Obtížně kontrolovatelné na léčbu rezistentní astma

Transkript

1 Obtížně kontrolovatelné na léčbu rezistentní astma Difficult-to-Control, Therapy-Resistant Bronchial Asthma Bohuslav Král II. interní klinika FN, Hradec Králové SOUHRN Obtížně kontrolovatelné na léčbu rezistentní astma je definováno jako astma, jehož hlavními charakteristikami jsou: přetrvávající dušnost, kašel, časté akutní exacerbace, variabilní či perzistentní obstrukce dýchacích cest i přes léčbu maximálními dávkami inhalačních steroidů. Jeho diagnózu lze stanovit teprve když je potvrzeno, že jsou identifikovány možné faktory nestability a když je pacient dlouhodobě a pěčlivě monitorován. Klinicky se může manifestovat jako křehké ( brittle ) astma, jako téměř smrtelné či smrtelné astma nebo jako astma chronické s trvalou obstrukcí. Léčení spočívá v trvalé péči poskytované specialistou, odstranění alergenů, výchově, psychologické podpoře, úpravě farmakoterapie, možné pulzní kortikoterapie, pokusu o imunosupresivní léčbu (Cyklosporin, Methotrexát), v racionalizaci podávání Beta- 2 Agonistů, přidání Teofylinů či Antileukotrienů. Závěr: tento typ astmatu jednoznačně patří do péče alergologů a pneumologů Klíčová slova: obtížně kontrolovatelné astma SUMMARY Difficult to control, therapy resistant bronchial asthma can be defined as asthma characterised by: sustained dyspnoea, cough, frequent exacerbations, variable or persistent bronchial obstruction despite inhalation of maximal doses of corticosteroids. Diagnosis requires: true asthma diagnosis, exclusion of other causes of airways obstruction, identifications of possible factors of instability and long-term follow-up period. Clinical manifestations include: brittle asthma, near-fatal or fatal asthma, chronis asthma with persistent obstruction. Therapy should be guided by experienced specialist. Further treatment options include: patient education, psychological support, allergen avoidance, pharmacotherapy optimising, pulses of corticosteroids, trials of cytotoxic drugs (Cyklosporin, Methotrexate), rational use of Beta-2 Agonists, Teophylline or Antileukotriene drugs. Conclusion: This asthma cases should be treated by specialists allergologists and pneumologists. Key words: Difficult to control asthma Úvod Po stanovení správné diagnózy bronchiálního astmatu a zavedení účinných preventivních a terapeutických postupů je většina nemocných bez obtíží, jejich kvalita života se blíží kvalitě u zdravé populace. Při sledování klinických, funkčních a terapeutických parametrů velkých skupin astmatiků se ukázalo, že přibližně 1-5 % pacientů trpí závažnými astmatickými obtížemi i přes nastavení maximální dnes známé a doporučované léčby (1). Tito nemocní mají výrazně zhoršenou kvalitu života, často musí být hospitalizováni, někdy i na jednotkách intenzivní péče a jsou ohroženi předčasným úmrtím.

2 Pro tyto nemocné se mezi lékaři ustálil pojem obtížně léčitelné nebo obtížně kontrolovatelné nebo na léčbu rezistentní astma. V USA nazývají takový typ astmatu refrakterní astma. Skupina předních evropských respirologů (26 odborníků) vypracovala k této problematice své stanovisko, které obsahuje definici, klinické obrazy, zvládání, léčbu, jakož i směry dalšího výzkumu ve vyhledávání faktorů vedoucích k rozvoji, k předcházení a k hledání nové léčebné strategie této závažné formy nemoci (2). Skupina amerických odborníků v červenci 2000 vypracovala charakteristiku pro klinickou diagnózu tzv. refrakterního astmatu (9): 1) Velká kritéria a) kontinuální nebo téměř kontinuální (>50 % roku) léčení perorálními kortikoidy, b) nutnost podávání vysokých dávek inhalačních kortikoidů: beclometason dipropionát > µg/den budesonid > µg/den flunisolid > µg/den fluticason propionát > 880 µg/den triamcinolon acetonid > µg/den 2) Malá kritéria a) nutnost denního užívání dalšího kontrolního léku k inhalačním kortikoidům (dlouhodobá beta-2 mimetika, teofyliny, antagonisté leukotrienů) b) denní užívání krátkodobých beta-2 agonistů c) přetrvávající bronchiální obstrukce (FEV1 < 80 %, PEF variabilita > 20 %) d) jedna nebo více návštěv na pohotovosti/rok e) tři nebo více nárazů perorálních kortikoidů/rok f) rychlé zhoršení při < 25% redukci orálních či inhalačních steroidů g) téměř smrtelná ataka v minulosti Jako refrakterní astma lze označit nemocné, kteří mají jedno či obě velká kritéria a nejméně dvě malá kritéria. Definice Obtížně kontrolovatelné na léčbu rezistentní astma je takové astma, kdy nemocný trpí chronicky dušností, kašlem, častými akutními exacerbacemi, perzistující a variabilní obstrukcí dýchacích cest a velkou potřebou krátkodobých beta-2 agonistů, přestože užívá dostatečně vysokou dávku inhalačních kortikoidů (obvykle ł 2 mg/ 24 hod.). Pacienti potřebují opakované nárazové podání perorálních kortikoidů nebo je trvale užívají, výjimečně ani tato léčba nevede ke kontrole nemoci (kortikorezistence) (3). Diagnóza obtížného na léčbu rezistentního astmatu 1) Jednoznačné stanovení diagnózy bronchiálního astmatu Diagnóza musí být určena specialistou (alergolog, pneumolog) na základě anamnézy, funkčního vyšetření (variabilní a reverzibilní obstrukce dýchacích cest) a laboratorních testů (kožní testy, celkové a specifické IgE, event. další). 2) Vyloučení jiných obstruktivních stavů dýchacích cest Některá onemocnění mohou vyvolat obtíže (kašel, dušnost) velmi podobné těm u astmatu a jejich terapie protiastmatickými léky je neúčinná. Přehledně jsou tyto nemoci uvedeny v tabulce 1.

