RIZIKO ŽILNÍHO TROMBOEMBOLIZMU

Transkript

1 PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 4 Fórum Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti Rubrika Fórum Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti se zamìøuje na pravidelná sdìlení z oblasti neuropsychofarmakologie. Informuje o aktualitách našeho oboru, pøináší podrobné pøehledy individuálních preparátù nebo charakteristiky skupin psychofarmak a zabývá se neurobiologií úèinku tìchto lékù. Jako platforma Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti (ÈNPS) pøináší také informace z oblasti lékové politiky a informuje o aktuálním dìní v ÈNPS. prof. MUDr. Ján Praško, CSc. RIZIKO ŽILNÍHO TROMBOEMBOLIZMU PØI LÉÈBÌ ANTIPSYCHOTIKY RISK OF VENOUS THROMBOEMBOLISM DUE TO ANTIPSYCHOTIC DRUGS THERAPY JIØÍ MASOPUST 1, RADOVAN MALÝ 2 1 Psychiatrická klinika LF UK a FN Hradec Králové 2 I. Interní klinika LF UK a FN Hradec Králové SOUHRN Výskyt žilního tromboembolizmu (TEN) pøi léèbì antipsychotiky je dokumentován již od jejího poèátku, tedy 50. let minulého století. Zvýšená pozornost je tomuto problému vìnována v posledních deseti letech. Dùkazy zatím èerpáme pøevážnì z observaèních studií a kazuistických sérií. Zvýšené riziko TEN je spojeno zejména s léèbou klozapinem a nízkopotentními antipsychotiky první generace, množí se ale zprávy o výskytu tohoto nežádoucího úèinku pøi užívání dalších antipsychotik druhé generace (risperidon, olanzapin). Nejvyšší riziko patologického krevního srážení se objevuje v prvních 3 mìsících po nasazení preparátu. Mezi možné etiopatogenetické faktory TEN pøi léèbì antipsychotiky patøí sedace, obezita, elevace hladin antifsosfolipidových protilátek, zvýšená aktivace a agregace destièek, hyperhomocysteinemie a hyperprolaktinemie. Již samotná diagnóza schizofrenie a bipolární afektivní poruchy, hospitalizace nebo stres s aktivací sympatiku a zvýšením hladiny katecholaminù jsou protrombogenními faktory. Pro objasnìní biologických mechanizmù vztahu antipsychotik a TEN jsou zapotøebí prospektivní studie. Klíèová slova: antipsychotika, trombóza, embolie, tromboembolizmus, rizikové faktory SUMMARY Venous thromboembolism (VTE) in patients treated with antipsychotic medication has been documented from its beginning in the 1950s. An increased attention has been paid to this topic in the last decade. Recent scientific evidence is mostly based on observational studies and case report series. An increased risk for VTE is associated with therapy with clozapine or low potency first generation antipsychotics. In addition to this, reports on VTE induced by other second generation antipsychotics (olanzapine, risperidon) become more frequent in the literature. The most imporatnt risk of a pathological blood clotting occurs in the first three months after the antipsychotic drug is prescribed. Sedation, obesity, antiphospholipid antibodies, increased activation and aggregation of thrombocytes, hyperhomocysteinemia and hyperporlactinemia belong to possible etiopathogenetic factors in venous thromboembolism. The diagnosis of schizophrenia or bipolar affective disorder itself, hospitalization or stress with activation of the sympatic nerve and increase in catecholamine blood level also act as prothrombogenic factors. Prospective studies are necessary to clarify biological mechanisms involved in the association of antipsychotics with venous thromboembolism. Key words: antipsychotics, thrombosis, embolism, thromboembolism, risk factors Masopust J, Malý R. Riziko žilního tromboembolizmu pøi léèbì antipsychotiky. Psychiatrie 2011;15(4): Úvod S rozvojem psychofarmakoterapie se mìní cíle léèby. Pøi hodnocení celkové úspìšnosti terapie se vedle úèinnosti na psychopatologii více než døíve soustøedíme na kvalitu života nemocných, subjektivní prožívání antipsychotické terapie a schopnost sociálního fungování. Klademe vìtší dùraz na bezpeènost a snášenlivost antipsychotické léèby. Proto jsou pozornì sledovány kardiovaskulární nežádoucí úèinky vèetnì zvýšeného rizika žilní tromboembolické nemoci. Hluboká žilní trombóza (HŽT) a plicní embolizace (PE), které lze zahrnout pod spoleèný termín žilní tromboembolická nemoc, jsou významným zdravotnickým problémem s potenciálnì fatálními následky. Èasto postihují mladé jedince. Žilní tromboembolická nemoc patøí mezi nejèastìjší pøíèiny morbidity a mortality v prùmyslovì rozvinuté èásti 214

2 Fórum Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 4 svìta. Výraznì v tìchto parametrech pøevyšuje akutní infarkt myokardu a cévní mozkové pøíhody (Rosendaal, 1997). Zvýšené riziko patologického krevního srážení je nejen u jedincù po operacích a úrazech, onkologických a interních nemocných, žen v tìhotenství a šestinedìlí, ale také u nemocných se závažnými duševními poruchami, zejména schizofrenií. Riziko se zvyšuje pøi hospitalizaci, imobilizaci a pøi léèbì antipsychotiky. Diagnostika a léèba TEN bývá u psychiatrických nemocných v dùsledku sedace a imobilizace, ale také projevù choroby a nespolupráce nemocných obtížná. Na druhé stranì mají pacienti se závažnými duševními poruchami omezený pøístup ke zdravotnické péèi a jsou ménì èasto vyšetøováni lékaøi nepsychiatrických oborù (DeHert et al., 2011b). Výskyt TEN zhoršuje morbiditu a kvalitu života psychiatrických nemocných. Nerozpoznaná žilní trombóza navíc mùže mít pøi pomìrnì èasté plicní embolii fatální následky. V etiologii TEN psychiatrických pacientù se uplatòuje samotné onemocnìní, životní styl nemocných a v neposlední øadì antipsychotická medikace (Hägg et al., 2008). Cílem èlánku je shrnutí souèasných poznatkù týkajících se rizika TEN a léèby antipsychotiky. Navazuje na pøehlednou práci publikovanou pøed tøemi lety (Masopust et al., 2008), obsahuje recentní studie a první metaanalýzu týkající se tématu. Žilní trombóza a plicní embolie Žilní tromboembolická nemoc pøedstavuje èasté a nákladné onemocnìní, které je spojeno s vysokou morbiditou a mortalitou ve vyspìlých zemích Evropy a Severní Ameriky. Až % pøípadù TEN se vyskytne v souvislosti s hospitalizací (Malý et al., 2009). Výskyt tromboembolické nemoci v populaci Èeské republiky (ÈR) není pøesnì znám. Roèní výskyt podle smìrnic Evropské kardiologické spoleènosti z roku 2000 byl 1,0 až 0,5 na V ÈR by se tak jednalo o zhruba plicních embolií roènì. Skuteèný výskyt bude patrnì podstatnì vyšší, protože nedávné studie používající systematické vyšetøení plicního scanu u všech nemocných s akutní hlubokou žilní trombózou ukázaly, že výskyt nìmých plicních embolií u tìchto nemocných èinil % (Widimský a Malý, 2005; Cohen et al., 2007). Rizikové faktory žilní TEN jsou pøehlednì uvedeny v tabulce 1. K hyperkoagulaèní pøíhodì mùže dojít vždy, je-li pøítomno alespoò jedno z pravidel Virchowovy triády (porušení cévní stìny, aktivace koagulace, žilní stáza). Každý rizikový faktor souvisí alespoò s jedním bodem uvedené triády. Jednotlivé rizikové faktory žilní trombózy