Vliv nenáhodného oplození na genetickou strukturu populací

Transkript

1

2 1) Výběrové (asortativní) a nenáhodné oplození vliv a důsledky na genetickou strukturu populace příklady výběrového oplození 2) Genotypové četnosti při inbridingu Koeficient inbridingu Vlivy inbridingu Výpočet koeficientu inbridingu z rodokmenů Odhad příbuznosti z izonymie Pravidelné systémy oplození Inbriding v praxi

3 Doposud: jako jeden z předpokladů modelové populace jsme uvažovali náhodné oplození (panmixii) v mnoha přírodních populacích však neplatí výběrové (asortativní) oplození pozitivní nebo negativní nenáhodné oplození inbriding (příbuzenské křížení)

4 Výběrové (asortativní) a nenáhodné oplození volba partnera neprobíhá náhodně, ale podle fenotypu pozitivní výběrové oplození (asortativní) jedinci volí partnera fenotypově podobného negativní výběrové oplození (disasortativní) jedinci volí partnera fenotypově odlišného

5 Výběrové (asortativní) a nenáhodné oplození Vliv nenáhodného oplození na genetickou strukturu populace u náhodného oplození bylo genotypové složení populace (alely A, a; p A = q a = 0,5) podle tabulky AA (25 %) : Aa (50 %) : aa (25 %) odpovídá HW poměru

6 Výběrové (asortativní) a nenáhodné oplození Vliv nenáhodného oplození na genetickou strukturu populace v případě extrému - úplného pozitivního výběrového oplození křížily by se pouze shodné genotypy (AA x AA, Aa x Aa, aa x aa) po první generaci se zvýší podíl homozygotů (42 % každý) a sníží se podíl heterozygotů (17 %)

7 Výběrové (asortativní) a nenáhodné oplození Vliv nenáhodného oplození na genetickou strukturu populace naopak v případě úplného negativního výběrového oplození křížily by se pouze odlišné genotypy (6 různých možností) po první generaci se zvýší podíl heterozygotů (67 %) a sníží se podíl homozygotů (17 % každý)

8 Výběrové (asortativní) a nenáhodné oplození Důsledky výběrového oplození na genetickou strukturu populace důsledky pozitivního výběrového oplození jsou složité a závisí na řadě faktorů např. na počtu genů determinujících sledovaný znak, počtu alel příslušných genů, počtu různých fenotypů, pohlaví, z jehož strany se výběrové oplození uskutečňuje atd. obecně lze ale říci (viz úvodní tabulka) že: pozitivní výběrové oplození vede v populaci k nárůstu četnosti homozygotů na úkor heterozygotů negativní výběrové oplození vede v populaci k nárůstu četnosti heterozygotů na úkor homozygotů

9 1) Výběrové (asortativní) a nenáhodné oplození vliv a důsledky na genetickou strukturu populace příklady výběrového oplození 2) Genotypové četnosti při inbridingu Koeficient inbridingu Vlivy inbridingu Výpočet koeficientu inbridingu z rodokmenů Odhad příbuznosti z izonymie Pravidelné systémy oplození Inbriding v praxi

10 Výběrové (asortativní) a nenáhodné oplození Příklady výběrového oplození typickým příkladem je rozmnožování u většiny druhů rodu Primula jako důsledek tzv. heterostylie v populacích těchto rostlin jsou přibližně stejně zastoupeny rostliny pin a thrum hmyzí opylovači, kteří pracují na povrchu květu sbírají většinou pyl thrum a přenáší jej na blizny pin naopak opylovači, kteří pracují uvnitř květu, sbírají většinou pyl pin a přenáší jej na blizny thrum = výsledkem je tedy negativní výběrové oplození thrum aa pin Aa

11 Výběrové (asortativní) a nenáhodné oplození Příklady výběrového oplození Příkladem pozitivního výběrové oplození u rostlin je rozdíl v délce a době kvetení je-li délka kvetení velmi krátká pak rostliny většinou vykvétají na začátku sezony a přednostně se opylují s časově stejně kvetoucími rostlinami naopak pozdně kvetoucí rostliny se zase opylují s těmi pozdními

12 Výběrové (asortativní) a nenáhodné oplození Příklady výběrového oplození Pozitivní výběrové oplození se vyskytuje také u člověka například volba partnera podle: fyzického vzhledu tělesné výšky vysoké ženy a malí muži si volí partnera výškově podobného (Stulp et al., 2013) barvy očí modroocí muži častěji volí modrooké ženy, zelenoocí muži vybírají častěji zelenooké partnerky (Laeng et al., 2007) etnického původu, inteligence apod. partnera sobě podobného si volíme až v 80 % případů míra tohoto výběrového oplození je však různá v různých populacích v některých je zanedbatelná (oplození je náhodné), v jiných je významná

13 Výběrové (asortativní) a nenáhodné oplození Příklady výběrového oplození Pozitivní výběrové oplození u člověka existuje i pro určité socioekonomické parametry nebo vzorce chování (např. kouření, konzumace alkoholu, víra apod.) např. v USA nalezena mezi páry vstupujícími do manželství vysoká kladná korelace k počtu místností v bytě jejich rodičů tyto vlastnosti již však nejsou podmíněny geneticky a z hlediska analýzy struktury populace nás nezajímají Negativní výběrové oplození u člověka je vzácnější typicky se jedná o výběr pohlaví heterosexuální svazky jsou výrazně preferovány nebo výběr k výšce postavy malé ženy a vysocí muži si volí partnera výškově výrazně odlišného malé ženy volí vysoké muže a vysocí muži volí menší partnerky (Stulp et al., 2013)