3 3) Monitorování průběhu astmatu Nejméně po dobu 6 12 měsíců je třeba sledovat symptomy (kašel, dušnost, noční probouzení), spotřebu krátkodobých beta-2 agonistů, počet akutních exacerbací, vyžadujících nárazy systémových kortikoidů, eventuálně variabilitu PEF na výdechoměru. 4) Identifikace možných faktorů vedoucích ke ztrátě kontroly astmatu Na základě rozboru velkých sestav nemocných s obtížně kontrolovatelným na léčbu rezistentním astmatem byly nalezeny některé faktory, které se na jeho vzniku mohou podílet. Nejdůležitější z nich jsou uvedeny v tabulce 2. Zpětné analýzy nemocných zemřelých na astma prokázaly další rizikové faktory: ženské pohlaví, věk do 25 let, expozici vysokým koncentracím alergenů, psychosociální poruchy, kouření, vynechávání lékařské kontroly, předchozí těžké exacerbace (léčení na JIP) a příslušnost k etnicky minoritní skupině. Z hlediska potenciálních rizikových faktorů vyžadujících další výzkum přicházejí v úvahu: a) rozvoj specifických zánětlivých změn dýchacích cest, b) chronické strukturální změny, c) genetický polymorfismus ve vztahu k zánětu, d) specifické faktory okolního prostředí včetně expozice polutantům a alergenům. Klinický obraz Bylo prokázáno několik klinicky odlišných fenotypů nemocných, řazených do kategorie obtížně kontrolovatelného na léčbu rezistentního astmatu (4, 5): a) tzv. křehké (brittle) astma, b) smrtelné či téměř smrtelné (fatal a near fatal) astma, c) chronické obtížně kontrolovatelné astma s trvalou obstrukcí (většinou kortikodependentní). Některé skupiny lékařů sem řadí ještě aspirinové astma, premenstruální astma (výrazná zhoršení vázaná na menstruační cyklus) a pozdně začínající astma, obvykle neatopické. Brittle astma se vyznačuje prudkými, náhle vznikajícími atakami těžké dušnosti v kteroukoli denní dobu, většinou bez jeho zjistitelného spouštěcího faktoru, a lze rozlišit jeho dva subtypy: První subtyp je provázen perzistující a chaotickou variabilitou, hodnot PEF a malou odpovědí na beta-2 mimetika; většinou jde o ženy a pacienty s kortikodependencí. Druhý sybtyp představují nemocní, kteří mají po většinu doby astma pod kontrolou s normálními plicními funkcemi, ale náhle, často bez zjistitelné vyvolávající příčiny, vzniká těžká bronchokonstrikce, pacienti mohou bez rychlé lékařské pomoci i zemřít. Patogenetické mechanizmy vzniku křehkého astmatu nejsou

