DYSFUNKCE ENDOTELU A PLEIOTROPNÍ ÚÈINEK STATINÙ

Transkript

1 DYSFUNKCE ENDOTELU A PLEIOTROPNÍ ÚÈINEK STATINÙ M. TOŠOVSKÝ, V. BLÁHA KLÍÈOVÁ SLOVA stárnutí statiny ateroskleróza dysfunkce endotelu KEY WORDS aging statins atherosclerosis endothelial dysfunction SOUHRN Terapie statiny pozitivně působí na stabilizaci aterosklerotických plátů, restauruje funkce endotelu, má protizánětlivý efekt a signifikantně snižuje riziko akutních koronárních syndromů včetně gerontologické populace. Po disrupci plátu může snížení hladiny lipidů v séru pomocí statinů ovlivnit následující trombózu svým inhibičním vlivem na agregaci destiček, ovlivněním koagulačních faktorů a exprese tkáňového faktoru, vzniku trombinu a ovlivněním reologických vlastností a fibrinolytického systému. Vzhledem k endoteliální dysfunkci během stárnutí per se a k příznivému vlivu inhibitorů HMG-CoA reduktázy (statinů) na funkci buněk endotelu a stabilitu aterosklerotických plátů lze považovat využití těchto farmak v léčbě endotelové dysfunkce gerontologické populace jak za klinicky relevantní, tak přínosné i nadějné. ABSTRACT The treatment by statins positively effects stabilisation of atherosclerotic plaque, restores endothelial function, has anti-inflammatory effect and significantly improves the risk of acute coronary syndrome including the elderly. Lipid lowering by statins after plaque rupture may influence the following thrombosis via inhibitory effect on platelet aggregation, coagulation factors and tissue factor expression, thrombin formation, and may improve blood rheology and fibrinolysis. Regarding age-related endothelial dysfunction per se, and the positive effects of HMG-CoA reductase inhibitors (statins) on endothelial cell function, treatment with these drugs may be useful in age-related endothelial dysfunction. stárnutí populace endoteliální dysfunkce ateroskleróza a věk ÚVOD Populace vyspělých zemí stárne. V Evropě je přibližně 22 % lidí starších 60 let a jejich počet se má dále zvyšovat na více než 27 % v roce Přitom lidé starší 80 let a více představují nejrychleji přirůstající skupinu gerontologické populace tvoří 11 % starších 60 let. Dle prognóz bude během 50 let jeden z pěti obyvatel starší 80 let a počet 100letých se zvýší dokonce patnáctkrát, z 0,145 milionu v roce 1999 na 2,2 milionu v roce 2050 [1]. Stárnoucí populace přitahuje pozornost ve smyslu mnohem hlubšího pochopení interakcí mezi procesem stárnutí, jeho fyziologií a patologií. Aterosklerotická cévní onemocnění jsou jednoznačně asociována s věkem: incidence nových a rekurentních akutních cévních příhod se zvyšuje s věkem a nejvíce náhlých srdečních příhod se objevuje u gerontů. Některé rizikové faktory jako diabetes, hypertenze, kouření, věk a především hyperlipoproteinemie jsou známy jako hlavní faktory vzniku aterosklerózy. Zvýšené hladiny sérových lipidů vykazují ve velkých epidemiologických studiích včetně starší populace přímou korelaci s kardiovaskulární mortalitou a jsou považovány za jeden z nejdůležitějších rizikových faktorů tohoto onemocnění. Způsob, jakým hyperlipoproteinemie podporuje tvorbu aterosklerotických plátů, nelze vysvětlit pouze jedním mechanizmem. Lze však říci, že dyslipidemie způsobuje především tzv. endoteliální dysfunkci [2], která ve svém důsledku vede k depozici lipidů a makrofágů v cévní stěně, specifické právě pro aterosklerózu, a která způsobuje nárůst trombogenicity krve, která přispívá ke vzniku akutní trombotické příhody. Endoteliální dysfunkce tak představuje společné