14 Výběrové (asortativní) a nenáhodné oplození Příklady nenáhodného oplození nenáhodné oplození u člověka může být ovlivněno také dalším typem chování například ve vyspělých společnostech se mohou častěji setkávat lidé trpící určitou vzácnou genetickou poruchou (nejsou separováni a naopak se sdružují, třeba i celé rodiny s podobným problémem) příkladem mohou být tábory dětí s cystickou fibrózou nebo hemofilií, setkávání se rodin s celiakií (alergie na lepek) víme, že v běžné populaci jsou heterozygoti pro CF zastoupeni s četností asi 1 na 22, avšak u příbuzných postižených dětí, kteří se takto setkávají, jsou až 2/3 z nich přenašečů pokud dojde ke sňatkům mezi těmito příbuznými, kteří se díky společnému problému svých rodin poznali, pak zde opět dochází k nenáhodnému oplození

15 Výběrové (asortativní) a nenáhodné oplození Příklady nenáhodného oplození jiný příklad nenáhodného oplození byl nalezen u některých druhů Drosophila - výhoda vzácných samečků při oplození samičky jsou přednostně oplozovány samečky vzácného fenotypu například v experimentální populaci D. pseudoobscura byl studován vliv různého zastoupeni jedinců homozygotně recesivních pro oranžové zbarvení očí a homozygotně recesivních pro purpurové zbarvení pokud byli v populaci vzácní samečci s oranžovýma očima (20 % ze všech samečků), pak se účastnili na 30 % pozorovaných pářeních naopak pokud byli vzácní samečci s purpurovýma očima (20 % samečků), zúčastnili se až 40 % pozorovaných páření

16 Výběrové (asortativní) a nenáhodné oplození Příklady nenáhodného oplození Výhoda vzácných fenotypů při volbě partnera byla zjištěna i u člověka muži i ženy volili jako zajímavější sestavy, kde byla jedna z barev vlasů významně vzácnější (Thelen, 1983) muži vybírali ze 3 sestav žen: 1) samé brunety = 100 % brunet 2) 1 bruneta a 5 blondýn = 20 % brunet 3) 1 bruneta a 11 blondýn = 9 % brunet preference mužů rostla od sestavy 1) k sestavě 3) = preferovali silněji sestavu s více vzácnějšími brunetami podobná preference ze strany žen k mužům byla slabší výběr partnera se vzácnějším fenotypem v kombinaci s odchylkou v poměru pohlaví pravděpodobně způsobil rozšíření světle zbarvených očí (a z části také světlého zbarvení vlasů a kůže) v evropských populacích

17 Výběrové (asortativní) a nenáhodné oplození Příklady nenáhodného oplození zvláštním případem nenáhodného oplození jsou případy, kdy se určitý jedinec páří s mnoha dalšími jedinci a přispívá tak extrémním způsobem do genofondu populace neodpovídající jeho četnosti v populaci příkladem je dnes hojně využívaná umělá inseminace u skotu jeden určitý genotyp (býk) oplodní stovky krav (genetická rizika rychlého rozšíření vzácných mutací) vzácně se takové případy stanou i u člověka: např. v Jižní Africe, v oblasti Kapského města žil jeden čínský emigrant byl nositelem vzácné dominantní mutace vypadávání zubů před 20. rokem života měl 7 žen, v dalších generacích se tato anomálie objevila u 70 z celkem 356 jeho potomků

18 Výběrové (asortativní) a nenáhodné oplození Příklady nenáhodného oplození jiný příklad z dávné doby mongolský válečník Čingischán ( ) měl mnoho manželek a zanechal mnoho potomků dnes jeho chromozom Y (haploskupina C3, M217) nese 16 milionů mužů (četnost je 1 ze 200 mužů, asi 0,5 % celosvětové populace mužů)

19 Výběrové (asortativní) a nenáhodné oplození Příklady nenáhodného oplození vliv nenáhodného oplození se projevil také u arizonských indiánů kmene Hopi vysoká četnost albinizmu - 1/200 příčinou této vysoké četnosti mohou být zvyky muži albíni (často šamani) jsou osvobozeni od jakékoliv práce čas tráví v obydlí (tím jsou chráněni před UV zářením) a pomáhají ženám pravděpodobně větší kontakt s ženami způsobuje, že mají více potomků než ostatní muži

20 Výběrové (asortativní) a nenáhodné oplození Příklady nenáhodného oplození k dalším podobným příkladům výběrového oplození patří vztahy podřízenosti a nadřízenosti, válečná tažení apod. nadřízení (vedoucí) jedinci skupiny mají více potomků než ostatní, často i násilně např. u řady zvířat, ale i u člověka samec gorily

21 1) Výběrové (asortativní) a nenáhodné oplození vliv a důsledky na genetickou strukturu populace příklady výběrového oplození 2) Genotypové četnosti při inbridingu Koeficient inbridingu Vlivy inbridingu Výpočet koeficientu inbridingu z rodokmenů Odhad příbuznosti z izonymie Pravidelné systémy oplození Inbriding v praxi

22 představuje určitý druh nenáhodného oplození mezi příbuznými dochází k oplozeníčastěji než by se dalo očekávat na základě náhodnosti zvyšuje homozygotnost v populaci - příbuzní jedinci jsou si genotypově podobnější než jedinci nepříbuzní inbriding má tedy podobný efekt jako pozitivní výběrové oplození, avšak u něj jsou ovlivněny pouze geny výběru, zatímco inbriding ovlivňuje všechny geny extrémním případem inbridingu je samoopylení (velmi rozšířené u rostlin) v populaci člověka je nejčastějším případem inbridingu sňatek mezi bratrancem a sestřenicí