4 objasněny. Smrtelné astma je při správné léčbě a dobré spolupráci vzácné (uváděná mortalita je 1,2 2,1 / obyvatel či 1,1 7,0 % astmatiků zemře na astma). Rizikové faktory predisponující k úmrtí na astma jsou: ženské pohlaví, prodělaná ataka téměř smrtelného astmatu, opakované hospitalizace pro těžké exacerbace, špatná spolupráce, špatná percepce dušnosti, psychosociální abnormality, socioekonomické faktory jako astma spojené s chudobou. Téměř smrtelné astma je definováno jako astma spojené se zástavou dýchání nebo jako těžká exacerbace astmatu spojená s hyperkapnií (Pa CO2 > 50 mm Hg 6,7 kpa) a hypoxémií (Pa O2 < 45 mm Hg 6,0 kpa). Rizikové faktory pro jeho vznik jsou podobné jako u smrtelného astmatu, zvýrazňuje se zejména snížená percepce dušnosti a snížená regulační odpověď na hypoxii. Alexitymie (snížená percepce a exprese fyzických jevů) byla zjištěna u 36 % pacientů s téměř smrtelným astmatem ve španělské multicentrické studii (6). Chronické astma s trvalou obstrukcí může probíhat bez nebo s epizodami náhlého zhoršování a vyžaduje trvalou systémovou kortikoidní léčbu, na niž je dobrá, jindy však neúplná odpověď (kortikodependence nebo též parciální kortikorezistence) (7). Doporučená vyšetření k upřesnění diagnózy Všichni nemocní s obtížně kontrolovatelným na léčbu rezistentním astmatem mají být odesláni na specializovaná pracoviště, která jsou vybavena k provedení všech doplňujících vyšetření. K tomuto účelu navrhuje evropská komise řadu klinických, laboratorních a psychologických vyšetření, která jsou uvedena v tabulce 3. Léčení 1. Optimální péči o nemocné s obtížně kontrolovatelným na léčbu rezistentním astmatem mohou zajistit specializovaná pracoviště (v zahraničí astma centra). Ta jednak potvrdí a upřesní diagnózu, typ a tíži astmatu, zjistí eventuální přidružené nebo vyvolávající faktory vedoucí ke ztrátě kontroly, terapie je zde maximalizována, její efekt kontrolován a je optimalizováno poskytování terapie a zajištěna adherence k léčbě. Na světovém kongresu v r ve Florencii holandští autoři prezentovali výborné léčebné výsledky takové koncentrace nemocných. Soustředili 103 obtížně kontrolovatelných astmatiků z 10 poliklinik na astma centru v Leidenu, zjistili u 92 % z nich 1 nebo více přídatných faktorů špatné kontroly astmatu (opakované infekce dýchacích cest 58 %, gastroezofageální reflux 46 %, trvalá expozice alergenům 39 %, chronická sinusitida 34 %, špatná inhalační technika 20 %, psychologická dysfunkce 20 %). Přesně zaměřená léčba na tyto faktory vedla u velké části k lepší kontrole nemoci (8). 2. Snížení expozice alergenům Některé studie prokázaly výrazné snížení morbidity, možnost snížení dávek kortikoidů při prolongovaném pobytu v prostorách s nízkou koncentrací roztočů v prachu. Změření této koncentrace v domácím prostředí a zavedení opatření ke snížení množství roztočů může být úspěšné u některých pacientů. Sezonní expozice vysoké koncentraci alternarií je popsána jako rizikový faktor náhlé smrti u formy brittle astma. 3. Edukace nemocných nabývá u této skupiny na významu. Cílem výchovy je zejména snaha o sladění