pojítko mezi stárnutím a aterosklerózou. Endotel, který je hyperlipoproteinemií ovlivněn, totiž musíme považovat za metabolicky aktivní orgán, který hraje klíčovou roli v udržování cévní homeostázy regulací hemostatických, zánětlivých a reparativních procesů. Porušení endoteliálních funkcí hyperlipoproteinemií pak podpoří zánětlivou reakci, oxidaci lipoproteinů, proliferaci hladké svaloviny, depozici extracelulární matrix, akumulaci lipidů a aktivaci destiček s tvorbou trombu [3]. Výše uvedené děje potom vedou ke klinické manifestaci aterosklerózy, ať už se jedná o akutní koronární syndromy či pro- 22 ÈESKÁ GERIATRICKÁ REVUE 4/2004

2 jevy tepenné ischemie v jiných oblastech kardiovaskulárního aparátu. INTERVENCE SNI UJÍCÍ HLADINU LIPIDÙ V SÉRU STATINY Korekce vysoké hladiny sérových lipoproteinů různými intervencemi jako dieta, pohyb nebo farmakologická intervence je spojena s výraznou redukcí kardiovaskulární mortality a se snížením výskytu kardiovaskulárních chorob. Zavedení léčby inhibitory 3-hydroxy 3-methylglutaryl koenzym A reduktázy neboli statiny v 80. letech přineslo výrazný obrat v léčbě hyperlipoproteinemií. Tyto léky jsou nyní lékem první volby u většiny typů hyperlipidemií a existuje narůstající počet důkazů o jejich schopnosti v primární i sekundární prevenci aterosklerózy. Do nedávné doby veškeré prospektivní studie vylučovaly automaticky gerontologickou populaci, nicméně v současnosti jsou taková data již dostupná [4]. Přesný mechanizmus účinku statinů není ještě zcela jasný. Bylo dokázáno, že změnou koncentrace lipidů v séru je ovlivněno mnoho fyziologických mechanismů. Kromě toho tyto léky samy o sobě mohou být částečně zodpovědné za některé z těchto fyziologických změn, takže někteří vědci hovoří o účinku statinů jako o pleiotropním [5]. NA FUNKCI ENDOTELU Jak již bylo zmíněno výše, endotel hraje klíčovou roli v kontrole homeostázy hemostatických procesů v krevním oběhu. Dysfunkce endotelu může vyústit v protrombogenní a prokoagulační stav, který může vést k akutní trombotické komplikaci aterosklerózy. Hypercholesterolemie, stejně jako jiné kardiovaskulární rizikové faktory, vede díky endoteliální dysfunkci např. ke zvýšené tvorbě superoxidového aniontu a k redukci syntézy NO endoteliálními buňkami. Další poruchou, způsobenou hyperlipoproteinemií, je zvýšená exprese adhezních molekul. Tyto molekuly zajišťují adhezi a infiltraci monocytů do cévní stěny, a tak zahajují proces aterosklerózy [6]. Endotel reguluje hemostázu dále produkcí von Wilebrantova faktoru, PAI-1, tpa, prostacyklinu. Poruchou této regulace při endoteliální dysfunkci následně vznikne stav se zvýšenou koagulační aktivitou séra. Bylo prokázáno, že intervence snižující hladinu lipidů v séru funkci endotelu zlepšují. Pokusy byly prováděny jak na experimentálních modelech, tak i u pacientů s hyperlipoproteinemií. Zlepšení endoteliálních funkcí po léčbě hypolipidemizujícími léky je pak jedním z mechanizmů účinku léčby. Zvýšení vazodilatace závislé na látkách produkovaných endotelem bylo prokázáno po krátkodobé i dlouhodobé terapii statiny. Kromě toho bylo dokázáno, že rychlé snížení hladiny cholesterolu LDL aferézou zlepšuje funkce endotelu již během hodin. To potvrzuje fakt, že jedním z hlavních mechanizmů příznivého účinku statinů je v tomto případě přímé snížení hladiny LDL-cholesterolu. Z pokusů dále vyplývá, že snížení hladiny LDL-cholesterolu zlepšuje funkci endotelu v cévách (ať už s aterosklerózou nebo bez ní) a činí tak během krátké doby. Vasa et