23 Genotypové četnosti při inbridingu důsledkem je zvyšování četnosti homozygotů na úkor heterozygotů důsledky inbridingu v podobě samooplození předpověděl už Mendel každou generaci poklesne heterozygotnost o 1/2, četnost homozygotů a heterozygotů bude v generaci n: (2 n 1) : 1 AA Aa aa!!! Ve skriptech je špatné záhlaví tabulky!!! v první generaci po samoopylení klasický mendelovský genotypový poměr pro potomstvo monohybrida odpovídá HW proporcím 1/4 AA, 1/2 Aa a 1/4 aa při p A = q a = 0,5

24 Genotypové četnosti při inbridingu v další generacích homozygoti plodí opět pouze homozygoty a heterozygoti tvoří potomstvo opět ve stejných četnostech 1/4 : 1/2 : 1/4 tedy ve druhé generaci po samoopylení budou genotypové četnosti: AA: (1/4) (1) + (1/2) (1/4) = 3/8 Aa: (1/2) (1/2) = 2/8 aa: (1/4) (1) + (1/2) (1/4) = 3/8 tyto četnosti již tedy nejsou v HW proporcích, poněvadž je zde přebytek homozygotů a nedostatek heterozygotů ve třetí generaci pak budou genotypové četnosti: 7/16 : 2/16 : 7/16 = tedy ještě větší nedostatek heterozygotů než v generaci předcházející alelové četnosti však zůstávají nezměněny p = 1/2 (viz tabulka)

25 Genotypové četnosti při inbridingu alelové četnosti však zůstávají nezměněny p = 1/2 AA Aa aa alelové četnosti: po jedné generaci samooplození: p = (1/4) + (1/2)(1/2) = 1/2 po dvou generacích: p = (3/8) + (1/2)(2/8) = 1/2 po třech generacích: p = (7/16) + (1/2)(2/16) = 1/2 inbriding tedy sám o sobě nemění alelové četnosti (nepůsobí-li selekce)

26 1) Výběrové (asortativní) a nenáhodné oplození vliv a důsledky na genetickou strukturu populace příklady výběrového oplození 2) Genotypové četnosti při inbridingu Koeficient inbridingu Vlivy inbridingu Výpočet koeficientu inbridingu z rodokmenů Odhad příbuznosti z izonymie Pravidelné systémy oplození Inbriding v praxi

27 Koeficient inbridingu vlivy inbridingu se kvantitativně vyjadřují jako tzv. koeficient inbridingu, který vyjadřuje právě pokles heterozygotnosti vliv inbridingu srovnáním podílu heterozygotů ve sledované populaci s podílem heterozygotů v populaci s panmixií jako příklad jeden gen, alely A, a, četnosti p a q, p + q = 1 aktuální četnost heterozygotů označíme jako H četnost heterozygotů v populaci s panmixií H 0 = 2pq vliv inbridingu lez pak vyjádřit jako F = (H 0 H) / H 0 koeficient inbridingu tedy měří postupnou redukci heterozygotů v populaci, relativně k populaci s náhodným oplozením se stejnými četnostmi alel četnost heterozygotů H lze vyjádřit jako: H = H 0 H 0 F = H 0 (1 - F) = 2pq (1 F) změna heterozygotnosti způsobená inbridingem

28 Koeficient inbridingu pomocí F si lze také odvodit četnosti homozygotů např. četnost AA: P při HW p = p 2 + 1/2 (2pq) tedy p = P + 1/2H a H = 2pq (1 F) tedy P = p 1/2 H po dosazení tedy dostaneme: P = p [2pq (1 F)] / 2 a po úpravách (viz skripta) P = p 2 + pqf (tedy HW, jen četnost heterozygotů je upravena o vliv inbridingu) genotypové četnosti v populaci s inbridingem lze tedy vypočítat jako: AA: p 2 + pqf Aa: 2pq 2pqF Aa: q 2 + pqf pqf vyjadřuje vliv inbridingu - pokud bude F = 0, pak jsou četnosti opět p 2 : 2pq : q 2 - pokud bude F = 1 (úplný inbriding), pak budou v populaci jen homozygoti v podílech p a q

29 Koeficient inbridingu Pozn.: pro situaci s mnohonásobnými alelami platí vztah analogicky alely A 1, A 2. A n s četnostmi p 1, p 2..p n, kde p 1 +p 2 +.+p n = 1 četnost homozygotů A i A i = p i2 (1-F) + p i F heterozygotů A i A j = 2p i p j (1-F)

30 Koeficient inbridingu koeficient inbridingu lze také interpretovat v termínech pravděpodobnosti (využívá se při výpočtu F z rodokmenů) dvě alely na homologickém úseku u inbredního jedince mohou být identické původem, tzn. byly odvozeny replikací z jedné alely v nějaké původní populaci alely nějakého genu identické původem nazýváme jako autozygotní avšak alely téhož genu nemusí představovat jen repliky jediné původní alely = nejsou tedy identické původem = alely alozygotní

31 Koeficient inbridingu autozygotní alozygotní alely identické původem koeficient inbridingu F pak v tomto pojetí vyjadřuje pravděpodobnost, že dvě alely genu určitého jedince jsou identické původem

32 Koeficient inbridingu v tabulce s Mendelovým křížením hrachu nyní máme v posledním sloupci uveden koeficient inbridingu F právě v termínech pravděpodobnosti, že stejné alely jsou identické původem AA Aa aa jinými slovy se jedná o pravděpodobnost, že se u kteréhokoliv jedince sejdou alely identické původem