mají odlišnoý klinický dopad na daného jednotlivce, popøípadì trvalého nositele. Navíc riziko trombóz výraznì stoupá pøi kombinaci jednotlivých faktorù, protože se pravdìpodobnosti nesèítají, ale násobí. Hlavní složky v patogenezi trombózy ukazuje obrázek 1. Výskyt TEN pøi léèbì antipsychotiky farmakoepidemiologické údaje Krátce po objevení antipsychotického pùsobení chlorpromazinu a jeho zavedení do praxe v 50. letech 20. století se v nìmecké literatuøe objevily první kazuistiky a retrospektivní studie tromboembolických komplikací u nemocných léèených tímto preparátem a dalšími antipsychotiky (AP) (Grahmann a Suchenwirth, 1959; Meier-Ewert et al., 1967). Obrázek 1: Hlavní složky v patogenezi žilní i arteriální trombózy V letech se u psychiatrických a neurologických pacientù ztrojnásobilo riziko žilní trombózy ve srovnání s obdobím (Thomassen et al., 2001). Vìtší pozornost je problematice vìnována v poslední dekádì. Zornberg a Jick (2000) dokumentovali signifikantnì zvýšené riziko TEN pøi medikaci antipsychotiky první generace (APG) s nejvyšší incidencí pøíhod v prvních mìsících léèby. Vyšší riziko bylo u bazálních antipsychotik oproti incizivním. Nemocných s antipsychotiky druhé generace (ADG) byl v této studii zaøazen malý poèet. V retrospektivní analýze zahrnující pacienty starší 65 let byl zvýšený poèet hospitalizací pro TEN spojen s léèbou AP (risperidon, olanzapin, klozapin a quetiapin), ne však pøi léèbì fenothiaziny (Liperoti et al., 2005). ADG jsou pomìrnì èasto používána u starších pacientù s demencí. Tito pacienti jsou zpravidla ménì mobilní a mají øadu rizikových faktorù pro vznik TEN. Vyšší výskyt fatální plicní embolie u psychiatrických nemocných byl nalezen i v práci Thomassena et al. (2001) vycházející z pitevních zpráv a dat z pøípadové Leiden Thrombophilia Study. Parkin a spolupracovníci (2004) analyzovali databázi úmrtí na plicní embolii na Novém Zélandu. Nemocní užívající nízkopotentní APG mìli výraznì vyšší riziko fatální PE než kontrolní skupina. Nejèastìji se jednalo o thioridazin. Ve francouzské studii EDI- TH (Etude des Déterminants/Interaction de la Thrombose veineuse) zamìøené na rùzné rizikové faktory byla expozice antipsychotikùm spojena s dvojnásobným rizikem vzniku TEN. Pokud byla použita v antipsychotické indikaci (ne v hypnotické èi jako prokinetika), riziko bylo 3,5krát vyšší. Autoøi nenalezli vztah mezi podáváním antidepresiv a TEN (Lacut et al., 2007). Švédská mortalitní studie (Jönsson et al., 2008) ukázala zvýšené riziko fatální plicní embolie pøi užívání ADG (klozapin, olanzapin) a nízkopotentních APG (zejména levomepromazin). Stejná autorka publikovala studii pøípadù a kontrol z dánského registru (Jönsson et al., 2009). Zjistila dvojnásobné riziko vzniku TEN u pacientù užívajících antipsychotika v posledních tøech mìsících oproti populaci bez antipsychotické terapie. Pøi rozdìlení na skupiny bylo nejvyšší riziko pøi užívání ADG. Nižší riziko znamenalo podávání nízkopotentních APG a nejnižší užívání vysokopotentních APG. V poslední dobì vzbudila pozornost velká Parkerova studie pøípadù a kontrol (2010). Analýza zahrnovala pacientù s TEN. Ke každému pøípadu byli pøiøazeni ètyøi odpovídající kontrolní pacienti. Nemocní, kterým bylo v uplynulých 2 letech pøedepsáno antipsychotikum, mìli o 32 % vyšší riziko vzniku TEN než pacienti neléèení antipsychotiky (OR 1,32; % CI 1,23 1,42). Pokud užívali antipsychotickou 215

3 PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 4 Fórum Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti Tabulka 1: Pøehled nejvýznamnìjších vrozených a získaných rizikových faktorù žilní tromboembolické nemoci Vrozené Získané mutace faktoru V Leiden hormonální terapie (perorální antikoncepce, hormonální substituční terapie, ovariální hyperstimulace) mutace protrombinu (20210 G/A) těhotenství deficit proteinu C šestinedělí deficit proteinu S hospitalizace deficit antitrombinu imobilizace dysfibrinogenemie antifosfolipidový syndrom trauma, velké chirurgické a ortopedické operace předchozí anamnéza TEN malignita, myeloproliferativní stavy vyšší věk trombocytóza, zvýšená aktivace destiček terapie antipsychotiky kouření Neurčené/smíšené Klinické stavy spojené s TEN hyperhomocysteinemie obezita, metabolický syndrom vysoká hladina faktoru VIII prolongované cestování (economy class syndrom) APC rezistence při absenci faktoru V Leiden Mayův-Thurnerův syndrom vysoká hladina faktoru XI kmenové varixy dolních končetin vysoká hladina faktoru IX heparinem indukovaná trombocytopenie abnormality fibrinolýzy paroxysmální noční hemoglobinurie deficit TFPI diseminovaná intravaskulární koagulace deficit heparinového kofaktoru II* krevní skupina non 0 nedostatek faktoru XII* etnikum systémová onemocnění pojiva (SLE) steroidní terapie závažná zánětlivá onemocnění včetně sepse Crohnova choroba, ulcerózní kolitida *velmi zřídka se vyskytující, APC rezistence rezistence na aktivovaný protein C, TFPI inhibitor cesty tkáňového faktoru léèbu v souèasné dobì, bylo riziko vyšší o 56 % (OR 1,56; 95% CI 1,39 1,75). Riziko tromboembolizmu v prvních tøech mìsících léèby antipsychotikem bylo dvojnásobné (OR 1,97; 95% CI 1,66 2,33). Porovnáním jednotlivých skupin antipsychotik autoøi zjistili vyšší riziko TEN pøi léèbì ADG oproti APG a nízkopotentními preparáty oproti vysokopotentním. Z jednotlivých preparátù bylo riziko více než dvojnásobné u haloperidolu (OR 2,17; 95% CI 1,55 3,02) a quetiapinu (OR 2,81; 95% CI 1,75 4,50). Významným rizikovým faktorem byl vìk. Celkový výskyt TEN byl 4 (3 5) pøípadù na nemocných léèených po dobu jednoho roku. U pacientù nad 65 let vìku toto riziko stouplo na 10 (7 13). To potrzuje výsledky studie Liperoti et al. (2005). Naopak kanadská (Ray et al., 2002) a recentní nìmecká studie (Kleijer et al., 2010) významnou souvislost mezi podáváním antipsychotik a rizikem TEN u lidí vyššího vìku nezjistily. Roli hrála také dávka léková forma antipsychotika. Pøi použití maximální dávky antipsychotika byla pravdìpodobnost TEN vyšší než pøi nízkých dávkách do 25 % doporuèené denní dávky léku (OR 2,59; 95% CI 1,27 5,29 vs. OR 1,26; 95% CI 1,17 1,36). Podání injekèní formy léku bylo spojeno s více než trojnásobným rizikem TEN (OR 3,24; 95% CI 2,04). Studie ukázala na preskripèní zvyklosti ve Velké Británii. Kolem ¾ všech nemocných užívajících antipsychotikum mìlo pøedepsáno prochlorperazin pro nauzeu, zvracení èi vertigo. Pouze menšina lidí dostávala antipsychotikum v indikaci léèby psychózy nebo agitovanosti u demence. Popsané studie jsou shrnuty v tabulkách 2 a 3. V pøípadì jednotlivých ADG (s výjimkou klozapinu) zatím máme k dispozici omezená data o vztahu jejich podávání ke vzniku TEN u pacientù mladších 65 let. Publikována byla øada kazuistik a kazuistických sérií. Na možnou spojitost mezi risperidonem a masivní plicní embolií, která byla ve vìtšinì pøípadù infaustní, ukazují data z japonské populace (Kamijo et al., 2003; Hamanaka et al., 2004). Popsáno bylo nìkolik pøípadù vzniku TEN krátce po zahájení léèby olanzapinem (Waage a Gedde-Dahl, 2003; Hägg et al., 2003; Toki et al., 2004; del Conde a Goldhaber, 2006; Borras et al., 2007; Kannan a Molina, 2008; Malý et al., 2009). Hägg se spolupracovníky (2008) analyzovali údaje z databáze WHO obsahující hlášení nežádoucích úèinkù antipsychotik. Robustní souvislost výskytu TEN byla zjištìna u skupiny antipsychotik druhé generace. Naopak skupina nízko- i vysokopotentních APG nebyla spojena s významnì vyšším výskytem TEN. Pøi léèbì klozapinem, olanzapinem, zuclopenthixolem a sertindolem byl èastìji hlášen výskyt TEN než pøi léèbì jinými antipsychotiky. V Parkerovì studii (2010) byl výskyt TEN pøi léèbì risperidonem a olanzapinem 1:2000 léèených, tedy ménì než pøi léèbì quetiapinem (1:467). Zaznamenán byl pøípad pacienta s rekuretními tromboembolickými pøíhodami pøi léèbì olanzapinem a risperidonem. Nemocný 216

