KETAMIN. historie, farmakologie, indikace. MUDr. Petr Reimer, Ph.D. KARIM FNO

Transkript

1 KETAMIN historie, farmakologie, indikace MUDr. Petr Reimer, Ph.D. KARIM FNO

2 HISTORIE cesta k ideálnímu anestetiku s (nejen) analgetickými vlastnostmi 1950s Parke-Davis Laboratories (Detroit, USA) - cyklohexaminy 1956 VH Maddox - CI-395 N-1-phenyl-cyclohexyl-piperidin (PCP) chlorhydrat phencyclidine Sernyl - angel dust ; stop 1978

3 HISTORIE 1962 Calvin Lee Stevens (Wayne State University) derivát fencyklidinu - 2(2-chlorophenyl)-2-(methylamino) cyklohexanon CI ketamin Guenter Corssen a Edward F. Domino (University Michigan) podali poprvé ketamin člověku 20 dobrovolníku z věznice Jackson Prison disociativní anestézie navrhla manželka EF Domina Toni 1965 první klinická studie 1970 FDA schválení jako intravenózní anestetikum, Ketalar

4 HISTORIE

5 HISTORIE John C. Lilly MD ( ) výzkum vědomí neurofyziolog - Cal Tech, Dartmouth, Pennsylvania floating tank smyslová deprivace ketamin ve vysokých dávkách, opakovaně věčné vědomí v bezčasém kosmu vědomí bez objektu komunikace s delfíny

6 HISTORIE Programming and Metaprogramming in the Human Biocomputer The Center of the Cyclone Vědec, Maťa a Dharmagaia, 2000

7 HISTORIE

8 HISTORIE

9 FARMAKOLOGIE Racemický ketamin směs dvou opticky aktivních izomerů, které jsou vůči sobě zrcadlově uspořádány (enantiomery) a rozdílně se otáčejí v polarizovaném světle pravotočivý (S+) + levotočivý (R-) většina zemí, ČR - Calypsol (Gedeon Richter) 500mg v 10 ml, 50mg/ml

10 FARMAKOLOGIE Pravotočivý (S+ forma) ketamin - Ketanesth Německo, Rakousko, Itálie, Nizozemí, Finsko 2-4 x silnější anestetický a analgetický efekt Levotočivá (R-) forma méně možné nevolnosti, závratí, psychomimetiky (?) redukce metabolismu a eliminace S+ formy

11 FARMAKOKINETIKA osud látky v organismu Vstup i.v. n.ú. 30 s p.k. 3 min i.m. n.ú. 3 min p.k min; biologická dostupnost 90% i.n. p.k min biologická dostupnost % (bolest, děti) p.r. biologická dostupnost 30 % (děti) p.o. - biologická dostupnost 20 %,

12 FARMAKOKINETIKA osud látky v organismu Délka účinku - forma aplikace + dávka min Metabolismus játra (P 450), N-demetylace norketamin (80%), 20-30% původního účinku, perzistence 5 h Benzodiazepiny prodlužují účinek (inhibice N-demetylace ketaminu) nízká vazba na plazmatické bílkoviny (10-30%) + vysoká rozpustnost v tucích - výrazný distribuční objem biologický (eliminační) poločas t1/2: 2 3 h

13 FARMAKODYNAMIKA co dělá látka s organismem Nekompetitivní antagonista NMDA (N-metyl-D-aspartát) receptorů v závislosti na dávce analgezie disociativní anestezie rozpojení mezi neokortikálně-thalamickými a limbickými strukturami CNS Supraspinální NMDAR limbický systém (hippocampus, amygdala) emoce, paměť Spinální NMDAR blok spino-retikulární dráhy (emocionální složka bolesti) + inhibiční účinek descendentních serotoninových drah

14 FARMAKODYNAMIKA co dělá látka s organismem

15 FARMAKODYNAMIKA co dělá látka s organismem Antagonismus NMDA - Ca 2+ do buňky NO analgetický, antidepresivní efekt Mg 2+ vazebné místo na NMDAR a blokuje jej pokud neuronová membrána není depolarizována i při přítomnosti agonistů analgetický účinek

16 FARMAKODYNAMIKA co dělá látka s organismem H + - antagonismus na NMDAR uzavření kanálu spolu s iontem Zn ph - acidóza ischemie epileptický status patofyziologie near-death experiences (NDE)

17 FARMAKODYNAMIKA co dělá látka s organismem μ, κ, δ, σ opiátové receptory (analgetická modulace, dysforie) naloxon monoaminergní systém (noradrenalin, dopamin, serotonin) hyperadrenergní stav psychická alterace α-2-agonisté (clonidin), haloperidol cholinergní systém inhibičně na muskarinových a nikotinových receptorech psychická alterace inhibitory acetylcholinesterasy (neostigmin) Ca 2+ kanály nimodipin Na + kanály antagonizuje vlastnosti lokálního anestetika