33 Koeficient inbridingu AA Aa aa v první generaci po samoopylení máme stejnou četnost heterozygotů (Aa) a homozygotů (AA, aa) alely u heterozygota jsou samozřejmě neidentické původem (A x a) naopak u homozygotů jsou obě alely identické původem, poněvadž vznikly jako kopie jedné a téže alely (buď A nebo a) při tvorbě gamet tedy podíl jedinců, kteří nesou v první generaci po samooplození dvě alely identické původem = celkováčetnost homozygotů, tedy 1/2 a tedy F = 1/2

34 Koeficient inbridingu AA Aa aa ve druhé generaci se bude potomstvo skládat z týchž homozygotů s alelami identickými původem tento podíl (1/2) původem identických alel pocházejících od homozygotů bude zachován ve všech následujících generacích po samooplození a navíc se bude zvyšovat na úkor samooplození heterozygotů (v potomstvu heterozygotů bude zase 1/2 potomků homozygotních a s alelami identickými původem) tedy F ve druhé generaci: F = 1/2 + (1/2)(1/2) = 3/4

35 Koeficient inbridingu AA Aa aa v každé další generaci pak hodnota F vzroste o polovinu hodnoty heterozygotů v předchozí generaci

36 Koeficient inbridingu takto stanovený koeficient inbridingu je hodnotou relativní autozygotnost vztahujeme k nějaké původní populaci, v níž žádná z alel není identická původem za těchto podmínek pak F vyjadřuje pravděpodobnost, že dvě alely nějakého genu jedince vznikly replikací jedné alely později, než je doba existence této původní populace pokud tedy tato původní populace není inbrední, pak F = 0 a F stávající populace pak měří inbriding, který nastal v časovém rozmezí několika málo generací (obvykle krátká doba, takže lze zanedbat možnost vzniku spontánní mutace) autozygotní jedinci, musí být tedy homozygotní pro některou alelu na lokusu, který sledujeme naopak alozygotní jedinci pak mohou být jak homozygoty, tak i heterozygoty ve sledovaném lokusu (viz obrázek)

37 Koeficient inbridingu vztah alel v genotypech aktuální populace vzhledem k jejich původu

38 Koeficient inbridingu koeficient inbridingu se však nemusí vztahovat jen k alelám určitého jedince v širším slova smyslu můžeme F definovat jako pravděpodobnost, že jakékoliv dvě náhodně vybrané alely v populaci jsou identické původem pak jej lze využít k měření genetické příbuznosti uvnitř i mezi populacemi

39 1) Výběrové (asortativní) a nenáhodné oplození vliv a důsledky na genetickou strukturu populace příklady výběrového oplození 2) Genotypové četnosti při inbridingu Koeficient inbridingu Vlivy inbridingu Výpočet koeficientu inbridingu z rodokmenů Odhad příbuznosti z izonymie Pravidelné systémy oplození Inbriding v praxi

40 Vlivy inbridingu u druhů, u nichž za normálních okolností nedochází k inbridingu, je úplný nebo téměř úplný inbriding škodlivý téměř úplné autozygotnosti lze u většiny druhů dosáhnout opakovaným křížením mezi bratrem a sestrou takto lze například dosáhnout autozygotnosti jednotlivých chromozomů u drozofily a demonstrovat si tak škodlivost inbridingu

41 Vlivy inbridingu Cy Pm - na chromozomu č. 2 máme dvě dominantní mutace Curly a Plum - navíc je zde několik dlouhých inverzí = neprobíhá rekombinace - provádí se jednopárová křížení samečků se samičkami Cy/Pm - v potomstvu každého křížení se vybere jeden sameček Cy/+ a zpětně se kříží se samičkou Cy/Pm - v potomstvu se izolují samečci a samičky Cy/+ a kříží se mezi sebou - v potomstvu se pak počítají přeživší jedinci Cy/Cy jsou letální, tedy očekáváme, že 1/3 přeživších bude homozygotních pro chromozom divokého typu (rovná křídla, autozygot +/+)

42 - v potomstvu pak očekáváme, že 1/3 ponese dva různé chromozomy divokého typu (alozygot +/+) Vliv nenáhodného oplození na genetickou strukturu populací Vlivy inbridingu Cy Pm - zároveň se provádí křížení heterozygotních samečků Cy/+ s heterozygotními samičkami nesoucí odlišný chromozom divokého typu

43 Vlivy inbridingu pozorované výsledky jsou uvedeny v grafu - homozygotní (autozygotní) genotypy mají relativně malou životnost, asi 37 % homozygotů bylo letálních - homozygoti se stejnou životností jako heterozygoti měli téměř všichni redukovanou fertilitu = vidíme zjevně škodlivé vlivy takto vyvolaného inbridingu Distribuce životnosti homozygotů a heterozygotů divokého typu vzhledem k druhému chromozomu Drosophila melanogaster. Výsledek testování 691 homozygotních kombinací a 688 heterozygotních kombinací. = tyto škodlivé vlivy jsou vyvolány především vzácnými recesivními alelami (x alozymy jsou běžně v homozygotních sestavách) = označujeme je jako inbrední deprese

44 Vlivy inbridingu škodlivé důsledky inbrední deprese lze běžně pozorovat u většiny druhů s náhodným oplozením čím je inbriding intenzivnější, tím jsou jeho vlivy v důsledku homozygotizace škodlivější totéž platí i pro člověka, avšak u něj nelze tyto důsledky experimentálně změřit obecně je například pozorováno, že děti ze sňatků bratrance se sestřenicí jsou v průměru v různých měřítcích méně zdatné než děti z nepříbuzenských sňatků a defekty jsou tam asi 2,5krát častější než v obecné populaci (četnost je běžně jen asi 3 %) přestože příbuzenské sňatky zvyšujíčetnosti genetických abnormalit, jsou v některých populacích běžně praktikovány či preferovány (především sňatky bratrance se sestřenicí nebo strýce s neteří) např. v některých částech Východní Afriky a Indie je příbuzenských sňatků kolem 20 až 50 %