4 Fórum Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 4 Tabulka 2: Souhrn základních studií zabývajících se rizikem TEN pøi léèbì antipsychotiky bez rozlišení na podskupiny Studie Roky Věk (roky) Zornberg a Jick (2000) < 60 studie případů a kontrol Parkin et al. (2004) studie případů a kontrol Liperoti et al. (2005) retrospektivní kohortová studie Ray et al. (2002) retrospektivní kohortová studie Hamanaka et al. (2004) retrospektivní studie prevalence s kontrolní skupinou Masopust et al. (2007) studie případů a kontrol Lacut et al. (2007) > 18 studie případů a kontrol Jönsson et al. (2008) retrospektivní studie prevalence Jönsson et al. (2009) > 18 studie případů a kontrol Kleijer et al. (2010) studie případů a kontrol Parker et al. (2010) studie případů a kontrol Uspořádání studie Soubor Sled. Relativní riziko (95% CI) užívajících AP TEN APG: AOR 7,1 (2,3 22) np: AOR 24,1 (3,3 172,7) vp: AOR 3,3 (0,8 13,2) 75 subjektů s fatální PE; 300 zdravých kontrol nově užívajících AP; neužívajících užívajících AP; kontrol PE APG: AOR 9,7 (2,3 40,9) np: AOR 29,3 (2,8 308,2) TEN ADG: AHR 2,01 (1,50 2,70) APG: AHR 1,02 (0,67 1,55) >1 AP: AHR 4,80 (2,29 10,10) TEN AP: AHR 1,10 (0,95 1,27) haloperidol: AHR 1,43 (1,18 1,74) 1125 pitevních případů PE AP: AOR 10,49 (3,95 27,85) 266 případů; 274 kontrol TEN AP: OR 2,8 (1,0-7,6) 677 případů; 677 kontrol TEN AP: OR 3,5 (2,0 6,2) APG: OR 4,1 (2,1 8,2) ADG: OR 2,7 (0,7 10,0) případů PE np: AOR 2,39 (1,46 3,92) ADG: AOR 6,91 (3,95 12,10) 5999 případů; kontrol případů; kontrol případů; kontrol TEN AP: ARR 1,99 (1,69 2,34) ADG: ARR 2,47 (1,87 3,28) np: 2,11 (1,51 2,95) vp: 1,82 (1,46 2,27) TEN AP: OR 0,9 (0,7-1,1) TEN AP: AOR 1,32 (1,23-1,42) ADG: AOR 1,73 (1,37-2,17) APG: AOR 1,28 (1,18-1,38) np: AOR 1,99 (1,52-2,62) vp: AOR 1,28 (1,18-1,38) AP antipsychotika; APG antipsychotika první generace; np nízkopotentní APG; vp vysokopotentní APG; ADG antipsychotika druhé generace; TEN žilní tromboembolizmus; PE plicní embolie; AOR upravené odds ratio; AHR upravené hazard ratio; ARR upravené risk ratio Tabulka 3: Souhrn základních studií zabývajících se rizikem TEN pøi léèbì antipsychotiky druhé generace klozapinem, olanzapinem, risperidonem, quetiapinem a sertindolem Studie Roky Věk (roky) Uspořádání studie Walker et al. (1997) studie z registru hlášení Hägg et al. (2000) kazuist. série ze švédské databáze NÚ Liperoti et al. (2005) retrospektivní kohortová studie Hägg et al. (2008) databáze NÚ WHO Soubor Sled. Relativní riziko (95% CI) spontánně hlášené případy TEN nově užívajících AP; neužívajících 3,2 mil. hlášených NÚ celosvětově současných a bývalých uživatelů klozapinu mortalita včetně PE TEN rate ratio, v současnosti vs. v minulosti užívající klozapin: 5,2 (0,7 38,6) odhad rizika byl 1 případ na pacientů léčených klozapinem TEN risperidon: AHR 2,0 (1,4 2,8) olanzapin: AHR 1,9 (1,1 3,3) klozapin/quetiapin: AHR 2,7 (1,2 6,3) TEN významně více případů TEN, než bylo očekáváno: klozapin (n = 375) olanzapin (n = 91) sertindol (n = 9) AP antipsychotika; APG antipsychotika první generace; np nízkopotentní APG; vp vysokopotentní APG; ADG antipsychotika druhé generace; TEN žilní tromboembolizmus; PE plicní embolie; AOR upravené odds ratio; AHR upravené hazard ratio; ARR upravené relativní riziko; NÚ nežádoucí účinky; WHO Světová zdravotnická organizace 217

5 PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 4 Fórum Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti byl úspìšnì pøeveden na amisulprid, preparát neblokující 5-HT 2A receptory (Borras et al., 2007). Kromì amisulpridu nejsou v literatuøe kazuistiky o výskytu TEN u nemocných léèených metabolicky šetrnými ziprasidonem a aripiprazolem. Nedávno byla publikována první metaanalýza studií sledujících vztah léèby antipsychotiky a výskytu TEN (Zhang et al., 2011). Autoøi zahrnuli sedm studií pøípadù a kontrol z databáze PubMed. Riziko vzniku TEN pøi antipsychotické léèbì bylo více než dvojnásobné (OR 2,39; 95% CI 1,71 3,35) oproti kontrolám. Pøi rozdìlené preparátù do skupin byla nejrizikovìjší nízkopotentní antipsychotika (OR 2,91; 95% CI 1,81 4,71), následovaná antipsychotiky druhé generace (OR 2,20; 95% CI 1,22 3,96) a klasickými neuroleptiky (OR 1,72; 95% CI 1,31 2,24). Nejbezpeènìjší z pohledu tromboembolických pøíhod byly vysokopotentní preparáty (OR 1,58; 95% CI 1,50 1,67) (obrázky 2, 3). Všechny uvedené studie jsou limitovány svým uspoøádáním retrospektivních analýz pøípadù a kontrol. Omezením je velká heterogenita zahrnutých poruch, dávek a délky trvání antipsychotické léèby i etiologie výskytu TEN. Výsledky jsou nicménì pomìrnì konzistentní. Ukazuje se, že riziko TEN je nejvyšší v prvních tøech mìsících po zapoèetí antipsychotické léèby. Celkové riziko pøi užívání antipsychotik je oproti neužívání více než dvojnásobné. Nejrizikovìjší skupinou jsou nízkopotentní preparáty. Obrázek 2: Forest plot riziko TEN pøi léèbì antipsychotiky první generace (a) a druhé generace (b) (upraveno podle Zhang et al., 2011) Klozapin a žilní tromboembolická nemoc Klozapin je antipsychotikem, u kterého máme k dispozici opakující se farmakoepidemiologické dùkazy o souvislosti s TEN. Hägg na základì analýzy (2000) odhadl incidenci TEN 1 : jedincù léèených klozapinem za 1 rok. FDA (Food and Drug Administration) na základì hlášení o nežádoucích úèincích lékù zjistila celkové riziko úmrtí v souvislosti s plicní embolií pøi terapii klozapinem 1 : 3450 jedincù za 1 rok (Knudson et al., 2000). FDA zaznamenala 99 relevatních hlášení výskytu TEN v souvislosti s léèbou klozapinem v letech (Kortepeter et al., 2002). Walker a spolupracovníci (1997) ve velké mortalitní studii potvrdili antisuicidální efekt klozapinu a na druhé stranì zjistili signifikantnì Obrázek 3: Forest plot riziko TEN pøi léèbì nízkopotentními (a) a vysokopotentními (b) antipsychotiky (upraveno podle Zhang et al., 2011) 218