al. [7] zjistili zmnožení cirkulujících progenitorových endoteliálních buněk už po jednom týdnu léčby atorvastatinem u pacientů se stabilní anginou pectoris. Tyto buňky se účastní opravy po ischemické atace a jejich mobilizace pomocí statinů může též přispívat ke klinickému prospěchu léčby statiny. Role léčebných intervencí zvyšujících HDL-cholesterol na endoteliální dysfunkci byla nedávno publikována Spikerem et al. [8]. Infuze HDL-cholesterolu rychle normalizovala vazodilataci závislou na endotelu. Tito autoři popisují, že se tak děje zvyšováním biologické dostupnosti NO. NA ATEROSKLEROTICKÝ PLÁT Náhlá eroze aterosklerotického plátu vede k vytvoření trombu a je spojena s propuknutím akutní kardiovaskulární příhody [9,10]. Disrupce plátu usnadní interakci mezi krevním tokem a hlubšími komponenty léze, jakým je např. tkáňový faktor [11]. Corti a Badimon [12] prokázali, že trombogenicita porušeného aterosklerotického plátu je modulována obsahem tkáňového faktoru a že specifická inhibice tkáňového faktoru může trombogenicitu výrazně redukovat. Hutter et al. [13] použili imunofluoroscenci k průkazu tkáňového faktoru a kapázy-3 (markeru apoptoických buněk) v poškozených vepřových věnčitých tepnách. Apoptóza totiž může přímo ovlivnit trombogenicitu uvolněním apoptoických buněk a mikropartikulí do krevního toku [14]. Všechny tyto pokusy poukazují na možné spojení mezi zánětem, apoptózou a trombózou. Intervence schopné snížit expresi tkáňového faktoru a apoptózu proto mohou být prospěšné v prevenci trombotických komplikací. V této souvislosti prokázali Aikawa et al. [15], že cerivastatin snižuje růst makrofágů exprimující matrixovou metaloproteinázu MMP-1,2,9 statiny léčba hyperlipoproteinemií eroze aterosklerotického plátu hypercholesterolemie ÈESKÁ GERIATRICKÁ REVUE 4/

3 hyperkoagulační stav akutní trombotické příhody hemoreologické faktory a tkáňového faktoru u hyperlipidemických králíků. Dále prokázal nárůst obsahu kolagenu v plátech králíků léčených cerivastatinem. Tato zjištění vedla k závěru, že cerivastatin vede ke stabilizaci plátu. Crisby et al [16] zjistili pokles obsahu lipidů, oxidovaného LDL-cholesterolu, apoptoických buněk, makrofágů a MMP-2 a vzestup obsahu kolagenu v plátech lidských karotid po poklesu hladiny sérových lipidů. Pacienti se symptomatickou stenózou karotid byli náhodně přiděleni do skupiny léčené pravastatinem a do skupiny bez terapie 3 měsíce před plánovanou endarterektomií. V novější studii Corti et al [17] měřili efekt terapie simvastatinem u asymptomatických neléčených pacientů s hypercholesterolemií a aterosklerózou karotid a aorty. Pláty byly hodnoceny pomocí MRI v různé době od zahájení terapie. Byla zjištěna signifikantní regrese plátu. Oproti brzkému efektu statinů na hladinu lipidů bylo však pro pozorování změn ve stěně cévy potřeba minimálně 12 měsíců. Změny pak byly pouze ve smyslu stabilizace plátu, změny lumen nebyly pozorovány. Závěry z těchto studií tak potvrdily stabilizující efekt statinů na vysoce rizikové léze a mohou částečně vysvětlit jejich klinický prospěch v souladu s epidemiologickými studiemi. NA DESTIÈKOVÉ FUNKCE Krevní destičky hrají stěžejní roli v aterogenezi a v patofyziologii akutních trombotických příhod [9]. Hypercholesterolemie je spojena se zvýšenou destičkovou aktivitou. Některé studie nedávno prokázaly snížení destičkové aktivity po léčbě statiny pomocí metody, která hodnotila narůstání trombu na definovaném trombogenním substrátu (obnažený segment prasečí aorty) [3]. Dangas et al [18] zjistili