45 Vlivy inbridingu riziko příbuzenských sňatků se vyjadřuje jako riziko postižení potomka z příbuzenského sňatku relativně k riziku u potomka v nepříbuzenském sňatku q 2 (1 F) + qf / q 2 např. riziko sňatku bratranec x sestřenice: riziko samotného příbuzenského sňatku je q 2 (1 F) + qf, kde F dětí tohoto sňatku je 1/16 (budeme odvozovat za chvíli) a četnost recesivní alely je 0,01 0,01 2 (1-1/16) + 0,01(1/16) = 0, riziko u nepříbuzenského sňatku je q 2, tedy 0,0001 relativní riziko tohoto sňatku pak je 0, / 0,0001 = 7,1875 tedy riziko narození recesivního homozygota je asi 7krát větší

46 Vlivy inbridingu riziko inbridingu je tím větší, čím vzácnější je škodlivá recesivní alela koeficient inbridingu a tedy stanovení příbuznosti však může být využito také ke studiu historie a původu různých populací např.: studium podobnosti mtdna a chromozomu Y u obyvatel starobylé a geograficky izolované mikropopulace ostrova Sardinie

47 Vlivy inbridingu např.: studium podobnosti mtdna a chromozomu Y u obyvatel starobylé a geograficky izolované mikropopulace ostrova Sardinie dle archívů v roce 1000 n.l. asi 200 osídlenců 1640 až 1870 se početnost populace zdvojnásobila a v roce 1990 už měla členů dle analýzy DNA 50 % současné populace pochází pouze ze 2 otcovských a 4 mateřských linií a 86 % populace nese tentýž chromozom X je tu vysoká četnost hypertenze a nemoci ledvin

48 Vlivy inbridingu Zajímavost: odhaduje se, že celosvětově je asi 960 milionů manželských párů příbuzných (vědomé sňatky) avšak k nenáhodnému oplození přispívá i endogamie uzavírání manželství v rámci kmene nebo jiného podobné uskupení komunity v takových komunitách pak narůstá riziko příbuzenských sňatků a nebo jsou dokonce praktikovány (např. některé židovské komunity) rizikům lze předcházet, pokud je možné heterozygoty odhalit molekulárně-genetickou analýzou Takový program nyní funguje od roku 1980 u Židů Aškenazi Dor Yeshorim (Committee for Prevention of Genetic Diseases) zavedl jej Rabbi Joseph Ekstein, kterému v letech 1965 až 1983 zemřely 4 z 5 dětí na Tay-Sachsovu chorobu

49 Vlivy inbridingu testováno již přes lidí na celkem 10 různých chorob (Tay-Sachsova choroba, CF, Fanconiho anemie, Bloomův syndrom a další) výsledky jsou anonymní a přístup k nim je přes číselný kód PIN členové si pak před uzavřením sňatku mohou ověřit, zda nejsou oba přenašeči stejné choroby v případě, že jsou oba heterozygoti, považuje se za rozumné, aby změnili plány o uzavření manželství kritici poukazují na eugenické postoje zastánců O příbuzenských sňatcích u člověka bude dále více pojednáno v kapitole Inbriding v praxi

50 1) Výběrové (asortativní) a nenáhodné oplození vliv a důsledky na genetickou strukturu populace příklady výběrového oplození 2) Genotypové četnosti při inbridingu Koeficient inbridingu Vlivy inbridingu Výpočet koeficientu inbridingu z rodokmenů Odhad příbuznosti z izonymie Pravidelné systémy oplození Inbriding v praxi

51 Výpočet koeficientu inbridingu z rodokmenů pro výpočet F z rodokmene je vhodnější zjednodušená forma zápisu rodokmene uvažováni jsou jen ti jedinci, kteří přispívají gametami a mají společné předky (účastní se na vzniku potomků - viz spojovacíčáry) a naopak vypuštěni jsou jedinci, kteří nemají společné předky (nepřispívají tedy k inbridingu jedince I)

52 Výpočet koeficientu inbridingu z rodokmenů koeficient inbridingu jedince I označíme jako F I představuje pravděpodobnost, že I je autozygotní pro alely na autozomovém lokusu, který sledujeme Postup výpočtu F I : 1) určení všech společných předků v rodokmenu alela se může stát autozygotní u jedince I pouze pokud byla zděděna přes oba jeho rodiče od jim společného předka (tady A) 2) určení všech možných cest gamet, které vedou od jednoho rodiče jedince I ke společnému předku a zpět k druhému rodiči (možnosti jak se alela stane autozygotní) v uvedeném případě existuje pouze jediná taková cesta = = DBACE (společný předek se podtrhne)

53 Výpočet koeficientu inbridingu z rodokmenů Postup výpočtu F I : 3) výpočet pravděpodobnosti autozygotnosti podmíněné každou z cest pro cestu DBACE je postup znázorněn na obrázku šipky značí cestu gamet a čísla pak pravděpodobnosti, že alely jsou identické původem dle principu segregace je to pro všechny jedince (vyjma společného předka) 1/2 tedy pravděpodobnost společného předka A je (1/2) (1 + F A ) proč? AA tvoří gamety, které mohou dát AA, AA, AA, AA s pravděpodobností 1/4 alely identické původem alely identické původem jen pokud by byl už jedinec A autozygotní vyjádřeno jako F A