6 Fórum Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 4 vyšší poèet fatálních TEN u nemocných užívajících klozapin. V literatuøe bylo navíc popsáno 22 kazuistik výskytu TEN pøi léèbì klozapinem (Paciullo, 2008). Prùmìrný vìk tìchto pacientù byl 38 let, pro výskyt tromboembolizmu tedy nízký. Ve 44 % pøípadù došlo k úmrtí pacienta. Data z Velké Británie ukazují, že riziko vzniku fatální agranulocytózy pøi léèbì klozapinem je nižší než riziko fatální plicní embolie (1 : vs. 1 : 4500) (Taylor et al., 2007). Mezi možné mechanizmy vedoucí k TEN pøi podávání klozapinu patøí sedace a obezita redukující pohyb a vedoucí k žilní stáze. Obezita je navíc nezávislým rizikovým faktorem TEN. Spolupodílet se mùže serotoninem navozená agregace destièek pøi vysoké afinitì klozapinu k 5-HT 2A receptorùm. Prokázán byl vliv klozapinu na zvýšení adheze a agregace destièek in vitro (Axelsson et al., 2007). Dalším zvažovaným faktorem je klozapinem indukovaná tvorba antifosfolipidových protilátek (APA) s protrombogenním efektem (Hägg et al., 2009), popø. elevace hscrp pøi zahájení léèby s negativním dopadem na poškození endotelu (Löffler et al., 2010). Vzhledem k riziku je doporuèeno monitorování pøíznakù TEN zejména v prvních tøech mìsících podávání klozapinu (Taylor et al., 2007). Je tøeba vzít v úvahu, že nemocní léèení klozapinem jsou vzhledem k potenciálním závažným nežádoucím úèinkùm (agranulocytóza, myokarditida a kardiomyopatie, epileptické paroxysmy) vìtšinou peèlivì sledováni, a komplikace tak mohou být èastìji hlášeny. V této souvislosti je zajímavý nález finské kohortové studie (Tiihonen et al., 2009). Léèba klozapinem byla spojena s nejnižší mortalitou (vèetnì kardiovaskulárních pøíèin) ze všech antipsychotik. Mechanizmy uplatòující se v etiopatogenezi TEN pøi léèbì antipsychotiky Mechanické poškození cévní stìny se vìtšinou u psychiatrických nemocných, pokud nejsou krátce po operaci nebo úrazu, neuplatòuje. Výjimkou je poranìní èi zhmoždìní konèetin, ke kterému mùže dojít pøi fyzickém omezení. Samotné stlaèení s následkem okluze žil pøi kurtaci je rizikem. Pomocí mìøení parametrù fibrinolýzy byla prokázána zvýšená aktivace krevního srážení pøi stlaèení konèetiny manžetou tonometru. Také zánìt endotelu a jeho dysfunkce jsou spojeny s trombogenezí a aterogenezí. Funkci cévního endotelu narušují rùzné vlivy: vysoký krevní tlak, hyperglykémie, LDL (low density lipoprotein) cholesterol, hyperhomocysteinémie nebo kouøení. Tyto faktory jsou èasto pøítomny již u mladých nemocných s psychózou a v prùbìhu léèby se mohou dále zhoršovat. Zvlášś u hospitalizovaných nemocných se uplatòuje žilní stáza. Životní styl pacientù dlouhodobì léèených antipsychotiky je charakterizován nedostatkem pohybu, špatnou životosprávou a nárùstem tìlesné hmotnosti. Již samotná hospitalizace a s ní spojená rùzná míra imobilizace je rizikovým faktorem TEN. Antipsychotika a nezøídka souèasnì podávané benzodiazepiny zpùsobují sedaci a dochází k celkové redukci pohybu, což pøispívá k žilní stáze. S nejvyšší mírou sedace je spojena léèba nízkopotentními APG a klozapinem (Stahl et al., 2009). Významnou roli hraje také imobilizace v dùsledku fyzického omezení (Hem et al., 2001). Alarmující skuteèností vyplývající z kazuistických sdìlení je postižení pøevážnì mladých jedincù po nepøíliš dlouhé dobì znehybnìní. Základním etiologickým faktorem je v tìchto pøípadech omezená hybnost spojená s žilní stázou. Protrombogennì pùsobí i poranìní konèetiny pøi fyzickém omezení èi stlaèení konèetiny kurty. Vedle TEN mohou být pøíèinou smrti pøi fyzickém omezení asfyxie nebo kardiální obtíže (Lazarus, 2001). Mùže dojít k aspiraci nebo tupému poranìní hrudníku. Negativní vliv mají katecholaminy vyplavené pøi stresu bìhem fyzického omezení. Rizikem jsou také další stavy spojené s imobilizací katatonie, stupor a neuroleptický maligní syndrom (Van Harten et al., 1995; Hem et al., 2001). Tøetím faktorem trombogeneze jsou abnormality koagulaèních dìjù (aktivace koagulace). V této oblasti došlo v posledních letech k významnému posunu ve znalostech. Samotná diagnóza schizofrenie a bipolární afektivní poruchy je spojena se zvýšeným rizikem žilního tromboembolizmu. V dánské práci, která vycházela z rozsáhlého registru psychiatrických nemocných (témìø pacientù), byla vyšší incidence plicní embolie u nemocných s bipolární afektivní poruchou, a to zejména u mužù. Naopak vyšší incidence plicní embolie byla nalezena u žen s diagnózou schizofrenie (Strudsholm et al., 2005). Poslední observaèní studie a pitevní studie ukazují na relativnì vysokou incidenci plicní embolie mezi pacienty se schizofrenií a dalšími psychotickými poruchami. Na druhé stranì tyto práce obsahovaly málo nebo žádné informace o souèasné léèbì antipsychotiky (Hägg a Spigset, 2002). V akutní fázi psychotického onemocnìní dochází ke zvýšenému uvolòování adrenalinu, který také stimuluje agregaci destièek (Hindersin et al., 1984; Lazarus, 2001). V naší studii jsme zjistili významnì zvýšenou aktivaci markerù trombogeneze (sp-selektin, D-dimery, FVIII) u pacientù s první atakou psychózy pøed zapoèetím antipsychotické terapie oproti zdravým dobrovolníkùm (Masopust et al., 2011). Elevace markerù trombogeneze pøetrvávala i po 1 roce léèby. Nìkterá psychofarmaka jsou spojena se zvýšenou hladinou antifosfolipidových protilátek (APA). Jedná se o protilátky proti plazmatickým proteinùm (fosfolipid-dependentní) vázaným na negativnì nabitý, nejèastìji fosfolipidový povrch. Jde o velmi nehomogenní skupinu protilátek, které rùznì významnì a rùzným zpùsobem zasahují do procesu krevního srážení a výsledkem tohoto pùsobení zpravidla bývá trombofilie. Patøí mezi nì zejména první generace antipsychotik zastoupená nejvíce chlorpromazinem (Schwartz et al., 1998; Canoso et al., 1990) a klozapin (Hägg et al., 2000; Davis et al., 1994). Na druhou stranu se zvýšený titr protilátek objevuje u nemocných se schizofrenií již primárnì. Firer et al. (1994) zjistili zvýšený výskyt antikardiolipinových protilátek (ACLA) IgG ve skupinì nemocných schizofrenií i jejich pøíbuzných ve srovnání s kontrolním souborem zdravých dobrovolníkù. ACLA IgM byly signifikantnì více zastoupeny u nemocných. V 75 % rodin mìl nejménì jeden èlen pozitivní ACLA a stejný nález byl vìtšinou také u nemocného pøíbuzného. Vysoká prevalence autoprotilátek (APA, antinukleární protilátky nebo revmatoidní faktor) byla prokázána u 70 % jedincù ze souboru 184 mužù léèených neuroleptiky (Canoso et al., 1990). Chengappa et al. (1991) a Schwartz et al. (1998) prokázali vyšší prevalenci APA (kolem 30 %) u pacientù se schizofrenií. Antipsychotická terapie primárnì zvýšený titr APA ještì elevovala. Tím roste riziko vzniku tromboembolických komplikací. V práci Shena et al. (2009) byla prokázána závislost mezi sérovými hladinami klozapinu a zvýšeným titrem APA u pacientù se schizofrenií. Rovnìž terapie risperidonem u schizofrenikù byla spojena s vyšším výskytem APA ve srovnání s bìžnou populací (Schwartz et al., 2009). Halacheva se spolupracovníky (2009) uvádìjí zvýšení titru antikardiolipinových protilátek u schizofrenikù pøed zahájením a po zahájení léèby antipsychotiky, ale bez vazby na psychotické symptomy a podávanou léèbu. U nemocných schizofrenií bylo již døíve zjištìno narušení membránových 219