redukci trombogenicity u pacientů s hyperlipidemií po léčbě pravastatinem. Celkem 57 pacientů bylo sledováno během šestiměsíční terapie tímto přípravkem. Pacienti byli rozděleni do dvou skupin podle toho, zda došlo k adekvátnímu nebo neadekvátnímu snížení hladiny LDL-cholesterolu. Obě skupiny vykazovaly podobné signifikantní snížení tvorby trombu. Navíc byla porovnána skupina léčená pravastatinem s nedostatečným efektem se skupinou léčenou placebem. Pokles tvorby trombu byl pouze u léčených pravastatinem. Rauch et al [19] našli podobné snížení trombogenicity u simvastatinu a pravastatinu. Navíc prokázali, že antitrombotický efekt je přítomen jak u lidí s kardiovaskulárními chorobami, tak i bez nich. NA HEMOSTATICKÉ PARAMETRY Vysoké hladiny sérových lipidů jsou spojeny s hyperkoagulačním stavem, definovaným změnou v některých hemostatických faktorech a zvýšením hladin molekulárních markerů aktivace koagulace plazmy [20]. Brand et al [21] jako první demonstrovali, že oxidovaný LDL-cholesterol zvyšuje expresi tkáňového faktoru na lidských monocytech. Tkáňový faktor pak iniciuje zevní cestu koagulace aktivací faktoru VII. Simvastatin pak způsobuje snížení exprese tkáňového faktoru na těchto buňkách u pacientů s hypercholesterolemií. Zvýšená exprese tkáňového faktoru na monocytech u hypercholesterolemických pacientů byla potvrzena též Pucettim et al [22]. Ten též prokázal signifikantní snížení aktivity tkáňového faktoru po léčbě cerivastatinem jak u hypercholesterolemických pacientů, tak i u lidí s normální hladinou cholesterolu. Bourcier et al [23] prokázali, že přidáním simvastatinu do buňky hladké svaloviny cévy a do endoteliálních buněk tyto buňky reagují snížením uvolňování PAI-1. Endoteliální buňka dále reaguje zvýšením uvolňování tpa. Mussoni et al [24] popsali redukci PAI-1 na endoteliálních buňkách lidské pupeční žíly po fluvastatinu. Tato redukce pak byla závislá na koncentraci tohoto léku. Hladina cholesterolu přitom během pokusu byla zachovávána na stejné úrovni podáváním mevalonátu. Z tohoto vyplývá, že efekt fluvastatinu na PAI-1 je bez závislosti na hladině lipidů a je přímým důsledkem inhibice HMG-Co A reduktázy. Porreca et al [25] zjistili, že léčba atorvastatinem u hyperlipidemických pacientů způsobí signifikantní redukci aktivity faktoru VII v případě, že je hladina LDL-cholesterolu snížena pod doporučené hladiny pro primární prevenci aterosklerózy. NA REOLOGICKÉ PARAMETRY Některé studie upozorňují na vliv hyperlipidemie na hemoreologické faktory, jako je hladina fibrinogenu nebo viskozita plazmy. Zvýšená viskozita séra pak může přispívat k trombóze poruchou mikrocirkulace, mechanickým stresem poškozujícím endotel a obecně zvýšenou náchylností k trombotizaci. Výsledky studií, zkoumající 24 ÈESKÁ GERIATRICKÁ REVUE 4/2004

4 vliv intervencí snižující hladinu cholesterolu na hladinu fibrinogenu, jsou zatím dosti rozporné. Rauch et al. [19] neprokázali signifikantní změny v hladině fibrinogenu po tříměsíční terapii simvastatinem a pravastatinem. Dangas [18] naopak prokázal mírný avšak signifikantní nárůst hladiny fibrinogenu u pacientů po 6 měsících léčby nezávisle na tom, zda došlo k poklesu LDL-cholesterolu. Wierzbicki et al [26] zjistili 5% pokles po terapii simvastatinem, pokles hladiny fibrinogenu po 3 měsících léčby simvastatinem také prokázali Joukhadar et al. Rozporné jsou i výsledky studií s dalšími statiny. Porreca, Otto a Joukhadar neprokázali po atorvastatinu jakékoliv změny hladin fibrinogenu, Frost rovněž nezjistil