5 specifických vědomostí o nemoci s vhodným přístupem ke zvládání obtížných situací, správnou techniku inhalací a celkovou změnu životního stylu. 4. Psychosociální a socioekonomické faktory se mohou podílet na ztrátě kontroly nad astmatem (rodinné problémy, alkoholizmus, úzkost, deprese, ztráta zaměstnání, trvalé stresové situace). Pokus o jejich rozbor, pomoc při jejich řešení může zlepšit průběh nemoci. 5. Špatná spolupráce při léčení ze strany nemocného je dosti častým jevem u obtížně kontrolovatelného astmatu. Zjištění a odstranění příčiny špatné compliance (psychosociální faktory, chyby ve vztahu lékař pacient, nedostatečná edukace, příliš komplikované schéma léčby, obava z vedlejších účinků) v mnoha případech sníží morbiditu a zlepší kvalitu života. 6. Farmakologická léčba A. Kortikoid-steroidy Nemocní s tímto typem astmatu jsou vždy léčeni vysokými dávkami inhalačních kortikoidů a často užívají perorální kortikoidy trvale. Po vyloučení nesprávné techniky inhalace a špatné compliance, je možné u části nemocných docílit kontroly astmatu zvýšením dávky ( nad 2 mg u inhalačních, na mg prednisonu) nebo prováděním pulzní léčby kortikoidy ( mg metylprednisolonu) v intervalech 4 8 týdnů. Alternativní kortikosteroidy šetřící léčba nebo u kortikorezistentních pacientů se ve specializovaných zařízeních zkouší podávání methotrexatu, cyklosporinu, zlata, vysokých dávek imunoglobulinů. Výsledky publikovaných studií i naše zkušenosti nejsou příliš povzbudivé. Pacienti na trvalé perorální kortikoterapii musí být zabezpečeni proti častým vedlejším účinkům (přidání kalcia, vitaminu D, bifosfonátů, kalia chlorata, blokátorů vodíkové pumpy, antacid). B. Krátkodobě a dlouhodobě působící beta-2 agonisté Radíme zásadně je nepoužívat pravidelně. Beta-2 agonisté spolu s ipratropiem inhalované z nebulizátoru jsou účinné při zvládání těžkých exacerbací i v domácím prostření (nemocný musí být poučen, aby při prolongovaném zhoršování stavu na tuto léčbu nespoléhal). Subkutánní injekce či prolongovaná subkutánní infúze terbutalinu může být účinná u křehkého astmatu. Pacienti s druhým subtypem brittle astmatu by měli mít doma injekci s adrenalinem (EPI-PEN). Při podezření na malou účinnost krátkodobých beta-2 agonistů lze vyšetřením vyloučit beta-2 adrenoreceptorový polymorfizmus. Přidání beta-2 agonistů s prolongovaným účinkem může u některých nemocných zlepšit kontrolu nemoci. C. Teofyliny Jejich bronchodilatační a imunomodulační účinek je ve srovnání s beta-2 agonisty a kortikoidy podstatně menší, přesto však u některých nemocných podání dlouhodobě působících teofylinů výrazně sníží jejich morbiditu. D. Antileukotrieny Některé studie potvrdily příznivý účinek inhibitorů leukotrienů nebo jejich receptorů na průběh astmatu i u těžkých nemocných. Vhodné je jejich podávání u aspirinového astmatu. Závěr Obtížně kontrolovatelné na léčbu rezistentní astma je nesmírně závažný medicínský problém, jehož léčení dodnes není zcela úspěšné. Výzkum v této oblasti naráží na nejednotnost definice, různorodost fenotypů spadajících do této kategorie a na obtížnost shromáždění větších souborů pacientů sestavených podle jednotných kritérií. Klíčové body pro klinickou praxi 1. Odeslat nemocné na dobře vybavená specializovaná pracoviště. 2. Vyloučit jiná onemocnění s obstrukcí v dýchacích cestách (tabulka 1). 3. Vystopovat spouštěcí faktory těžkých exacerbací nebo udržujících trvalou obstrukci (tabulka 2). 4. Vychovat nemocné k větší spolupráci, zjednodušit léčebné schéma, zkontrolovat správnou techniku inhalací. 5. Pokusit se o identifikaci možných psychosociálních eventuálně socioekonomických problémů a poradit v jejich řešení. 6. Intenzifikovat protizánětlivou léčbu, zkusit přidání dlouhodobých beta-2 agonistů, dlouhodobých teofylinů, iantagonistů leukotrienů. 7. V indikovaných případech zkusit pulzní terapii kortikoidy, léčbu methotrexátem, cyklosporinem nebo

6 intravenózně podanými imunoglobuliny. 8. Preventivně mírnit vedlejší účinky trvalé perorální kortikoterapie. prof. MUDr. Bohuslav Král, CSc. II. interní klinika Fakultní nemocnice Hradec Králové Literatura 1. Ayres JG. Brittle Asthma. Eur Respir Rev 2000, 10, 69; Barnes, N.C.: Outcome Measures in Asthma. Thorax 2000, 55 (Suppl.1) S70 S Brinke A, Sterk PJ, Rabe KF, Bel EN. Contributing Factors in Difficult-to control Asthma: Results of a Systematic Diagnostic Approach. Eur Respir J, 16, 2000, Suppl. 31, 95s 96s. 4. Chung KF. Severe Therapy resistant Asthma. RT International, 2000, Chung KF, Godard P. ERS Tasks Force: Difficult/Therapy - resistant Asthma. Eur Respir J, 1999, 13, Ind PW. Definition of Difficult Asthma. Eur Respir Rev 2000, 10, 69, Magnussen H, Kannies F, Richter K. Difficult or therapy-resistant Asthma: Clinical Phenotypes of Near Fatal, Fatal, Premenstrual and Chronic Fixed Asthma. Eur Respir Rev 2000, 10, 69, Serrano J, Plaza V, Picado C, Sanchis J. Alexithymia and Near Fatal Asthma. Results of the Spanish Near Fatal Asthma Multicentric Study. 9. Wenzel SA. Proceedings of the ATS Workshop on Refractory Asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2000, 162,