7 PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 4 Fórum Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti fosfolipidù erytrocytù a trombocytù. Podobné abnormality se objevily ve frontálních lalocích dosud neléèených pacientù s první epizodou schizofrenie. Zvažována je tedy role autoimunitních mechanizmù s produkcí autoprotilátek v etiologii a patofyziologii schizofrenního onemocnìní (Jones et al., 2005). Antifosfolipidové protilátky (nejvíce zøejmì ACLA) mohou být markerem autoimunitní reaktivity nebo pøímo zasahovat do fosfolipidového metabolizmu u schizofrenie. V pøípadì APA se pøedpokládá nutnost soubìhu dvou faktorù. Prvním je pøítomnost APA v obìhu a druhým nìjaký lokální trombogenní spouštìè. Pacienti s psychózou a zvýšeným titrem APA (tedy zhruba 1/3 nemocných) mají vyšší riziko úmrtí z kardiovaskulárních a respiraèních pøíèin pøi podávání antipsychotik nebo pøi fyzickém omezení (Leuci et al., 2007). Pøi léèbì antipsychotiky, zejména fenothiaziny, dochází ke zvýšené agregaci destièek (Hägg a Spigset, 2002; Boulin et al., 1978). Serotonin je zapojen do primární hemostázy. Zvýšená agregace destièek indukovaná serotoninem byla popsána pøi léèbì fenothiaziny. Velká afinita klozapinu a risperidonu k 5-HT 2A receptorùm mùže být pøíèinou 5-HT 2A -indukované zvýšené agregace destièek (Kamijo et al., 2003). Pøi depresi, která je u schizofrenie èasto pøítomna, dochází ke zmìnám v serotoninovém metabolizmu nejen v neuronech, ale také perifernì na trombocytech. Dalším faktorem podporujícím krevní srážlivost mùže být zvýšená sekrece adrenalinu v akutním psychotickém stavu (Lazarus, 2001). U klozapinu byl prokázán vliv na zvýšenou pøilnavost (adhezi) trombocytù (Axelsson et al., 2007). Vliv antipsychotik na krevní destièky potvrdily výsledky recetní experimentální práce (Oruch et al., 2009). V jiné in vitro studii nebyl prokázán pøímý efekt risperidonu na aktivitu krevních destièek nebo plazmatické koagulace (De Clerck et al., 2004). Protichùdný nález pøinesla polská studie (Dietrich-Muszalska et al., 2010). Klozapin a olanzapin snižovaly ADP-indukovanou agregaci destièek in vitro. Carrizo et al. (2088) nezjistili rozdíl mezi koagulaèními markery a zánìtlivými markery u nemocných schizofrenií léèených antipsychotiky a jejich pøíbuznými prvního stupnì. Vedle vlivu antifosfolipidových protilátek a aktivace destièek se uvažuje také o faktoru hyperprolaktinemie. Zvýšení hladiny prolaktinu se objevuje zejména pøi léèbì klasickými neuroleptiky, z druhé generace zvyšují prolaktiemii risperidon a amisulprid. Pøechodná elevace mùže být spojena s léèbou olanzapinem, zotepinem a ziprasidonem. Quetiapin a aripiprazol prolaktinemii nezvyšují (Švestka et al., 2007). Wallaschofski se spolupracovníky na základì klinických pozorování stanovili hypotézu, že zvýšená hladina prolaktinu je zahrnuta v procesu aktivace destièek. Ve své studii sledovali tìhotné ženy, pacienty s tumorem hypofýzy (s normální nebo zvýšenou hladinou prolaktinu) a zdravé kontroly. Navíc testovali aktivaci a agregaci destièek in vitro. Na základì výsledkù této studie dospìli autoøi k závìru, že prolaktin mùže být fyziologickým kofaktorem rovnováhy koagulace bìhem tìhotenství a mùže vysvìtlit vyšší riziko žilních tromboembolických komplikací v období kolem porodu (Wallaschofski et al., 2001). U pacientù s hyperprolaktinemií navozenou antipsychotiky byla zjištìna statisticky významnì vyšší stimulace destièek oproti kontrolám s hladinami prolaktinu v normì. Hladiny prolaktinu významnì korelovaly s ADP-stimulovanou expresí markeru aktivace destièek P-selektinu (Wallaschofski et al., 2003). Metabolické pøíznaky antipsychotik jako nárùst tìlesné hmotnosti, hyperleptinemie, hyperglykémie a dyslipidémie jsou rizikovými faktory TEN a zasahují do koagulaèních a fibrinolytických dìjù (Dunn a Grant, 2005; Liperoti, 2010). Obezita a další kardiovaskulární rizikové faktory se vyskytují u nemocných se schizofrenií èastìji než u obecné populace (DeHert et al., 2011a). Obezita (BMI 30) je spojena s dvojnásobným zvýšením výskytu žilní trombózy. Obézní jedinci mají vyšší hladinu faktoru VIII a IX (Abdollahi et al., 2003). Trombofilní stav zpùsobuje také snížení fibrinolytické aktivity i kapacity. Abdominální obezita je spojena s pùsobením hormonálnì aktivních pùsobcù a vede k prokoagulaènímu a prozánìtlivému stavu s rizikem vzniku trombózy (Phillips a Prins, 2008). S nárùstem hmotnosti a metabolickými abnormalitami se setkáváme nejèastìji pøi podávání klozapinu a olanzapinu. Také užívání dalších antipsychotik druhé generace quetiapinu, risperidonu a zotepinu mùže být spojeno s rùznì významným zvýšením hmotnosti (DeHert et al., 2011a). V recentní práci byly popsány významnì zvýšené hodnoty hscrp krátce po zahájení terapie klozapinem, které se ale u pacientù užívajících klozapin déle než rok nelišily od kontrol (Löffler et al., 2010). Nìkteré práce popisují hyperhomocysteinemii u nemocných schizofrenií (Applebaum et al., 2004; Henderson et al., 2006; Haidemenos et al., 2007). Vyšší hladiny homocysteinu souvisí zøejmì více s chorobou samotnou v kombinaci se špatnými dietními návyky, kouøením cigaret a nadmìrným pitím èerné kávy a èaje než jen s medikací antipsychotiky (Reif et al., 2003). Mírná hyperhomocysteinemie s hladinou pøevyšující 18,5 mol/l je spojena s 2 2,5násobným zvýšením rizika žilní trombózy a 34násobným zvýšením rizika pøi hodnotách nad 20 mol/l (Oger et al., 2007). Možné biologické mechanizmy antipsychotik ve vztahu k žilní trombóze a plicní embolii ukazuje obrázek 4. Tabulka 4 obsahuje pøedpokládané protrombogenní fatkory vybraných antipsychotik. Riziko tromboembolizmu u hospitalizovaných psychiatrických pacientù Prolongovaná hospitalizace podle Leiden Thrombophilia Study zvyšuje riziko TEN více než 11krát (Rosendaal, 1999). Pacienti se závažnými duševními poruchami bývají hospitalizováni èasto, opakovanì, dlouhodobì a nìkdy i trvale. Již tato skuteènost je predisponuje k vyššímu riziku TEN. Rizikové faktory TEN uplatòující se pøi hospitalizaci na psychiatrii jsou shrnuty v tabulce 5. Byly popsány pøípady úmrtí imobilizovaných mladých pacientù léèených antipsychotiky bez jiných známých rizik TEN (Laursen et al., 2005; Hem et al., 2001; Lazarus, 2001). Vytvoøili jsme vodítko pro prevenci TEN u psychiatrických nemocných s omezením hybnosti. Skórovací systém (tabulka Obrázek 4: Možné mechanizmy uplatòující se v etiopatogenezi TEN pøi léèbì antipsychotiky 220