změny po atorvastatinu, ale prokázal snížení po fenofibrátu. Wierzbicki prokázal 12 20% vzestup hladiny fibrinogenu po terapii atorvastatinem. Možnou příčinou rozporných výsledků může být složitost měření hladin fibrinogenu, navíc není dostupný mezinárodní standard pro jeho měření. ZÁVÌR Terapii statiny můžeme považovat za komplexní, jelikož působí na několika úrovních. To, zda se vždy jedná o pouhý důsledek snížení hladiny lipidů v séru nebo jde o přímý důsledek terapie statiny, zůstává otevřenou otázkou. Každopádně lze však říci, že terapie statiny u hypercholesterolemických pacientů je velmi přínosná, jelikož pozitivně působí na stabilizaci aterosklerotických plátů, restauruje funkce endotelu, má protizánětlivý efekt a signifikantně snižuje riziko akutních koronárních syndromů včetně gerontologické populace [27]. Po disrupci plátu může snížení hladiny lipidů v séru pomocí statinů ovlivnit následující trombózu svým inhibičním vlivem na agregaci destiček, ovlivněním koagulačních faktorů a exprese tkáňového faktoru, vzniku trombinu a ovlivněním reologických vlastností a fibrinolytického systému. Vzhledem k příznivému vlivu inhibitorů HMG-CoA reduktázy (statinů) na funkci buněk endotelu a stabilitu aterosklerotických plátů lze považovat využití těchto farmak v léčbě endotelové dysfunkce u pacientů se zvýšeným rizikem akutních koronárních syndromů, tedy především gerontologické populace, jak za klinicky relevantní, tak přínosné i nadějné. PODÌKOVÁNÍ: MUDr. Tošovský je postgraduálním studentem Lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Hradci Králové. Podporováno grantem IGA MZ ČR NR/8062 3/2004. LITERATURA 1. United Nations. World Population Prospects, Volume II: Sex and Age. New York> United Nations Matz RL, Andriantsitohaina R. Age related endothelial dysfunction. Drugs Aging 2003; 20(7): Corti R, Badimon JJ. Value or desirability of hemorheological hemostatic parameter changes as endpoints in blood lipid regulating trials. Current Opinion in Lipidology 2001; 12: Shepherd J, Blauw GJ,Murphy MB et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: Davignon J, Laaksonen R. Low density lipoprotein independent effects of statins. Current Opinion in Lipidology 1999; 10: Cooke JP, Creager MA. Hypercholesterolemia, atherosclerosis, and the NO synthase pathway. Vascular endothelium in human physiology and pathophysiology. Vallance PTJ, Webb DJ. London: Harwood Academic Publisher 2000: Vasa M, Fichtlscherer S, Adler K et al. Increase in circulating endothelial progenitor cells by statin therapy in patients with stable coronary artery disease. Circulation 2001; 103: Spiker LE, Sudano I, Lerch PG et al. High density lipoprotein restores endothelial function in hypercholesterolemic men. Circulation 2000; 102: II 315 II Fuster V, Badimon L, Badimon JJ, Chesebro JH. The pathogenesis of coronary artery disease and acute coronary syndromes (2). N Engl J Med 1992; 326: Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP et al. Lessons from sudden coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for atheosclerotic lesions. Arterioscler Tromb Vasc Biol 2000; 20: Toschi V, Gallo R, Lettino M et al. Tissue factor modulates thr trombhogenicity of human atherosclerotic plaques. Circulation 1997; 95: Badimon JJ, Lettino M, Toschi V et al. Local inhibishion of tissue factor reduces the thrombogenicity of disrupted human atherosclerotic plaques: effects of tissue factor pathway inhibitor on plaque trombogenicity under flow conditions. Circulation 1999; 99: Hutter R, Sauter B, Fallon JT et al. Pig coronary angioplasty is followed by the coordinated upregulation of tissue factor and capase 3. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 36A. 14. Mallat Z. Tedgui A. Current perspective on te role of apoptosis in atherotrombotic disease. Cir Res 2001; 88: Aikawa M, Rabkin E, Sugiyama S et al. An HMG CoA reductase inhibitor, cerivastatin, suppresses growth of macrophages expressing matrix metalloproteinases and tissue factor in vivo and in vitro. Circulation 2001; 103: ; terapie statiny komplexní terapie ÈESKÁ GERIATRICKÁ REVUE 4/

5 16. Crisby M, Nordin Frederiksson G, Shah PK et al. Pravastatin treatment increases collagen content and decreases lipid content, inflammation, metalloproteinases, and cell death in human carotid plaques: implications for plaque stabilization. Circulation 2001; 103: Corti R, Fayad ZA, Fuster V et al. Effects of lipid-lowering by simvastatin on human atherosclerotic lesions: a longitudinal study by high-resolution, noninvasive magnetic resonance imaging. Circulation 2001; 104: Dangas G, Smith DA, Unger AH et. al. Pravastatin: an antithrombotic effect independent of the cholesterol lowering effect. Thromb Haemost 2000; 83: Rauch U, Osende JI, Chesebro JH et al. Statins and cardiovascular diseases: the multiple effects of lipid loering therapy by statins. Atherosclerosis 2000; 153: Koh KK. Effects of HMG-CoA redustase ihibitor on hemostasis. Int Cardiol 2000; 76: Brand K, Banka CL, Mackman N, et al. Oxidized LDL ehences lipopolysaccharide induced tissue factor expression in human adherent monocytes. Arterioscler Thromb 1994; 14: Pucetti L, Bruni F, Bova G et al. Role of platelets in tissue factor expression by monocytes in normal and hypercholesterolemic subjects. In vitro effect of cerivastatin. Int J Clin Lab Res 2000; 30: Bourcier T, Libby P. HMG CoA reductase inhibitos reduce plasminogen activator inhibitor-1 expression by human vascular smooth muscle and endothelial cells. Arterioscle Thromb Vasc Biol 2000; 20: Mussoni L, Bhanfi C, Sironi L et al. Fluvastatin inhibits basal and stimulated plasminogen activator ihibitor 1, but induces tissue type plasminogen activator in cultured human endothelial cells. Thromb Haemost 2000; 84: Porreca E, Di Febbo C, Amore C et al. Effects of lipid lowering treatment on factor VII profile in hyperlipidemic patients. Thromb Haemost 2000; 84: Wierzbhicki AS, Lumb PJ, Chik G, Crook MA. Fibrinogen response with simvastatin versus atorvastatin in familial hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2001; 87: Gaw A. Healthy aging: addressing acute coronary syndrome? Eur Heart J 2001; 3 Suppl N: N11 5. do redakce doručeno dne přijato k publikaci dne MUDR. MARIAN TOŠOVSKÝ PROF. MUDR. VLADIMÍR BLÁHA, CSC. KLINIKA GERONTOLOGICKÁ A METABOLICKÁ, LF UK A FN HRADEC KRÁLOVÉ BLAHA@LFHK.CUNI.CZ MUDR. MARIAN TOŠOVSKÝ Promoval na Lékařské fakultě University Karlovy v Hradci Králové roku V současné době pracuje jako postgraduální student na Lékařské fakultě University Karlovy v Hradci Králové, na Klinice gerontologické a metabolické. Tématem připravované disertační práce je Rheologické, funkční a strukturální aspekty aterogeneze: ovlivnění hypolipidemickou intervencí. 8. VÍDEÒSKÝ MEZINÁRODNÍ KONGRES GERIATRIE A 45. RAKOUSKÝ KONGRES GERIATRIE VE DNECH U PØÍLE ITOSTI 50. VÝROÈÍ RAKOUSKÉ GERIATRICKÉ A GERONTOLOGICKÉ SPOLEÈNOSTI ABSTRAKT A PØIHLÁŠKY NA ADRESE: ILSE.HOWANIETZ@WIENKAV.AT WEBOVÁ STRÁNKA: 26 ÈESKÁ GERIATRICKÁ REVUE 4/2004