54 Výpočet koeficientu inbridingu z rodokmenů Postup výpočtu F I : celkově je pravděpodobnost pro první oblouček: 1/4 + 1/4 + (1/4) F A + (1/4) F A = 1/2 + (1/2) F A = = (1/2) (1 + F A ) cesty přenosu alel jsou však na sobě nezávislé, takže celková pravděpodobnost autozygotnosti jedince I na této cestě přenosu je 1/2 x 1/2 x (1/2) (1 + F A ) x 1/2 x 1/2 = = (1/2) 5 (1 + F A ) exponent představuje počet jedinců na cestě přenosu z uvedeného tedy vyplývá, že obsahuje-li cesta přenosu přes společného předka i jedinců, bude pravděpodobnost autozygotnosti podmíněné touto cestou: (1/2) i (1 + F A )

55 Výpočet koeficientu inbridingu z rodokmenů Postup výpočtu F I : tedy v našem příkladu bude F I = (1/2) 5 (1 + F A ) je-li F A = 0 (jedinec A nemá žádné příbuzné předky), pak to bude jen (1/2) 5 = 1/32 ve složitějších rodokmenech však bývá více než jedna cesta přenosu alel celkový koeficient inbridingu v takovém rodokmenu je pak součtem pravděpodobnosti autozygotnosti uskutečněné každou jednotlivou cestou Např.: sňatek bratrance se sestřenicí

56 Výpočet koeficientu inbridingu z rodokmenů Např.: sňatek bratrance se sestřenicí

57 Výpočet koeficientu inbridingu z rodokmenů Např.: sňatek bratrance se sestřenicí společní předci jsou dva A a B a tedy dvě cesty přenosu FDACE FDBCE celkový koeficient inbridingu je tedy součtem těchto dvou cest a za předpokladu, že A a B jsou neinbrední (F A = F B = 0), pak F I = (1/2) 5 + (1/2) 5 = 1/16 pravděpodobnost, že jedinec I je autozygotní na určitém lokusu je 6,25 % Obecně: F I = (1/2) i (1 + F A ) = součet cest přes všechny předky i = počet jedinců na každé cestě A = společný předek na každé z cest

58 Výpočet koeficientu inbridingu z rodokmenů Tabulka ukazuje velikost koeficientu inbridingu (F) potomstva křížení jedinců v různém stupni příbuznosti (r): r = 2F nebo F = (1/2) r r F sourozenci 50,0 % 25,0 % bratranec x sestřenice 12,5 % 6,25 %

59 Výpočet koeficientu inbridingu z rodokmenů uvedený postup výpočtu platí pouze pro geny na autozomech pro výpočet F pro geny vázané na pohlaví existuje analogický způsob výpočtu

60 1) Výběrové (asortativní) a nenáhodné oplození vliv a důsledky na genetickou strukturu populace příklady výběrového oplození 2) Genotypové četnosti při inbridingu Koeficient inbridingu Vlivy inbridingu Výpočet koeficientu inbridingu z rodokmenů Odhad příbuznosti z izonymie Pravidelné systémy oplození Inbriding v praxi

61 Zajímavost odhad příbuznosti z izonymie izonymie sdílení stejného příjmení příjmení jsou v mnoha společnostech dědičná patrilineárně (v otcovské, mužské linii), matrilineárně nebo kmenově, klanově apod. předpoklad - lidé se stejným příjmením jsou si příbuznější četnost příjmení v populaci pak může odrážet stupeň příbuznosti odhad stupně příbuznosti založený na izonymii navržen v roce 1857 Georgem Darwinem (syn Ch. Darwina), více rozpracováno až po více než 100 letech zjistilo se, že pokud se hodnota izonymie vydělí koeficientem inbridingu, je výsledkem vždy stejné číslo, 4. Např.: bratr a sestra mají izonymii = 1 a F potomka je 1/4, po vydělení = 4 bratranec a sestřenice mají izonymii = 1/4 a F = 1/16, výsledek je opět 4 izonymie lze tedy využít pro výpočet koeficientu inbridingu, odhad příbuznosti

62 Zajímavost odhad příbuznosti z izonymie při výpočtu izonymie se stanovuje četnost izonymie v populaci četnost příjmení Výhody: údaje o četnosti příjmení je možné lehce získat z různých registrů*, matrik, telefonních seznamů apod., velký vzorek jedinců (oproti např. analýze fenotypu nebo DNA) četnosti nejsou zatíženy selekcí (jsou selekčně neutrální oproti alelovým četnostem mnoha genů) Nevýhody: mnohá příjmení, zejména ta velmi častá, nemají společný původ do liniové dědičnosti zasahují nelegitimní svazky, adopce dětí, přijetí příjmení od matky/otce apod. příkladem využití je studie z USA z roku 2001, kdy bylo analyzováno více než 18 milionů telefonních účastníků a příjmení. *

63 Zajímavost odhad příbuznosti z izonymie spolehlivost byla ověřena experimentem, kdy byla shoda a příbuznost na základě příjmení srovnána se sekvenční analýzou chromozomu Y muži se stejným příjmením by měli také sdílet stejný chromozom Y ve studii z roku 2000 bylo takto testováno příjmení Sykes ze 48 náhodně vybraných mužů jménem Sykes mělo 21 identický haplotyp chromozomu Y neshoda u ostatních může ukazovat na nelegitimní oplození, avšak interpretace výsledků je složitá a nejednoznačná např. mohlo existovat více zakladatelů linie Sykesových, mutace v haplotypech, původ apod.

64 1) Výběrové (asortativní) a nenáhodné oplození vliv a důsledky na genetickou strukturu populace příklady výběrového oplození 2) Genotypové četnosti při inbridingu Koeficient inbridingu Vlivy inbridingu Výpočet koeficientu inbridingu z rodokmenů Odhad příbuznosti z izonymie Pravidelné systémy oplození Inbriding v praxi

65 Pravidelné systémy oplození při šlechtění je dobré znát, jak rychle vzrůstá koeficient inbridingu při pravidelném systému oplození např. opakované samooplození, opakované příbuzenské křížení bratr x sestra nebo zpětné křížení se standardním jedincem obrázek ukazuje výpočet F např. v případě opakovaného samooplození obloučky kolem jedince t-1 označují pravděpodobnost, že dvě stejné alely jsou identické původem vzorec pro výpočet koeficientu inbridingu se zde vztahuje pouze na jednu cestu a pouze jednoho jedince na této cestě F t = (1/2) 1 (1 + F t-1 ) tento vzorec se většinou převádí na řešení vztahu 1 F t, což je tzv. panmiktický index po úpravách pak dostaneme 1 - F t = (1/2) t (1 F 0 ) F 0 = koeficient inbridingu v počáteční generaci

66 Pravidelné systémy oplození samooplození pak vede k velmi rychlému vzrůstu koeficientu inbridingu např. při F 0 = 0, pak F 1 = 1/2, F 2 = 3/4, F 3 = 7/8, F 4 = 15/16 atd. AA Aa aa mnoho rostlin včetně hospodářsky významných se rozmnožuje právě samooplozením např. ječmen, pšenice, sója apod. z toho vyplývá, že jsou pak vysoce homozygotní pro různé alely (např. pro alozymy), ale polymorfizmus je srovnatelný s druhy s náhodným oplozením jde pouze o reorganizaci genetické variability do homozygotních sestav

67 Pravidelné systémy oplození výhodou je, že rostliny se samooplozením obvykle obsahují méně škodlivých recesivních alel (eliminace alel v častějších homozygotních sestavách vlivem přírodního výběru) také homozygotnost všech genů způsobuje, že zpravidla nedochází ke vzniku nových typů gamet po rekombinaci (vznikají téměř jen rodičovské sestavy) a zpomaluje se tak dosažení rekombinační rovnováhy (i proto, že je zde nedostatek dihybridů) extrémní případy rekombinační nerovnováhy byly nalezeny právě u druhů s převažujícím samooplozením (Hordeum vulgare, ječmen nebo Avena barbata, oves)

68 1) Výběrové (asortativní) a nenáhodné oplození vliv a důsledky na genetickou strukturu populace příklady výběrového oplození 2) Genotypové četnosti při inbridingu Koeficient inbridingu Vlivy inbridingu Výpočet koeficientu inbridingu z rodokmenů Odhad příbuznosti z izonymie Pravidelné systémy oplození Inbriding v praxi

69 Inbriding v praxi využívá se hlavně ve šlechtitelství cílem je získat jedince s žádoucími fenotypy - např. maximální snáška vajec, dojivost nebo výnosnost u zemědělských plodin k tomu se využívá jednak selekce (výběr jedinců s extrémními fenotypy) a pak také systematický inbriding (zisk co nejhomogennějších odrůd a plemen zvýšením homozygotnosti) systematický inbriding však vede k inbrední depresi snížení zdatnosti menší plodnost, životnost, náchylnost k chorobám a stresu atd. v přírodních populacích se u samosprašných rostlin inbrední deprese neprojevuje - přírodní výběr udržuje škodlivé recesivní alely v nízkých četnostech alely jsou eliminovány, jakmile se nacházejí v homozygotním stavu v takových populacích je sice vysoká homozygotnost, avšak jen v těch alelách, které nemají tak negativní účinky

70 Inbriding v praxi naopak u druhů s náhodným oplozením (živočichů i rostlin) vede inbriding k inbrední depresi recesivní alely jsou převážně v heterozygotním stavu a inbridingem se přeskupují do škodlivého homozygotního stavu i přes negativní projevy inbrední deprese našly ve šlechtění inbrední linie velmi významné uplatnění tyto vysoce homozygotní linie se používají pro zisk heterozygotního (hybridního) potomstva, které má většinou výrazně vyšší zdatnost než jejich inbrední rodiče - např. vyšší životnost, plodnost nebo velikost - hybridní zdatnost = heteroze heteroze bylo poprvé využito k získání vysoce produktivních hybridů kukuřice později využita u celé řady dalších rostlin i živočichů heterozní efekt je maximální pouze v první generaci hybridů = např. u rostlin pak nutná neustálá příprava inbredních linií pro zajištění produkce hybridního osiva

71 Inbriding v praxi negativní důsledky inbridingu u živočichů jsou dokladovány např. u psů, kde došlo ke zvýšení výskytu dysplazie kyčlí, epilepsie nebo zhoršení funkce imunitního systému inbridingu se využívá i experimentálně, např. k zisku inbredních kmenů myší opakovaným křížením bratr x sestra lze velmi účinně zredukovat genetickou variabilitu již po 20 generacích takového křížení sdílejí jedinci v dané linii více než 98 % týchž alel na stejných lokusech dnes jsou již také komerčně běžně dostupné linie, které jsou potomky až 100 generací takového křížení

72 Inbriding v praxi záměrný inbriding bez inbrední deprese chov a obnovení chovu starokladrubských koní - mírný inbriding i úzké příbuzenské páření

73 Inbriding u člověka příbuzenské sňatky k těsnějším příbuzenským sňatkům typu bratr x sestra dochází jen velmi zřídka v těchto případech se velmi často projeví inbrední deprese v podobě některých dědičných onemocnění cystická fibróza, talasemie, Tay-Sachsova choroba atd. samozřejmě, že předpokladem je výskyt těchto recesivních alel v těchto rodinách, čímž dochází k výraznému zvýšení pravděpodobnosti, že se sejdou dva heterozygoti navíc pokud bude v takových rodinách praktikován inbriding opakovaně, pak se v rodině dále zvýší genetická zátěž způsobená touto škodlivou alelou

74 Inbriding u člověka příbuzenské sňatky rodokmen dynastie Ptolemaiovců příklad opakovaného inbridingu Ptolemaios V Kleopatra VII

75 Inbriding u člověka příbuzenské sňatky samozřejmě je ale taky možný i opačný efekt, tedy že dítě bude mít naopak žádoucí fenotypové znaky, opět v závislosti, zda-li se alely pro tento znak v rodině vyskytují častěji se pak může objevovat např. vyšší inteligence, nadání apod.