8 Fórum Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 4 Tabulka 4: Možné protrombogenní mechanizmy pøi léèbì vybranými antipsychotiky Antipsychotika Fenothiaziny Klozapin Risperidon Mechanizmy sedace, hypotenze, APA, blokáda 5-HT2 receptorů, nárůst hmotnosti, hyperprolaktinemie sedace, hypotenze, APA, blokáda 5-HT2A receptorů, nárůst hmotnosti, metabolické příznaky blokáda 5-HT2A receptorů, hyperprolaktinemie, APA, nárůst hmotnosti (?) Olanzapin blokáda 5-HT2A receptorů, nárůst hmotnosti, metabolické příznaky, APA, sedace (?) APA antifosfolipidové protilátky Tabulka 5: Rizikové faktory žilní tromboembolické nemoci u hospitalizovaných psychiatrických pacientù Dlouhodobá hospitalizace Imobilizace v důsledku fyzického omezení Katatonní stavy, stupor, neuroleptický maligní syndrom Celkové omezení pohybu Dehydratace Obezita Tlumivá farmakoterapie (benzodiazepiny) Podávání antipsychotik Hyperprolaktinemie Hyperhomocysteinemie Diagnóza schizofrenie a bipolární afektivní poruchy Tabulka 6: Vodítko pro tromboprofylaxi upravená verze Rizikové faktory: skóre 2 body Rizikové faktory: skóre 1 bod Osobní anamnéza TEN (HŽT/PE) Imobilizace (paralýza končetiny, fyzické omezení 8h, katatonie) Malignita (aktivní/léčená) Hormonální terapie (HAK, HST) Věk 75 let Obezita (BMI 30) Akutní infekce (závažné infekce/sepse) nebo akutní respirační onemocnění (včetně exacerbace chronické poruchy) Věk let Varixy/žilní insuficience* Dehydratace** Trombofilie (laboratorně)*** Léčba antipsychotiky BMI Body Mass Index; HAK hormonální antikoncepce, HST hormonální substituční terapie, HŽT hluboká žilní trombóza, PE plicní embolie, TEN žilní tromboembolická nemoc *kmenové varixy v povodí velké a malé safény, otoky a hyperpigmentace; **dehydratace je definována jako klinicky významný úbytek tělních tekutin (za závažnou je považována ztráta > 10 %), např. při průjmu, hypertermii, zvracení, popáleninách, gastroenteritidě, malnutrici s elektrolytovou dysbalancí, výrazné hyperglykémii při diabetu atd. ***mutace faktoru V Leiden, mutace protrombinu G/A, deficit antitrombinu, deficit proteinu C nebo proteinu S, antifosfolipidový syndrom, hyperhomocysteinemie, vysoká koncentrace faktoru VIII, dysfibrinogenemie Doporučená prevence TEN dle stupně rizika Nízké riziko 3 body Pravidelné cvičení dolních končetin Dostatečná hydratace Kompresivní antitrombotické punčochy Bez farmakoprofylaxe Střední až vysoké riziko 4 body LMWH 1 denně s.c. (enoxaparin 40 mg, nadroparin 0,4 ml, dalteparin 5000 U) LMWH nízkomolekulární heparin, U mezinárodní jednotka 6) obsahuje obecné významné rizikové faktory TEN a dále markery uplatòující se v patogenezi žilní trombózy u hospitalizovaných psychiatrických nemocných (Malý et al., 2008). Vodítko pro prevenci jsme po ovìøení v praxi v podmínkách akutního pøíjmového oddìlení a prospektivním sledování imobilizovaných pacientù upravili a zjednodušili. Podle našich zkušeností je vodítko v této podobì snadno použitelné. Pøesto byla prevence TEN v souladu s vodítkem v rámci prospektivního sledování provádìna pouze v 55 % pøípadù (Masopust et al., 2010). Pøi dodržení kontraindikací podávání nízkomolekulárního heparinu je prevence TEN úèinná a bezpeèná (DeHert et al., 2010). Projekt ANTRE (Antipsychotika, Trombóza, Embolie) Prostøednictvím vlastního projektu ANTRE (ANtipsychotika, Trombóza, Embolie) se snažíme o komplexní uchopení problematiky žilního tromboembolizmu u nemocných léèených antipsychotiky. V epidemiologické analýze jsme zjistili vyšší expozici antipsychotické léèbì u pacientù s TEN oproti nemocným s arteriální hypertenzí (OR 2,76; 95% CI = 1,01 7,55) (Masopust et al., 2007). V kazuistické sérii pøípadù TEN pøi léèbì olanzapinem jsme se zamìøili na zjišśování pøítomných rizikových faktorù. Navrhli jsme možné mechanizmy uplatòující se v etiopatogenezi TEN pøi podávání olanzapinu, ale i dalších antipsychotik (Malý et al., 2009). Vytvoøili jsme 221

9 PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 4 Fórum Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti dosud chybìjící vodítko pro prevenci TEN u hospitalizovaných psychiatrických pacientù (Malý et al., 2006; Malý et al., 2008). Použití vodítka jsme ovìøili v praxi v rámci prospektivního sledování a provedli jeho úpravy vedoucí ke zejdnodušení a snadnému použití (Masopust et al., 2010). Dlouhodobá prospektivní studie nám umožòuje sledovat a posuzovat etiopatogenetické mechanizmy uplatòující se v patologickém krevním srážení u nemocných schizofrenií. Porovnáváme hemostatické, koagulaèní, imunologické a biochemické parametry pøed nasazením antipsychotika a po nìkolikamìsíèní léèbì u pacientù s první atakou psychózy a u skupiny zdravých dobrovolníkù. Výsledky pilotní studie (významnì vyšší hladiny D-dimerù a sp-selektinu ve skupinì nemocných) podporují pøedstavu o pøítomnosti prokoagulaèního stavu v akutní fázi onemocnìní a možného ovlivnìní trombogeneze antipsychotiky (Masopust et al., 2011). Závìr Observaèní studie ukazují na zvýšené riziko vzniku tromboembolických komplikací u nemocných léèených antipsychotiky. Pøestože tyto studie mají rozdílnou metodiku a øadu limitací, pøinášejí pomìrnì konzistentní výsledky. V klinické praxi není výskyt TEN pøi léèbì antipsychotiky èastý, mùže ale mít fatální následky. Riziko je nejvyšší v prvních tøech mìsících podávání antipsychotika. Nejrizikovìjšími preparáty jsou klozapin a nízkopotentní antipsychotika první generace. Ménì dùkazù je k dispozici v pøípadì olanzapinu, risperidonu a vysokopotentních APG. V patogenezi TEN je obtížné odlišit roli psychického onemocnìní a pùsobení antipsychotik. Riziko významnì stoupá pøi imobilizaci nemocného, nejèastìji pøi fyzickém omezení. Pøes øadu možných vysvìtlení zùstávají biologické mechanizmy vzniku TEN pøi léèbì antipsychotiky nejasné. Vzhledem k souèasné úrovni dat a poznatkù není doporuèena specifická prevence TEN u nehospitalizovaných pacientù léèených antipsychotiky. Doporuèeno je pravidelné sledování tìlesného zdraví nemocných se závažnými duševními poruchami léèených antipsychotiky (DeHert et al., 2011b). Lékaøi by mìli pøi volbì preparátu pátrat po rizikových faktorech TEN (obezita, dyslipidemie, žilní insuficience, anamnéza TEN atd.) a pøi jejich kumulaci zvážit antipsychotikum metabolicky šetrné a bez výrazné sedace. Rizikoví pacienti a jejich blízcí by mìli být pouèeni o možných nežádoucích úèincích léèby vèetnì pøíznakù žilní trombózy a plicní embolie a nutnosti okamžitého vyhledání lékaøské péèe pøi jejich výskytu. Diagnostika a léèba TEN je v kompetenci internisty. Psychiatr by vzhledem k možnému fatálnímu vyústìní TEN nemìl váhat s konzultací specialisty èi konziliárním vyšetøením. U hospitalizovaných pacientù s omezením hybnosti je vhodné provádìt prevenci TEN dle vodítka. Doporuèován je nízký práh použití nízkomolekulárního heparinu u jedincù s kumulací rizikových faktorù. K objasnìní vztahu mezi antipsychotiky a žilním tromboembolizmem budou potøeba další studie s dùrazem na kvantifikaci rizika jednotlivých preparátù této heterogenní skupiny. Práce byla podpoøena výzkumnými zámìry MZO a MSM MUDr. Jiøí