18

19 ANESTETIKUM 2 mg/kg i.v., 3 mg/kg i.m. - disociativní anestezie Kardio pozitivní, bez inhibice respirace Monoanestetikum urgentní situace, i.m. + benzodiazepin, propofol Současná anesteziologie analgetikum

20 ANESTETIKUM

21 ANALGETIKUM Bolest (WHO) je nepříjemná senzorická a emocionální zkušenost spojená se skutečným nebo potencionálním poškozením tkání, nebo je popisována výrazy takovéhopoškození. Je vždy subjektivní. fmr - aktivaci v okruhu bolesti (thalamus insula g. cinguli prefrontální kortex) Antagonismus NMDAR NO syntézy + interakce s opiodnímí receptory senzitizaci hyperalgesii hyperalgesie indukovaná opiáty (OIH)

22 ANALGETIKUM chronická bolest, neuropatická, fantomová bolest senzitizace up regulace NMDAR, descendentních inhibičních drah zánět wind up (zprůvanění) fenomén podráždění NMDAR v míše rychlé šíření bolesti do neokortexu velká senzitizace i.n. (chronická bolest, domácí aplikace,usa nadužívání opioidů) akutní perioperační bolest (vč. snížení nauzey, zvracení) low dose subanestetické dávky 0,15 0, ,5 mg/kg i.v.; bolus,kont.i.v

23 ANALGETIKUM

24 IMUNOMODULANS Zánět reakce organismu na poškození s cílem opětovného navození rovnováhy vnitřního prostředí (homeostázy) - provází většinu patologií - reakce na zánět přirozená imunita, fyziologické rezervy Ketamin - antagonista na cholinergních (muskarinových a nikotinových) receptorech + antagonizace NMDA v nucleus tractus solitarius (NTS) tonus nervu vagu - protizánětlivé působení cholinergní anti-inflamatorní reflex nervu vagu

25 IMUNOMODULANS podání low dose (0,25mg/kg) před stavem vedoucím k imunostimulaci vede k efektivní imunomodulaci, taktéž podání během již probíhající imunostimulace je s efektem mechanismy imunitní odpovědi v prozánětlivém stavu stále ne plně objasněny

26 EXCITOXICITA, NEURODEGENERACE glutamátový systém / NMDA receptory vývoj + plasticita mozku ischemie selhání transportních membránových systémů glutamát extracelulárně stimulace NMDA Ca 2+ intracelulárně apoptóza selhání Na + / K + pumpy glutamátová excitoxicita hraje roli v patogenezi neurologických degenerativních onemocnění (Alzheimerova n., Parkinsonova n., ALS, Huntingtonova n.) Memantine (antagonista NMDA) adjuvantní léčba Alzheimerovy n. Anestetické plyny N 2 O (agonista NMDA), izofluran interakce s beta amyloidem

27 ANTIDEPRESIVUM role glutamátového systému antagonizace NMDA antidepresivní účinek (1990s.) BDNF (brain derived neurotrophic factor) rychle účinkující antidepresivum (vč. rezistentní formy) PTSD (posttraumatic stress disorder) Health-Related Quality of Life suicidální sklony paliativní péče low dose? 0,5 mg/kg iv / 40 min efekt několik dní

28 ANTIDEPRESIVUM

29 ANTIKONVULZIVUM Status epilepticus (SE) - křeče 30 min Refrakterní SE - křeče 60 min + rezistentní na kombinaci antiepileptik (benzodiazepinů - fenytoinu valproátu barbiturátu) mortalita 30% 60. léta na experimentálním zvířecím modelu potvrzeny antikonvulzivní vlastnosti záchvaty GABA receptorů + NMDA receptorů RSE poškození neuronů ketamin antagonista NMDA + antiinflamatorní + antioxidační neuroprotekce Dávka? : 1 2 (5) mg/kg bolus (10) mg/kg/h

30 ANTIASTMATIKUM NMDAR v dýchacích cestách antagonismus bronchodilatace CO - bronchospasmu Protizánětlivý efekt Blok re-uptaku noradrenalinu β2 receptory bronchodilatace Dávka 0,5 1,5 2 mg iv 0,15 2,5 mg/kg/h

31 ZÁVĚR Ketamin je komplexní lék ovlivňující organismus celostně zasahující do homeostázy organismu V popředí zájmu jsou low dose (subanestetické) dávky Avšak není konsenzus v přesných hodnotách a způsobu aplikace

32 je-li tma klidná, pohne se jas