76 Inbriding u člověka příbuzenské sňatky v roce 2002 bylo statisticky zkoumáno riziko vrozených defektů u potomků sňatků bratrance se sestřenicí z 1. kolena (třetí stupeň příbuznosti, F = 1/16) celkem 38 populací z jižní Asie, Afriky, Evropy a jižní Ameriky riziko bylo však jen o 1,7 až 2,8 % vyšší než v případě nepříbuzenských svazků byly tak zkoumány i těsnější příbuzenské svazky (první stupeň, F = 1/4 a druhý stupeň mezi polosourozenci, strýc s neteří, F = 1/8) tady jsou však data zatížena chybou vzhledem k četnosti takových svazků - riziko bylo o 6,8 až 11,2 % vyšší než v obecné populaci i tak se zdá (a to i logicky), že tedy riziko pro příbuzenské sňatky třetího stupně je mnohem menší než pro těsnější svazky

77 Inbriding u člověka příbuzenské sňatky pravděpodobně právě na základě rizik je ve všech společnostech výběr partnera určitým způsobem regulován zákony nebo pravidly jak pro exogamii, tak i endogamii při exogamii jsou většinou zákonem zakázány sňatky mezi členy rodiny při endogamii jsou vyžadovány nebo alespoň podporovány sňatky uvnitř větší skupiny (etnické, náboženské, jazykové nebo socioekonomické) pak se však většinou nejedná o příbuzenské sňatky riziko příbuzenského sňatku v endogamní komunitě hrozí jen tehdy, pokud je skupina početně malá: např. indiánský kmen Juruna z Brazílie v polovině 20. století měl jen 58 členů 73 % sňatků uzavřeno mezi partnery z této komunity, z toho polovina mezi poměrně úzce příbuznými v roce 2001 měla 278 členů

78 Inbriding u člověka příbuzenské sňatky např. dnešní pravidla endogamie v západní Evropě a severní Americe: morálně nepřípustné sňatky mezi příbuznými nebo dokonce i těsnými přáteli sňatky mezi příslušníky různých ras, náboženství a kultur jsou již dnes běžně přijímány (avšak například v Indii sňatek mezi příslušníky různých kast vede až k trestu vyobcováním páru z komunity bez ohledu na legálnost takového sňatku) v některých zemích jsou povoleny a tradičně praktikovány příbuzenské sňatky třetího nebo dokonce druhého stupně např. v Indii, stát Andrapradéš konec 50. let 20. st. - 9,2 % sňatků bylo mezi neteří a strýcem z matčiny strany (přestože tam nejsou zákonem povoleny) a 33 % mezi bratrancem a sestřenicí z prvního kolena (F = 1/16) sňatky bratrance se sestřenicí jsou také běžné v muslimských oblastech v jihozápadní Asii a v severní Africe 20 až 30 % sňatků

79 Inbriding u člověka příbuzenské sňatky v některých státech ani nejsou sladěny občanské zákony a náboženské zákazy v problematice příbuzenských sňatků v USA sňatky bratrance se sestřenicí z prvního kolena jsou povoleny v 19 státech z 50 přitom římsko-katolická církev zakazuje sňatky mezi bratrancem a sestřenicí jak z prvního, tak i z druhého kolena, nicméně v některých státech dává svolení protestanti tyto sňatky tolerují muslimové a buddhisté je akceptují hinduisté někteří je zakazují, jiní naopak dokonce doporučují

80 Inbriding u člověka příbuzenské sňatky v roce 2001 byla statisticky stanovena obecná četnost příbuzenských sňatků (stupeň 5 a nižší) špatná dostupnost těchto údajů však získané výsledky spíše ještě podhodnocuje Výsledky studie: severní Amerika, Evropa (mimo Španělsko), Rusko, jihovýchodní Asie, Austrálie, Nový Zéland a většina subsaharské Afriky < 1 % jižní Amerika, Čína, Japonsko, severní a střední Indie, bývalé sovětské republiky ve střední Asii, Nigerie, Tanzanie a Španělsko 1 až 10 % jižní Indie, většina převážně muslimských národů v severní Africe a jihozápadní Asii > 10 % (místy až 50 %)

81 Inbriding u člověka příbuzenské sňatky Dotaz: Existuje riziko příbuzenského křížení mezi potomky jedince, který je dárcem spermatu? riziko existuje vzhledem k anonymitě dárcovství je sníženo omezeným počtem takto vzniklých dětí od 5 (Francie) až do 25 dětí (Dánsko, Nizozemsko, USA, Kanada); v ČR 10 dětí Riziko je však u potomků jedinců, kteří mají extremní počet dětí přirozenou cestou. např. dříve zmiňovaný čínský emigrant z Kapského města - 7 žen, dnes 356 potomků v různém stupni příbuznosti holanďan Ed Houben dobrovolný dárce spermatu, původně klasický dárce, dnes je soukromým dárcem 92 dětí (2012)