Masopust, Ph.D. Psychiatrická klinika LF UK a FN Sokolská Hradec Králové masopjir@seznam.cz Do redakce došlo: K publikaci pøijato: LITERATURA Abdollahi M, Cuschman M, Rosendaal FR. Obesity: risk factor of venous thrombosis and the interaction with coagulation factor levels an oral contraceptive use. Thromb Haemost 2003; 89: Applebaum J, Shimon H, Sela BA, Belmaker RH, Levine J. Homocysteine levels in newly admitted schizophrenic patients. J Psychiatr Res 2004; 38: Axelsson S, Hägg S, Eriksson AC, Lindahl TL, Whiss PA. In vitro effects of antipsychotics of human platelet adhesion and aggregation and plasma coagulation. Clin Exp Pharmacol Physiol 2007; 34: Borras L, Eytan A, de Timary P, Constant EL, Huguelet P, Hermans C. Pulmonary thromboembolism associated with olanzapine and risperidone. J Emerg Med 2007; 35: Boullin DJ, Orr MW, Peters JR. The platelet as a model for investigating the clinical efficacy of centrally acting drugs: relations between platelet aggregation and clinical condition in schizophrenics treated with chlorpromazine. In: de Gaetano G, Garattini S, eds. Platelets: a multidisciplinary approach. New York: Raven Press, 1978: Canoso RT, Oliveira RM, Nixon R. Neuroleptic-associated autoantibodies. A prevalence study. Biol Psychiatry 1990; 27: Carrizo E, Fernández V, Quintero J, Connell L, Rodríguez Z, Mosquera M, Acosta A, Baptista T. Coagulation and inflammation markers during atypical or typical antipsychotic treatment in schizophrenia patients and drug-free first-degree relatives. Schizophr Res 2008; 103: Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA, Arcelus JI, Bergqvist D, Brecht JG, Greer IA, Heit JA, Hutchinson JL, Kakkar AK, Mottier D, Oger E, Samama MM, Spannagl M; VTE Impact Assessment Group in Europe (VITAE). Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost 2007; 98: Davis S, Kern HB, Asokan R. Antiphospholipid antibodies associated with clozapine treatment. Am J Hematol 1994; 46: De Clerck F, Somers Y, Mannaert E et al. In vitro effects of risperidone and 9-hydroxyrisperidone on human platelet function, plasma coagulation, and fibrinolysis. Clin Ther 2004; 26: DeHert M, Einfinger G, Scherpenberg E, Wampers M, Peuskens J. The prevention of deep velus thrombosis in physically restrained patients with schizophrenia. Int J Clin Pract 2010; 64: De Hert M, Correll CU, Bobes J, Cetkovich-Bakmas M, Cohen D, Asai I, Detraux J, Gautam S, Möller HJ, Ndetei DM, Newcomer JW, Uwakwe R, Leucht S. Physical illness in patients with severe mental disorders. I. Prevalence, impact of medications and disparities in health care. World Psychiatry 2011a; 10: De Hert M, Cohen D, Bobes J, Cetkovich-Bakmas M, Leucht S, Ndetei DM, Newcomer JW, Uwakwe R, Asai I, Möller HJ, Gautam S, Detraux J, Correll CU. Physical illness in patients with severe mental disorders. II. Barriers to care, monitoring and treatment guidelines, plus recommendations at the system and individual level. World Psychiatry 2011b;10: del Conde I, Goldhaber SZ. Pulmonary embolism possibly associated with olanzapine. Thromb Haemost 2006; 96: Dietrich-Muszalska A, Rabe-Jablonska J, Nowak P, Kontek B. The first- and secondgeneration antipsychotic drugs affect ADP-induced platelet aggregation. World J Biol Psychiatry 2010;11: Dunn EJ, Grant PJ. Atherothrombosis and the metabolic syndrome. In: Byrne CHD, Wild SH (eds.). The metabolic syndrome. London: John Wiley & Sons, Ltd. 2005; Firer M, Sirota P, Schild K, Elizur A, Slor H.Anticardiolipin antibodies are elevated in drug-free, multiply affected families with schizophrenia. J Clin Immunol 1994; 14: Grahmann H, Suchenwirth R. Thrombose hazard in chlorpromazine and reserpine therapy of endogenous psychosis. Nervenarzt 1959; 30: Haidemenos A, Kontis D, Gazi A, et al. Plasma homocysteine, folate and B12 in chronic schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007; 31: Halacheva K, Dimova S, Tolev T, Dimov D, Nikolova M. Elevated anticardiolipin antibodies in schizophrenic patients before and during neuroleptic medication. Psychiatry Res 2009; 30; 169:

10 Fórum Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 4 Hamanaka S, Kamijo Y, Nagai T, Kurihara K, Tanaka K, Soma K, et al. Massive pulmonary thromboembolism demonstrated at necropsy in Japanese psychiatric patients treated with neuroleptics including atypical antipsychotics. Circ J 2004; 68: Hägg S, Spigset O, Söderström TG. Association of venous tromboembolism and clozapine. Lancet 2000; 355: Hägg S, Tatting P, Spigset O. Olanzapine nad venous thromboembolism. Int Clin Psychopharmacol 2003; 18: Hägg S, Bate A, Stahl M, Spigset O. Associations between venous thromboembolism and antipsychotics. A study of the WHO database of adverse drug reactions. Drug Saf 2008; 31: Hägg S, Jönsson AK, Spigset O. Risk of venous thromboembolism due to antipsychotic drug therapy. Expert Opin Drug Saf 2009; 8: Hem E, Steen O, Opjordsmoen S. Thrombosis associated with physical restraints. Acta Psychiatr Scand 2001;103: Henderson DC, Copeland PM, Nguyen DD, et al. Homocysteine levels and glucose metabolism in non-obese, non-diabetic chronic schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 2006; 113: Hindersin P, Siegmund R, Körting HJ. Thrombophile diathesen als Hämostasestörungen bei akuten psychosen. Psych Neurol Med Psychol 1984; 36: Chengappa KNR, Carpenter AB, Keshavan MS, Yang ZW, Kelly RH, Rabin BS, Ganguli R. Elevated IgG and IgM anticardiolipin antibodies in a subgroup of medicated and unmedicated schizophrenic patients. Biol Psychiatry 1991; 30: Jones AL, Mowry BJ, Pender MP, Greer JM. Immune dysreglation and self-reactivity in schizophrenia: do same case sof schizophrenia have an autoimunne basis? Immunology and Cell Biology 2005; 83: Kamijo Y, Soma K, Nagai T, Kurihara K, Ohwada T. Acute massive pulmonary thromboembolism associated with risperidone nad convetional phenothiazines. Circ J 2003;67: Kannan R, Molina DK. Olanzapine: a new risk factor for pulmonary embolus? Am J Forensic Med Pathol 2008; 29: Kleijer BC, Heerdink ER, van Marum RJ. Antipsychotics and venous thrombosis. Dutch experience differs. BMJ 2010 Oct 13;341:c5631. doi: /bmj.c5631. Knudsen JF, Kortepeter C, Dubitsky GM, Ahmad SR, Chen M. Antipsychotic drugs and venous thromboembolism (letter). Lancet 2000; 356: Kortepeter C, Chen M, Knudsen JF, Dubitsky GM, Ahmad SR, Beitz J. Clozapine and venous thromboembolism. Am J Psychiatry 2002; 159: Lacut K, Le Gal G, Couturaud F, Cornily G, Leroyer, Mottier D, Oger E. Association between antipsychotic drugs, antidepressant drugs and venous thrmoboembolism: results from the EDITH case-control study. Fundam Clin Pharmacol 2007; 21: Laursen SB, Jensen TN, Bolwig T, Olsen NV. Deep venous thrombosis and pulmonary embolism following physical restraint. Acta Psychiatr Scand 2005; 111: Lazarus A. Physical restraints, thromboembolism, and death in 2 patients. J Clin Psychiatry 2001; 63: Leuci