ze všech příčin o 26% Účinnost warfarinu vs. placebo CMP 64 % ÚMRTÍ 26 %

Stra(fikace rizika embolizace u pacientů s FS Se stoupajícím věkem stoupá riziko CMP a zvyšuje se absolutní přínos OAC, zatímco efekt protidestičkové terapie klesá. S věkem stoupá riziko krvácení ale v menším rozsahu než benefit antikoagulační terapie. Stanovení rizika u individuálního pacienta je prvním krokem ke zvážení rizika a přínosu dlouhodobé antikoagulační terapie. CHA 2 DS 2 - VASc score C Městnavé srdeční selhání 1 bod H Hypertenze 1 bod A Věk nad 75 let 2 body D Diabetes mellitus 1 bod S Iktus/TIA/trombembolismus 2 body V Vaskulární onemocnění 1 bod (INDK, stav po IM, AS pláty v aortě) A Věk 65-74 1 bod S Pohlaví (ženské) 1 bod Score 0 Antitrombotická terapie 1 Antitrombotická nebo antikoagulační terapie 2 Antikoagulační terapie

Stra(fikace rizika krvácení Perorální antikoagulace není doporučena u pacientů s komorbiditami, jako jsou pády, špatná spolupráce, nekontrolovaná epilepsie nebo gastrointestinalni krváceni (Třida III, Uroveň C) Je doporučeno, aby pacientům s FS, kteři nemohou uživat antikoagulancia, byla podávaná ASA (Třida I, Uroveň A). HAS BLED score H Hypertenze nad 160 systoly 1 bod A Abnormální renální a jaterní funkce 1 nebo 2 body S CMP 1 bod B Krvácivé stavy nebo predispozice 1 bod L Nestabilní INR 1 bod E Věk nad 65 let 1 bod D Abusus alkoholu a drog 1 nebo 2 body Hodnoda nad 3 body a vyšší, přestavujíe vysoké riziko a nabádá ke zvýšené opatrnosti

Limitace léčby warfarinem Četné interakce s potravou Nepředvídatelná odpověď Úzké terapeutické okno (INR rozmezí 2,0-3,0) Pomalý nástup a odeznívání účinku Warfarin má mnoho omezení, která používání v klinické praxi omezují až znemožňují Pravidelné monitorování Četné lékové interakce Rezistence na warfarin Častá úprava dávky Pouze cca 50% času stráví pacienti v terapeutickém rozmezí INR 2-3 1

Rizika léčby warfarinem Vysoké riziko krvácivých komplikací, roční riziko se pohybuje kolem 5-6% Roční riziko intracerebrálního krvácení se pohybuje kolem 0,5% u starších pacientů 1,7%. V důsledku navozené perzistentní koagulopatie je krvácení často progredující, vícečetné a recidivující zejména v prvních hodinách, což způsobuje nárůst objemu hematomu a deterioraci klinického stavu Úzké terapeutické okno vyžaduje pečlivý monitorig, úpravu dávky. Plazmatická hladina často kolísá. V terapeutickém rozmezí se pacient většinou nachází jen po dobu 41-51% léčebného období. Pokles pod terapeutickou hladinu pro 2,0 zvyšuje riziko vzniku CMP (1,7-2 násobně, 1,5 3 násobně, 1,3-7 násobně). Zvýšení INR na 4,0 zvyšuje riziko krvácení 2 - násobně

Požadavky na nová an(koagulancia Alespoň srovnatelně účinné jako warfarin Předvídatelný účinek Široké terapeutické okno Nízká incidence a závažnost NÚ a krvácení Nízká inter- a intra-pacientská variabilita Stabilní perorální dávkování Bez potřeby pravidelné monitorace antikoagulace S nízkým potenciálem potravinových a lékových interakcií S rychlým nástupem a odezněním účinku Uživatelsky přívětivé pro pacienta i lékaře Lip GY et al. EHJ Suppl. 2005;7:E21 25

An(koagulancia nové generace Dabigatran ( Pradaxa ), přímý inhibitor trombinu Studie RE- LY (2009) porovnávající dlouhodobou účinnost a bezpečnost dabigatranu (2 x 150 a 2 x 110 mg) s adujstovanou dávkou (INR 2,- 3,0) warfarinu Dabigatran v dávce 2 x 150 mg významně - snižuje riziko CMP a systémové embolizace o 35% - snižuje riziko ischemického iktu o o 25% - snižuje riziko intrakraniálního krvácení o 59% Výsledky byly konsistentní bez ohledu na CHA2DS2- VASc skore, jejich věk, typ FS, předchozí CMP, nebo předchozí léčbu warfarinem. Na podkladě těchto výsledků byl dabigatran schválen v indikaci prevence CMP a systémové embolizace u dospělých pacientůs nevalvulární FS s jedním nebo více rizikovými faktory. Za rizikové faktory se považují : CMP, TIA nebo systémová embolizace v anamnese, EF levé komory nižší než 40%, NYHA 2 a vyšší, věk nad 75 let, věk 65-74 u pacientů s DM, hypertenzí, ICHS) Doporučená dávka je 2 x 150 mg, u pacientů nad 80 let, u pacientů se středně významnou poruchou ledvinových funkcí a u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení dle HAS- BLED skore se doporučuje dávkování 2 x 110 mg

An(koagulancia nové generace Rivaroxaban ( Xarelto ) Přímý inhibitory plasmatického faktoru Xa Studie ROCKET_AF (2010) porovnávající účinnost a bezpečnost rivaroxabanu (20 mg 1 x D) s adjustovanou dávkou (INR 2,0-3,0) warfarinu Výskyt CMP a systémové embolizace - srovnatelný Snížení kombinovaného rizika pro CMP, systémovou embolii a kardiovaskulárních úmrtí o 21% Snížení rizika intrakraniálního krvácení o 33% Účinnost rivaroxabanu je tedy minimálně stejná jako u warfarinu, je však bezpečnější Indikace je stejná jako u dabigatranu. Dávkování 20 mg 1 x denně, ev. 1 x 15 mg deně

An(koagulancia nové generace Apixaban ( Eliquis ) Přímý inhibitor plasmatického faktoru Xa Studie ARISTOTLE (2011) porovnávající účinnost a bezpečnost apixabanu (2 x 5 mg) s adjustovanou dávkou (INR 2,0-3,0) warfarinu Apixaban v dávce 2 x 5 mg - snižuje riziko CMP a systémové embolizace o 21% - snižuje počet intrakraniálních krvácení o 56% Indikace se stejná jako u dabigatranu a rivaroxabanu snížení dávky se doručuje u věku nad 80 let, při nižší tělesné hmotnosti než 60 kg a u zvýšené hladiny hladiny kreatininu

Indikace NOAC v primární a sekundární prevenci Nemožnost pravidelných kontrol INR Nežádoucí účinky při léčbě warfarinem Nemožnost udržet INR v terapeutickém rozmezí, tzn. 2 ze 6 měření nejsou v rozmezí 2,0-3,0 INR Rezistence na warfarin, tzn nutnost podávat denně více než 10 mg Warfarinu. 62

Vývoj péče o pacienty s cerebrovaskulárním onemocněním v ČR Historicky let byla péče o CMP v ČR nejednotná, podle regionů a místních zvyklostí se o pacienti s CMP léčili buď na interních nebo neurologických odděleních. Neexistovaly JIP neurologických oddělení, natož specializovaná centra. Situace se začala měnit od počátku devadesátých let. Přelomový byl rok 1995, kdy byla schválena tzv. Helsinborgská deklarace o Konsensu péče o cévní mozkové příhodě v Evropě, ke které se ČR přihlásila. Vzniká Cerebrovaskulární sekce ČNS. V rámci neurologických klinik a oddělení se zakládají JIP a neurologové přejímají iniciativu v péči o pacienty s CMP. 2004 byl schválený Národní program péče o CMP v ČR, který se stal východiskem pro jednání s MZd.

2008 byly vytvořeny standardy pro certifikaci iktových center a začala se tvořit první síť iktových center. 2010 byl vydán Věstník Ministerstva zdravotnictví definující třístupňovou péči o pacienty s cerebrovaskulárním onemocněním v České republice V témže roce vydán metodický pokyn obsahující seznam center a směrování pacientů s cévní mozkovou příhodou Dnem 1.1.2011 rozhodnutím MZd ustanovena síť KCC a IC v ČR

Kraj Praha I. Nemocnice Na Homolce I. ÚVN II. FN Motol II. VFN II. FNKV + FTNsP Ústecký kraj I. MNUL II. Chomutov II. Děčín II. Teplice Liberecký kraj I. KN Liberec II. Česká Lípa Královéhradecký kraj I. FN Hradec Králové II. Obl.nem.Trutnov Pardubický kraj II. Pardubice II. Litomyšl Komplexní cerebrovaskulární a iktová centra Karlovarský kraj II. Nem. Sokolov Olomoucký kraj I. FN Olomouc Moravskoslezský kraj I. FN Ostrava II. MN Ostrava II. Vítkovická nemocnice II. Krnov II. Třinec II. Karviná Středočeský kraj II. Kolín II. Kladno Plzeňský kraj I. FN Plzeň Zlínský kraj II. Krajská nem. T. Bati Zlín Jihočeský kraj I. Nemocnice Č. Budějovice II. Nemocnice Písek Kraj Vysočina II. Nemocnice Jihlava Jihomoravský kraj I. FNUSA + FN Brno II. Břeclav II. Vyškov

Věstník Ministerstva zdravotnictví ČR částka 2, 1.3.2010 První úroveň - Komplexní cerebrovaskulární centra Druhá úroveň - Iktová centra Třetí úroveň - ostatní cerebrovaskulární péče představující subakutní včasné lůžkovou péči v oborech neurologie, vnitřního lékařství a geriatrie, zahrnující rovněž oddělení rehabilitace v přímé návaznosti na KCC a IC. Součástí třetí úrovně je rovněž péče doléčovací a dispenzární realizovaná lůžkovými neurologickými nebo interními odděleními, lůžka následné rehabilitační péče a rovněž definovaná lůžka v LDN.

Komplexní cerebrovaskulární centrum Zdravotnické zařízení poskytující nepřetržitou specializovanou péči v oborech : Neurologie Neurochirurgie Cévní chirurgie Radiologie a zobrazovací metody Rehabilitační a fyzikální meicína (7 dnů v týdnu, denní provoz) Vnitřní lékařství Kardiologie Péče o pacienta je koordinována oborem neurologie a neurologickou JIP. Povinnou součástí tohoto typu péče jsou tyto výkony. Intraarteriální a intravenosní trombolýza Mechanická trombektomie Chirugické výkony. Aneurysmata, AVM, endarterektomie Dekompresivní kraniotomie Operace pro intracerebrální hematomy Systémová trombolýza

Iktové centrum Iktové centrum může být zřízeno ve zdravotnickém zařízení poskytují nepřetržitou komplexní péči v oborech : Neurologie Radiologie a zobrazovací metody Rehabilitační a fyzikální medicína (7 dnů v týdnu, denní provoz) Vnitřní lékařství Kardiologie Činnost centra je koordinována oborem neurologie s neurologickou JIP. Pracoviště zajišťuje komplexní diagnostickou, léčebnou a včasnou rehabilitační péči o pacienty s CMP vyjma neurochirurgie a intervenční radiologie. Povinnou součástí tohoto typu péče je systémová trombolýza

Přednemocniční péče o pacienta s CMP Realizována především záchrannou službou Vyhodnocení klinického nálezu (FAST test) Zjištění anamnestických údajů od pacienta a pokud možno od okolí Získat co nejpřesnější údaj o času vzniku CMP Pokud jsou splněna základní kriteria pro trombolýzu kontaktovat lékaře Iktového centra, dle zvážení lékaře KCC Podle domluvy realizovat převoz na určené pracoviště.