E, Manenti L, Maggini C. Anti-phospholipid antibodies, neuroleptic treatment and cardiovascular morbidity. Br J Psychiatry 2007; 190: 81. Liperoti R, Pedone C, Lapane KL, et al.. Venous thromboembolism among eldery patients treated with atypical and conventional antipsychotic agents. Arch Intern Med 2005;165: Liperoti R. Antipsychotics and the risk of velus thromboembolism. A higher riskso treatment should be tailored acording to individual risk factors. BMJ 2010; 341: Löffler S, Löffler-Ensgraber M, Fehsel K, Klimke A. Clozapine therapy raises serum concentrations of high sensitive C-reactive protein in schizophrenic patients. Int Clin Psychopharmacol 2010; 25: Malý J, Widimský J, Dulíèek P. Profylaxe žilního tromboembolizmu ve vnitøním lékaøství. Vnitø Lék 2009; 55: Malý R, Masopust J, Konupèíková K. Stanovení rizika a možnosti prevence žilní tromboembolické nemoci u psychiatrických nemocných. Psychiatrie 2006; 10: Malý R, Masopust J, Hosák L, Konupèíková K. Assessment of a risk of venous thromboembolism and its possible prevention in psychiatric patients. Psychiatry Clin Neurosci 2008; 62: 3-8. Malý R, Masopust J, Hosák L, Urban A. Four cases of venous thromboembolism associated with olanzapine. Psychiatry Clin Neurosci 2009; 63: Malý R, Masopust J. Žilní trombóza a plicní embolie u psychiatrických nemocných. Praha: Mladá fronta a.s. 2010; 171. Masopust J, Malý R, Urban A, Hosák L, Èermáková E. Antipsychotic drugs as a risk factor for venous thromboembolism. Int J Psych Clin Practice 2007; 11: Masopust J, Malý R, Urban A, Hosák L, Konupèíková K. Antipsychotika a žilní tromboembolizmus. Psychiatrie 2008; 12: Masopust J, Konupèíková K, Malý R, Kalnická D, Bažant J, Hosák L. Prospektivní sledování prevence tromboembolismu u imobilizovaných psychiatrických pacientù. Èes a slov Psychiat 2010; 106: Masopust J, Malý R, Andrýs C, Vališ M, Bažant J, Hosák L. Markers of thrombogenesis are activated in unmedicated patients with acute psychosis: a matched case control study. BMC Psychiatry 2011;11:2. Meier-Ewert K, Baumgart HH, Friedeberg P. Tromboembolische Komplikationen bei neuro- und thymoleptischer Behandlung. Deutsche medizinische Wochenschrift 1967; 92: Oger E, Lacut K, Le Gal G, Couturaud F, Abalain JH, Mercier B, Mottier D; EDITH (Etude des Déterminants/Interaction de la THrombose veineuse) Collaborative Study Group. Interrelation of hyperhomocysteinemia and inherited risk factors for venous thromboembolism. Results from the E.D.I.TH. study: a hospital-based case-control study. Thromb Res. 2007; 120: Oruch R, Hodneland E, Pryme IF, Holmsen H. In thrombin stimulated human platelets Citalopram, Promethazine, Risperidone, and Ziprasidone, but not Diazepam, may exert their pharmacological effects also through intercalation in membrane phospholipids in a receptor-independent manner. J Chem Biol 2009; 2: Paciullo CHA. Evaluating the association between clozapine and venous thromboembolism. Am J Health-Syst Pharm 2008; 65: Parker C, Coupland C, Hippisley-Cox J. Antipsychotic drugs and risk of venous thromboembolism: nested case-control study. BMJ 2010 Sep 21;341:c4245. doi: /bmj.c4245. Parkin L, Skety DC, Herbison GP, Paul C. Psychotropic drugs and fatal pulmonary embolism. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2004; 13: Phillips LK, Prins JB. The link between abdominal obesity and the metabolic syndrome. Curr Hypertens Rep 2008; 10: Ray JG, Mamdani MM, Yeo EL. Antipsychotic and antidepressant drug use in the elderly and risk of venous thromboembolism. Thromb Haemost 2002; 88: Reif A, Schneider MF, Kamolz S, Pfuhlmann B. Homocysteinemia in psychiatric disorders: association with dementia and depression, but not schizophrenia in female patients. J Neural Transm 2003; 110: Rosendaal FR. Thrombosis in the young: epidemiology and risk faktors. A focus on venous thrombosis. Thromb Haemost 1997; 78: 1-6. Rosendaal FR. Risk factors for venous thrombotic disease. Thromb Haemost 1999; 82: Shen H, Li R, Xiao H, Zhou Q, Cui Q, Chen J. Higher serum clozapine level is associated with increased antiphospholipid antibodies in schizophrenia patients. J Psychiatr Res 2008; 43: Schwartz M, Rochas M, Weller B, Sheinkman A, Tal I, Golan D, Toubi N, Eldar I, Sharf B, Attias D. High association of cardiolipin antibodies with psychosis. J Clin Psychiatry 1998; 59: Schwartz M, Kormilachev M, Kushnir M, Keller B, Rochas M, Toubi E. Lupus anticoagulant and anticardiolipin antibodies in serum of patiens treated with risperidone. J Clin Psychiatry 2009; 70: Stahl SM, Mignon L, Meyer JM. Which comes first: atypical antipsychotic treatment or cardiometabolic risk? Acta Psychiatr Scand 2009; 119: Strudsholm U, Johannessen L, Foldager L, Munk-Jørgensen P. Increased risk for pulmonary embolism in patients with bipolar disorder. Bipolar Disord 2005; 7: Švestka J, Synek O, Tomanová J, Rodáková I, Cejpková A. Differences in the effect of second-generation antipsychotics on prolactinaemia: Six weeks open-label rial in female in-patients. Neuroendocrinology Letters 2007; 28: Taylor D, Paton C, Kerwin R. Prescribing guidelines. 9th edition. London: Inphorma healthcare 2007; 543. Thomassen R, Vanderbroucke JP, Rosendaal FR. Antipsychotics medication and venous thrombosis. Br J Psychiatry 2001; 179: Tiihonen J, Lonnquist J, Wahlbeck K, Klaukka T, Niskanen L, Tanskanen A, Haukka J. 11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study). Lancet 2009; 374: Toki S, Morinobu S, Toshibo A, Yamawaki S. A case of venous thromboembolism probably associated with hyperprolactinemia after the addition of olanzapine to typoval antipsychotics. J Clin Psychiatry 2004; 65: Van Harten PN, Van Agtmael MA. Komplete anticoagulation for treatment of neuroleptic malignant syndrome? Am J Psychiatry 1995; 152: Waage IM, Gedde-Dahl A. Pulmonary embolism possibly associated with olanzapine treatment. BMJ 2003; 327: Wallaschofski H, Donné M, Eigenthaler M, Hentschel B, Faber R, Stepan H, Koksch M, Lohmann T. PRL as a Novel Potent Cofactor for Platelet Aggregation. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: Wallaschofski H, Eigenthaler M, Kiefer M, Donné M, Hentschel B, Gertz HJ, Lohmann T. Hyperprolactinemia in patients on antipsychotics drugs causes ADPstimulated platelet activation that might explain the increased risk for venous thromboembolism: pilot study. J Clin Psychofarmacol 2003; 23: Walker AM, Lanza LL, Arellano F, Rothman KJ. Mortality in current and former users of clozapine. Epidemiology 1997; 8: Widimský J, Malý J. Akutní plicní embolie a žilní trombóza. 2. rozšíøené a pøepracované vydání. Praha: Triton 2005; 381. Zhang R, Dong L, Shao F, Tan X, Ying K. Antipsychotics and venous thromboembolism risk: a meta-analysis. Pharmacopsychiatry 2011 [Epub ahead of print]. Zornberg GI, Jick H. Antipsychotic drug use and risk of first-time idiopathic venous thromboembolism: a case control study. Lancet 2000; 356: